Verfahren zur Extraktion und Reinigung von Morphin aus Opium
Zusammenfassung
Es wird ein Verfahren zur Extraktion von Morphin aus Opium beschrieben. Bei diesem Verfahren wird Opium mit einer basischen alkoholischen Lösung extrahiert. Die basische alkoholische Lösung wird filtriert und der Alkohol aus dem Filtrat entfernt, so dass ein Rückstand zurückbleibt. Der Rückstand wird dann mit einer basischen wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von mindestens 11 extrahiert. Die basische wässrige Lösung kann filtriert werden, um alle nach dem wässrigen Extraktionsschritt verbleibenden Feststoffe zu entfernen, und dann mit einer ausreichenden Menge eines Salzes gerührt werden, um die Bildung einer Emulsion zu vermeiden. Die basische wässrige Lösung oder das Filtrat wird dann mit Benzol oder Toluol extrahiert. Anschließend wird der pH-Wert des basischen wässrigen Filtrats auf pH 8,5 bis 9,5 eingestellt, damit das Morphin ausfällt und gewonnen werden kann.
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Extraktion und Reinigung von Morphin aus Opium. Ziel der Erfindung ist es, ein wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung von Morphin bereitzustellen, bei dem weniger umweltschädliche Lösungsmittel verwendet werden.
Hintergrund
Morphin wird als schmerzstillendes Mittel verwendet. Es wird auch als Ausgangsstoff für die Herstellung von Codein verwendet, einem weiteren Schmerz- und Hustenmittel. Morphin kommt natürlicherweise in Opium vor, und zwar in einem Anteil von 9 bis 17 Gewichtsprozent, je nach Opiumquelle. Es gibt viele alternative Methoden zur Extraktion und Reinigung von Morphin aus Opium. Diese Methoden weisen jedoch mehrere Nachteile auf, wie z. B. lange Extraktionszeiten, niedrige Wirkungsgrade und den Einsatz gefährlicher Chemikalien wie Chloroform und Schwefeldioxid. Benötigt wird ein kosteneffizientes Verfahren, das keine großen Mengen potenziell giftiger oder gefährlicher Lösungsmittel erfordert. Unter diesem Gesichtspunkt ist keine der derzeitigen Methoden völlig zufriedenstellend.
Im Allgemeinen werden die im Opium enthaltenen Alkaloide mit Wasser oder einer sauren Lösung (z. B. Oxalsäure) extrahiert. Aufgrund der begrenzten Löslichkeit der Alkaloide in wässrigen Lösungen ist der Extrakt sehr verdünnt. Dies führt zu einer großen Menge des wässrigen Extrakts. Für die Gewinnung der Alkaloide aus dem wässrigen Extrakt werden ebenfalls große Mengen an organischen Lösungsmitteln benötigt. Das Verfahren ist außerdem langwierig und arbeitsintensiv. Eine Charge Opium muss im Allgemeinen viermal über einen Zeitraum von vier Tagen extrahiert werden, um die Alkaloide vollständig zu gewinnen. Die Abtrennung und Reinigung des Morphins von den anderen Alkaloiden im wässrigen Extrakt ist aufgrund der physikalischen Eigenschaften des Extrakts und der Art der vorhandenen Stoffe ebenfalls sehr zeitaufwändig und relativ kompliziert.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Extraktion von Morphin aus Opium. Das erfindungsgemäße Verfahren behebt die Unzulänglichkeiten des Standes der Technik. Bei dem Verfahren wird das Opium mit einer basischen alkoholischen Lösung extrahiert. Die basische alkoholische Lösung wird filtriert und der Alkohol aus dem Filtrat entfernt, so dass ein Rückstand zurückbleibt, der dann mit einer basischen wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von mindestens 11 extrahiert wird. Die basische wässrige Lösung kann filtriert werden, um alle nach der wässrigen Extraktion verbliebenen Feststoffe zu entfernen, und kann dann mit einer ausreichenden Menge eines Salzes gerührt werden, um die Bildung einer Emulsion zu vermeiden. Die basische wässrige Lösung wird dann mit einem mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbaren Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol extrahiert. Anschließend wird der pH-Wert der basischen wässrigen Lösung auf pH 8,5 bis 9,5 eingestellt, damit das Morphin ausfällt und gewonnen werden kann.
Beschreibung der Erfindung
Gemäß der hier beschriebenen Erfindung wird Morphin aus Opium durch Rühren und/oder Erhitzen oder vorzugsweise Rückfluss von Opium in einer basischen Lösung eines Alkohols, vorzugsweise Methanol, mit einem pH-Wert von etwa 9 extrahiert. Der pH-Wert kann durch Zugabe einer anorganischen Base (Alkalihydroxid oder -carbonat), Ammoniak und dergleichen eingestellt werden. Zu den bevorzugten anorganischen Basen gehören unter anderem Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Nach Abschluss der Extraktion wird der Alkoholextrakt gefiltert, um die ungelösten Partikel zu entfernen. Der Alkohol selbst wird dann von den extrahierten Alkaloiden entfernt, vorzugsweise durch Eindampfen unter vermindertem Druck. Der resultierende Rückstand, der die Alkaloide enthält, wird mit einer basischen wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von mindestens 11, vorzugsweise einer wässrigen Lösung eines Alkalihydroxids, gemischt oder extrahiert. Dadurch wird die vorhandene freie Base des Morphins in ihre anionische Form (Morphinat) umgewandelt, die in basischen Lösungen mit einem pH-Wert von 11 oder darüber löslich ist. Andere Opiumalkaloide sind relativ unlöslich und fallen im Allgemeinen zumindest teilweise aus der basischen wässrigen Lösung aus. Nach Entfernung des Niederschlags, vorzugsweise durch Filtration, werden die verbleibenden Alkaloide durch Extraktion mit einem mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbaren Lösungsmittel wie Toluol oder Benzol von der morphinhaltigen basischen wässrigen Lösung getrennt. Schließlich wird die morphinfreie Base aus der resultierenden wässrigen Lösung ausgefällt, indem der pH-Wert des wässrigen Filtrats auf pH 8,5 bis 9,5 eingestellt wird. Vorzugsweise liegt der pH-Wert zur Ausfällung des Morphins im Bereich von etwa 9 bis 9,3 und am meisten bevorzugt bei etwa 9,1. Dies wird durch Zugabe einer organischen Säure oder einer Mineralsäure erreicht. Die Ausbeute und Reinheit des mit diesem Verfahren hergestellten Morphins sind wirtschaftlich zufriedenstellend. Das mit diesem Verfahren gewonnene Morphin kann dann nach bekannten Methoden weiter gereinigt oder direkt in einem weiteren Verfahren zur Umwandlung in Codein verwendet werden.
Wie oben beschrieben, kann die Extraktion von Morphin aus Opium durch Rühren und/oder Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluss, von Opium mit einer basischen Lösung eines Alkohols erfolgen, der Morphin in seiner neutralen, kationischen und/oder anionischen Form auflösen kann. Vorzugsweise ist der Alkohol ein C1-C4-Alkohol. Besonders bevorzugte Alkohole sind Methanol, Ethanol und Isopropanol. Es können auch Mischungen von Alkoholen verwendet werden. Methanol, das bevorzugte Lösungsmittel für die Erfindung, ist ein ausgezeichnetes Lösungsmittel für die Extraktion von Alkaloiden aus Opium. Fast alle Alkaloide, insbesondere Morphin, sind in Methanol gut löslich. Vorteilhaft ist, dass die Alkaloide in Methanol in ihrer neutralen, kationischen oder anionischen Form löslich sind. Die Zugabe von Alkali, Erdalkali oder einer anderen geeigneten Base, um den pH-Wert des Alkohols auf etwa 9 einzustellen, macht den Extraktionsprozess effizienter. Dies führt dazu, dass mehr Alkaloide und weniger Verunreinigungen in den Alkohol extrahiert werden. Durch ein- bis zweistündiges Rückfließenlassen von Opium in einer basischen Alkohollösung, vorzugsweise Methanol bei einem pH-Wert von etwa 9, werden mehr als 90 % des vorhandenen Morphins extrahiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform können 5 g Opium, in kleine Stücke geschnitten, mit 0,2 bis 0,6 g, vorzugsweise 0,4 g, Natriumhydroxid in 25 ml Methanol 1 bis 2 Stunden lang durch Rückfluss extrahiert werden. Durch eine zusätzliche Extraktion des Opiums mit einem basischen Alkohol, z. B. Methanol bei pH 9, können im Wesentlichen alle Alkaloide aus dem Opium gewonnen werden. Der zweite Extrakt kann entweder mit dem ersten Extrakt kombiniert oder für die Extraktion einer weiteren Charge Opium verwendet werden. Die Abtrennung des Alkoholextrakts vom ungelösten Rückstand durch Filtration oder ähnliche Verfahren ist im Allgemeinen einfach und schnell. Anders als bei der wässrigen Extraktion ist die Verwendung von Filterhilfsmitteln bei diesem Schritt im Allgemeinen nicht erforderlich.
Die Entfernung des Alkohols durch Destillation unter vermindertem Druck, bei erhöhter Temperatur oder durch andere bekannte Techniken ist viel einfacher und schneller als die Konzentration wässriger Extrakte oder organischer Lösungen (z. B. Toluol), die bei den Methoden des Standes der Technik normalerweise erforderlich ist. Dem Alkoholextrakt kann vor der Destillation eine kleine Menge Filterhilfsmittel zugesetzt werden, um zu verhindern, dass der Alkoholextrakt schäumt und stößt. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass der zurückgewonnene Alkohol, insbesondere Methanol, wiederverwendet und ohne weitere Reinigung für eine weitere Extraktion eingesetzt werden kann.
Bei den bisher bekannten Extraktionsverfahren wird Morphin in der Regel als saures Salz aufbewahrt, da Bedenken hinsichtlich der Stabilität von Morphin in basischen Lösungen bestehen. Um die Stabilität von Morphinat in basischen wässrigen Lösungen zu testen, wurde Morphinat mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert und dann bei Raumtemperatur überdauert. Das Morphinat wurde dann erneut mittels HPLC analysiert. Es wurde kein Verlust von Morphin festgestellt.
Erfindungsgemäß wird der nach Entfernung des Alkohols verbleibende Rückstand anschließend mit einer basischen wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von mindestens 11 extrahiert. Vorzugsweise ist die basische wässrige Lösung eine Lösung eines Alkalihydroxids wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Es können auch Lösungen anderer Basen verwendet werden. Wird der pH-Wert des wässrigen Extrakts bei diesem pH-Wert und vorzugsweise in einem relativ engen bevorzugten Bereich gehalten, kann hochwertiges Morphin mit guter Ausbeute gewonnen werden. Bei niedrigeren pH-Werten können größere Mengen an Morphin im anfänglichen Niederschlag verloren gehen. Bei höheren pH-Werten können weniger Verunreinigungen in Toluol extrahiert werden. Es ist daher vorzuziehen, den pH-Wert im Bereich von 11,5 bis 11,9 zu halten.
Die basische wässrige Lösung kann gegebenenfalls filtriert werden, um alle nach dem wässrigen Extraktionsschritt verbleibenden Feststoffe zu entfernen. Durch die Filtration der basischen wässrigen Lösung werden die unlöslichen nichtmorphen Alkaloide entfernt. Ein etwaiger Niederschlag kann mit einer zusätzlichen Menge der basischen wässrigen Lösung gewaschen werden, um eine bessere Rückgewinnung des Morphins zu gewährleisten.
Die basische wässrige Lösung oder das Filtrat wird dann, falls es filtriert wird, mit einem im Wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, um die restlichen Alkaloide aus dem basischen wässrigen Filtrat zu entfernen. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderem Benzol, Toluol, Xylol, Diethylether und Chloroform. Die Trennung der resultierenden wässrigen und organischen Phasen kann mit Hilfe von in der Technik bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Theoretisch sollten nicht-morphe Alkaloide aus konzentrierten wässrigen Lösungen bei pH-Werten um 11-12 ausfallen. Die Anwesenheit von konzentrierten Morphinat-Ionen kann jedoch die Löslichkeit der anderen Alkaloide erhöhen. Daher können beträchtliche Mengen nicht-morphiner Alkaloide in Lösung bleiben. Die direkte Extraktion der basischen wässrigen Lösung oder des Filtrats, falls dieses filtriert wurde, mit einem mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbaren Lösungsmittel kann diese Alkaloide entfernen, kann jedoch zur Bildung einer Emulsion führen. Um die Emulsionsbildung zu vermeiden, kann die wässrige Lösung bzw. das Filtrat vor der Extraktion mit dem mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbaren Lösungsmittel zunächst mit einer ausreichenden Menge eines Alkali- oder Erdalkalisalzes behandelt werden, z. B. 0,5 bis 5 g Salz je 5 g Opium. Bevorzugte Salze sind zum Beispiel Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumacetat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumacetat, Kaliumchlorid, Kaliumbromid oder Kaliumacetat. Eine bevorzugte Menge des Salzes beträgt 0,5 bis 2 Gramm pro 5 Gramm Opium. Natriumchlorid und Natriumacetat sind bevorzugte Salze, wobei Natriumacetat besonders bevorzugt wird. Der Extrakt kann dann vorzugsweise erneut filtriert werden, um jeglichen gummiartigen oder sonstigen Niederschlag zu entfernen, bevor er mit einem im Wesentlichen nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, extrahiert wird.
Die Reihenfolge des Morphin-Reinigungsverfahrens kann jedoch die Gewinnung von Morphin beeinflussen. Wird beispielsweise zur Vermeidung von Emulsionsbildung bei der Extraktion der wässrigen Basislösung ein Salz zugesetzt, bevor sie nach dem wässrigen Extraktionsschritt filtriert wird, können bis zu 20 % des Morphins zusammen mit den anderen Alkaloiden ausfallen. Dementsprechend wird die Gewinnung von Morphin wesentlich geringer ausfallen.
Bei der Extraktion der wässrigen Lösung/des Filtrats mit einem im Wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, kann eine geringe Menge, im Allgemeinen etwa 8 %, des Morphins in das Lösungsmittel extrahiert werden. Diese kann durch Rückextraktion mit einer zusätzlichen basischen Lösung, z. B. einer Natriumhydroxidlösung, zurückgewonnen werden. Ein etwaiger Verlust an Morphin in der wässrigen Mutterlauge, etwa 2 %, kann durch zusätzliche Extraktion mit dem Lösungsmittel zurückgewonnen werden. Aus gesundheitlichen Gründen wird für das erfindungsgemäße Verfahren Toluol, insbesondere gegenüber Benzol, bevorzugt. Die bei dem Verfahren auf dem Filterhilfsmittel oder Papier ausgefallenen Alkaloide können durch Extraktion mit einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, zurückgewonnen werden. Das Filterhilfsmittel kann ohne weitere Reinigung wiederverwendet werden. Die anderen Opiatalkaloide, die in das mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbare Lösungsmittel extrahiert wurden, können mit den Alkaloiden, die aus dem wässrigen Extrakt bei einem pH-Wert von 11,5 bis 11,9 ausgefallen sind, kombiniert und nach anderen bekannten Verfahren weiter gereinigt werden.
Nach der Extraktion mit dem im Wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wird der pH-Wert der basischen wässrigen Lösung/des Filtrats auf etwa 8,5 bis 9,5 eingestellt, um das Morphin auszufällen. Vorzugsweise wird der pH-Wert auf 9 bis 9,3 und noch bevorzugter auf 9,1 eingestellt. Der pH-Wert kann mit einer Säure wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Essigsäure eingestellt werden. Vorzugsweise wird eine 50%ige Essigsäure in Wasserlösung verwendet.
Das ausgefällte Morphin kann dann mit Hilfe bekannter Verfahren wie Filtration oder Dekantieren gewonnen werden. Das gewonnene Morphin wird vorzugsweise vor dem Trocknen mit Wasser gewaschen.
Das vorstehend beschriebene Verfahren stellt ein kostengünstiges Verfahren zur Isolierung von Morphin aus Opium dar. Dieses Verfahren liefert eine gute Gewinnung und ein qualitativ hochwertiges Produkt FIG. 1 zeigt ein bevorzugtes Verfahren der Erfindung. Das gesamte Verfahren, von der Extraktion des Opiums bis zur Ausfällung des gereinigten Morphins, kann im Allgemeinen an einem Tag durchgeführt werden. Dies ist wesentlich effizienter als andere bestehende kommerzielle Reinigungsmethoden.
Das folgende spezifische Beispiel veranschaulicht die Erfindung, soll aber den Umfang der Erfindung nicht einschränken.
Beispiel
5 g Opium wurden in kleine Stücke geschnitten und mit 0,4 g Natriumhydroxid in 25 ml Methanol 1 bis 2 Stunden lang durch Rückfluss extrahiert. Der Methanolextrakt wurde anschließend filtriert, um partikuläre Stoffe zu entfernen. Nach Zugabe von 1 g Filterhilfsmittel zu dem Methanolextrakt, der 465 bis 485 mg Morphin enthielt, wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann mit 5,5 ml 1,0 N Natriumhydroxidlösung bei 35°C 10 Minuten lang gemischt und der pH-Wert mit 50%iger Essigsäure in Wasser auf etwa 11,5 bis 11,9 eingestellt. Dieser wässrige Extrakt wurde dann filtriert und der Niederschlag mit 5,5 ml 0,01 N Natronlauge gewaschen. Das vereinigte wässrige Filtrat wurde mit 0,5 g Natriumacetat 10 Minuten lang gerührt und erneut filtriert. Das Filtrat wurde anschließend zweimal mit 5 ml Toluol extrahiert und der pH-Wert des wässrigen Filtrats mit 50%iger Essigsäure in Wasser auf pH 9,1 eingestellt. Das Gemisch wurde zur vollständigen Ausfällung 6-10 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend filtriert. Dieser Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Dieser endgültige Niederschlag enthielt 400-426 mg Morphin, was einer Wiederfindung von 86-88 % entspricht, bezogen auf die Menge an Morphin im ursprünglichen Methanolextrakt. Die Reinheit des Morphins nach diesem Verfahren betrug 84 bis 86 Gew.-%.
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