Proscalin-Synthese
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Dies ist ein Auszug aus dem PIHKAL-Buch von Shulgin:
-PROPOXYPHENETHYLAMIN
SYNTHESE: Eine Lösung von 5,8 g Homosyringonitril (siehe unter E für seine Synthese), 100 mg Decyltriethylammoniumiodid und 10 g n-Propylbromid in 50 mL wasserfreiem Aceton wurde mit 6.9 g fein gepulvertes wasserfreies K2CO3 zugesetzt und 10 h unter Rückfluss gehalten. Weitere 5 g n-Propylbromid wurden dem Gemisch zugesetzt, und der Rückfluss wurde für weitere 48 h fortgesetzt. Der Rückstand wurde in angesäuertem H2O suspendiert und mit 3x175 mL CH2Cl2 extrahiert. Die zusammengefassten Extrakte wurden mit 2x50 mL 5%iger NaOH und einmal mit verdünnter HCl gewaschen (was die Farbe des Extrakts aufhellte) und dann unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei 9,0 g eines tiefgelben Öls anfielen. Dieses wurde bei 132-142 °C und 0,3 mm/Hg destilliert und ergab 4,8 g 3,5-Dimethoxy-4--propoxyphenylacetonitril als klares gelbes Öl. Anal. (C13H17NO3) C H N.
Eine Lösung von 4,7 g 3,5-Dimethoxy-4--propoxyphenylacetonitril in 20 mL THF wurde mit 2,4 g pulverisiertem Natriumborhydrid behandelt. Zu dieser gut gerührten Suspension wurden tropfenweise 1,5 mL Trifluoressigsäure gegeben. Bei der exothermen Reaktion kam es zu einer starken Gasentwicklung. Das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt, dann wurde alles in 300 mL H2O gegossen. Dieses wurde vorsichtig mit verdünnter H2SO4 angesäuert und mit 2x75 mL CH2Cl2 gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter NaOH basisch gemacht, mit 2x75 mL CH2Cl2 extrahiert, die Extrakte zusammengeführt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde bei 115-125 °C und 0,3 mm/Hg destilliert, um 1,5 mL eines farblosen Öls zu erhalten, das nach Auflösen in 5 mL IPA, Neutralisieren mit 27 Tropfen konzentrierter HCl und Verdünnen mit 25 mL wasserfreiem Et2O 1,5 g 3,5-Dimethoxy-4--propoxyphenethylaminhydrochlorid (P) als spektakuläre weiße Kristalle ergab. Der katalytische Hydrierungsprozess zur Reduktion des Nitrils (siehe unter E) gelang auch mit diesem Material. Der mp lag bei 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(siehe erste Zeile der SYNTHESE oben, um zu sehen, warum dies als nächstes aufgeführt wird)
SYNTHESE: Zu einer Lösung von 72,3 g 2,6-Dimethoxyphenol in 400 mL MeOH wurden 53,3 g einer 40%igen Lösung von wässrigem Dimethylamin und anschließend 40 g einer 40%igen wässrigen Lösung von Formaldehyd zugegeben. Die dunkle Lösung wurde 1,5 h lang auf einem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt, wobei ein dunkler öliger Rückstand von 2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminomethylphenol entstand. Dieser Rückstand wurde in 400 mL IPA gelöst und mit 50 mL Methyljodid versetzt. Bei der spontan exothermen Reaktion bildeten sich innerhalb von 3 Minuten Kristalle, die bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gelegentlich gerührt wurden. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem IPA gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 160 g Methiodid von 2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminomethylphenol als cremefarbener kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Eine Suspension von 155 g des obigen 2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminophenol-Methiodids in 600 mL H2O wurde mit einer Lösung von 130 g KCN in 300 mL H2O behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, wobei sich die Lösung vollständig auflöste, sich eine bräunliche Farbe mit einem hellblauen Film auf der Oberfläche und den Wänden des Kolbens entwickelte und sich leicht feine Gasblasen bildeten. Das heiße Reaktionsgemisch wurde in 1,2 l H2O gegossen und mit konzentrierter HCl angesäuert (Vorsicht, HCN-Entwicklung). Die wässrige Lösung wurde mit 3x150 mL CH2Cl2 extrahiert, die Extrakte wurden gesammelt und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, wodurch ein Großteil der Farbe entfernt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei etwa 70 g eines zähflüssigen schwarzen Öls erhalten wurden. Dieses wurde bei 0,4 mm/Hg und 150-160 °C destilliert, um 52,4 g Homosyringonitril (3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylacetonitril) als weißes Öl zu erhalten, das spontan zu glänzenden weißen Kristallen auskristallisierte, die bei 57-58 °C schmolzen.
Eine Lösung von 5,75 g Homosyringonitril und 12,1 g Ethyliodid in 50 mL trockenem Aceton wurde mit 6,9 g fein gepulvertem, wasserfreiem K2CO3 behandelt und 18 h lang am Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde mit 100 mL Et2O verdünnt, filtriert und das Filtrat unter Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wurde aus Et2O/Hexan umkristallisiert und ergab 5,7 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxyphenylacetonitril mit einem pH-Wert von 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Eine Lösung von 2,21 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxyphenylacetonitril in 25 mL EtOH, die 2,5 mL konzentrierte HCl und 400 mg 10%iges Palladium auf Holzkohle enthielt, wurde 24 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre von 50 lb/sq.in. geschüttelt. Die Reaktionssuspension wurde mit Celite versetzt und nach Filtration wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus IPA/Et2O umkristallisiert und ergab 2,14 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxyphenethylamin-Hydrochlorid (E) mit einem pH-Wert von 166-167 °C.
Synthese aus Syringaldehyd: Eine gut gerührte Suspension von 21,9 g Syringaldehyd in 45 mL H2O wurde in einem Heizmantel bis zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 15 g NaOH in 60 mL H2O zugegeben. Das Erhitzen und Rühren wurde fortgesetzt, bis sich die entstandenen Feststoffe wieder auflösten. Über einen Zeitraum von 10 min wurden 23 g Diethylsulfat zugegeben, dann wurde das Erhitzen für 1 h fortgesetzt. Vier weitere Portionen von je 5 g Diethylsulfat und 6 mL 20%iger NaOH wurden im Laufe von 2 h abwechselnd zu der kochenden Lösung gegeben. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Et2O extrahiert, die Extrakte wurden gesammelt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, mit Norit entfärbt und vom Lösungsmittel befreit. Das rohe 3,5-Dimethoxy-4-ethoxy-benzaldehyd wog 21,8 g und schmolz bei 51-52 °C.
Eine Lösung von 14,7 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzaldehyd und 7,2 mL Nitromethan in 50 mL Eisessig wurde mit 4,4 g wasserfreiem Ammoniumacetat behandelt und 30 min lang am Rückfluss gehalten. Beim Abkühlen der Reaktion bildeten sich gelbe Kristalle, die abfiltriert und sparsam mit kalter Essigsäure gewaschen wurden. Das getrocknete 3,5-Dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostyrol wog 11,5 g und schmolz bei 108-109 °C nach Umkristallisation aus EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternativ kann dieses Produkt aus 3,9 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzaldehyd in 60 mL Nitromethan, das 0,7 g Ammoniumacetat enthält, hergestellt und 1 h lang auf einem Dampfbad erhitzt werden. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in einem Minimum an heißem MeOH gelöst. Nach Abkühlung erhielt man nach Filtration und Lufttrocknung 2,3 g hellgelbe Kristalle von 3,5-Dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostyrol mit einem pH-Wert von 105-107 °C.
Eine Lösung von 2,25 g LAH in 45 mL wasserfreiem THF wurde kräftig gerührt und unter He auf 0 °C abgekühlt. Es wurden tropfenweise 1,5 mL 100%ige H2SO4 und anschließend 2,3 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostyrol in wasserfreiem THF zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch 30 Minuten lang gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Das nicht umgesetzte Hydrid wurde mit 2,3 mL H2O in THF zersetzt, gefolgt von der Zugabe von 9,2 mL 15%iger NaOH. Die weiße Suspension wurde filtriert, der Filterkuchen mit THF gewaschen, das Filtrat und die Waschlösung vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 300 mL verdünnter H2SO4 gelöst, mit 2x75 mL CH2Cl2 gewaschen, mit 25%iger NaOH basisch gemacht und das Produkt mit 3x75 mL CH2Cl2 extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand bei 110-120 °C und 0,3 mm/Hg destilliert, wobei 1,4 g eines farblosen Öls erhalten wurden. Eine Lösung dieses Öls in 20 mL IPA wurde mit 17 Tropfen konzentrierter HCl neutralisiert und mit 100 mL wasserfreiem Et2O verdünnt. Nach einigen Minuten bildeten sich spontan weiße Kristalle von 3,5-Dimethoxy-4-ethoxyphenethylaminhydrochlorid (E), die aus 40 mL siedendem EtOAc mit 1 mL MeOH umkristallisiert wurden. Der mp-Wert betrug 165-166 °C.
#140 P
PROSCALIN; 3,5-DIMETHOXY-4- -PROPOXYPHENETHYLAMIN SYNTHESE: Eine Lösung von 5,8 g Homosyringonitril (siehe unter E für seine Synthese), 100 mg Decyltriethylammoniumiodid und 10 g n-Propylbromid in 50 mL wasserfreiem Aceton wurde mit 6.9 g fein gepulvertes wasserfreies K2CO3 zugesetzt und 10 h unter Rückfluss gehalten. Weitere 5 g n-Propylbromid wurden dem Gemisch zugesetzt, und der Rückfluss wurde für weitere 48 h fortgesetzt. Der Rückstand wurde in angesäuertem H2O suspendiert und mit 3x175 mL CH2Cl2 extrahiert. Die zusammengefassten Extrakte wurden mit 2x50 mL 5%iger NaOH und einmal mit verdünnter HCl gewaschen (was die Farbe des Extrakts aufhellte) und dann unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei 9,0 g eines tiefgelben Öls anfielen. Dieses wurde bei 132-142 °C und 0,3 mm/Hg destilliert und ergab 4,8 g 3,5-Dimethoxy-4-
-propoxyphenylacetonitril als klares gelbes Öl. Anal. (C13H17NO3) C H N.Eine Lösung von 4,7 g 3,5-Dimethoxy-4-
-propoxyphenylacetonitril in 20 mL THF wurde mit 2,4 g pulverisiertem Natriumborhydrid behandelt. Zu dieser gut gerührten Suspension wurden tropfenweise 1,5 mL Trifluoressigsäure gegeben. Bei der exothermen Reaktion kam es zu einer starken Gasentwicklung. Das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt, dann wurde alles in 300 mL H2O gegossen. Dieses wurde vorsichtig mit verdünnter H2SO4 angesäuert und mit 2x75 mL CH2Cl2 gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter NaOH basisch gemacht, mit 2x75 mL CH2Cl2 extrahiert, die Extrakte zusammengeführt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde bei 115-125 °C und 0,3 mm/Hg destilliert, um 1,5 mL eines farblosen Öls zu erhalten, das nach Auflösen in 5 mL IPA, Neutralisieren mit 27 Tropfen konzentrierter HCl und Verdünnen mit 25 mL wasserfreiem Et2O 1,5 g 3,5-Dimethoxy-4--propoxyphenethylaminhydrochlorid (P) als spektakuläre weiße Kristalle ergab. Der katalytische Hydrierungsprozess zur Reduktion des Nitrils (siehe unter E) gelang auch mit diesem Material. Der mp lag bei 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.(siehe erste Zeile der SYNTHESE oben, um zu sehen, warum dies als nächstes aufgeführt wird)
#72 E; ESKALIN
3,5-DIMETHOXY-4-ETHOXYPHENETHYLAMINSYNTHESE: Zu einer Lösung von 72,3 g 2,6-Dimethoxyphenol in 400 mL MeOH wurden 53,3 g einer 40%igen Lösung von wässrigem Dimethylamin und anschließend 40 g einer 40%igen wässrigen Lösung von Formaldehyd zugegeben. Die dunkle Lösung wurde 1,5 h lang auf einem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt, wobei ein dunkler öliger Rückstand von 2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminomethylphenol entstand. Dieser Rückstand wurde in 400 mL IPA gelöst und mit 50 mL Methyljodid versetzt. Bei der spontan exothermen Reaktion bildeten sich innerhalb von 3 Minuten Kristalle, die bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gelegentlich gerührt wurden. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem IPA gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 160 g Methiodid von 2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminomethylphenol als cremefarbener kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Eine Suspension von 155 g des obigen 2,6-Dimethoxy-4-dimethylaminophenol-Methiodids in 600 mL H2O wurde mit einer Lösung von 130 g KCN in 300 mL H2O behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, wobei sich die Lösung vollständig auflöste, sich eine bräunliche Farbe mit einem hellblauen Film auf der Oberfläche und den Wänden des Kolbens entwickelte und sich leicht feine Gasblasen bildeten. Das heiße Reaktionsgemisch wurde in 1,2 l H2O gegossen und mit konzentrierter HCl angesäuert (Vorsicht, HCN-Entwicklung). Die wässrige Lösung wurde mit 3x150 mL CH2Cl2 extrahiert, die Extrakte wurden gesammelt und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, wodurch ein Großteil der Farbe entfernt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei etwa 70 g eines zähflüssigen schwarzen Öls erhalten wurden. Dieses wurde bei 0,4 mm/Hg und 150-160 °C destilliert, um 52,4 g Homosyringonitril (3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylacetonitril) als weißes Öl zu erhalten, das spontan zu glänzenden weißen Kristallen auskristallisierte, die bei 57-58 °C schmolzen.
Eine Lösung von 5,75 g Homosyringonitril und 12,1 g Ethyliodid in 50 mL trockenem Aceton wurde mit 6,9 g fein gepulvertem, wasserfreiem K2CO3 behandelt und 18 h lang am Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde mit 100 mL Et2O verdünnt, filtriert und das Filtrat unter Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wurde aus Et2O/Hexan umkristallisiert und ergab 5,7 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxyphenylacetonitril mit einem pH-Wert von 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Eine Lösung von 2,21 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxyphenylacetonitril in 25 mL EtOH, die 2,5 mL konzentrierte HCl und 400 mg 10%iges Palladium auf Holzkohle enthielt, wurde 24 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre von 50 lb/sq.in. geschüttelt. Die Reaktionssuspension wurde mit Celite versetzt und nach Filtration wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus IPA/Et2O umkristallisiert und ergab 2,14 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxyphenethylamin-Hydrochlorid (E) mit einem pH-Wert von 166-167 °C.
Synthese aus Syringaldehyd: Eine gut gerührte Suspension von 21,9 g Syringaldehyd in 45 mL H2O wurde in einem Heizmantel bis zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 15 g NaOH in 60 mL H2O zugegeben. Das Erhitzen und Rühren wurde fortgesetzt, bis sich die entstandenen Feststoffe wieder auflösten. Über einen Zeitraum von 10 min wurden 23 g Diethylsulfat zugegeben, dann wurde das Erhitzen für 1 h fortgesetzt. Vier weitere Portionen von je 5 g Diethylsulfat und 6 mL 20%iger NaOH wurden im Laufe von 2 h abwechselnd zu der kochenden Lösung gegeben. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Et2O extrahiert, die Extrakte wurden gesammelt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, mit Norit entfärbt und vom Lösungsmittel befreit. Das rohe 3,5-Dimethoxy-4-ethoxy-benzaldehyd wog 21,8 g und schmolz bei 51-52 °C.
Eine Lösung von 14,7 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzaldehyd und 7,2 mL Nitromethan in 50 mL Eisessig wurde mit 4,4 g wasserfreiem Ammoniumacetat behandelt und 30 min lang am Rückfluss gehalten. Beim Abkühlen der Reaktion bildeten sich gelbe Kristalle, die abfiltriert und sparsam mit kalter Essigsäure gewaschen wurden. Das getrocknete 3,5-Dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostyrol wog 11,5 g und schmolz bei 108-109 °C nach Umkristallisation aus EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternativ kann dieses Produkt aus 3,9 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzaldehyd in 60 mL Nitromethan, das 0,7 g Ammoniumacetat enthält, hergestellt und 1 h lang auf einem Dampfbad erhitzt werden. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in einem Minimum an heißem MeOH gelöst. Nach Abkühlung erhielt man nach Filtration und Lufttrocknung 2,3 g hellgelbe Kristalle von 3,5-Dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostyrol mit einem pH-Wert von 105-107 °C.
Eine Lösung von 2,25 g LAH in 45 mL wasserfreiem THF wurde kräftig gerührt und unter He auf 0 °C abgekühlt. Es wurden tropfenweise 1,5 mL 100%ige H2SO4 und anschließend 2,3 g 3,5-Dimethoxy-4-ethoxy-beta-nitrostyrol in wasserfreiem THF zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch 30 Minuten lang gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Das nicht umgesetzte Hydrid wurde mit 2,3 mL H2O in THF zersetzt, gefolgt von der Zugabe von 9,2 mL 15%iger NaOH. Die weiße Suspension wurde filtriert, der Filterkuchen mit THF gewaschen, das Filtrat und die Waschlösung vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 300 mL verdünnter H2SO4 gelöst, mit 2x75 mL CH2Cl2 gewaschen, mit 25%iger NaOH basisch gemacht und das Produkt mit 3x75 mL CH2Cl2 extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand bei 110-120 °C und 0,3 mm/Hg destilliert, wobei 1,4 g eines farblosen Öls erhalten wurden. Eine Lösung dieses Öls in 20 mL IPA wurde mit 17 Tropfen konzentrierter HCl neutralisiert und mit 100 mL wasserfreiem Et2O verdünnt. Nach einigen Minuten bildeten sich spontan weiße Kristalle von 3,5-Dimethoxy-4-ethoxyphenethylaminhydrochlorid (E), die aus 40 mL siedendem EtOAc mit 1 mL MeOH umkristallisiert wurden. Der mp-Wert betrug 165-166 °C.