Hat Ibogain ein Potenzial zur Suchtbekämpfung?
Ibogain ist das Hauptalkaloid des Strauches Tabernanthe iboga. Niedrige Dosen werden von einigen afrikanischen Stämmen am Äquator als Stimulans gegen Müdigkeit, Hunger und Durst auf der Jagd verwendet, hohe Dosen bei religiösen Ritualen (Abbildung 7).
Ibogain hat jedoch auch negative Nebenwirkungen wie Tachykardie, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und sogar Tod. Einige Autoren vermuten, dass Noribogain, der Hauptmetabolit, für die Todesfälle beim Menschen verantwortlich sein könnte, da Ibogain eine Halbwertszeit von 4-7 Stunden hat und der Tod ≥8 Stunden und 24-48 Stunden nach der Einnahme eintritt.
Ibogain ist das Hauptalkaloid des Strauches Tabernanthe iboga. Niedrige Dosen werden von einigen afrikanischen Stämmen am Äquator als Stimulans gegen Müdigkeit, Hunger und Durst auf der Jagd verwendet, hohe Dosen bei religiösen Ritualen (Abbildung 7).
Ibogain hat jedoch auch negative Nebenwirkungen wie Tachykardie, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und sogar Tod. Einige Autoren vermuten, dass Noribogain, der Hauptmetabolit, für die Todesfälle beim Menschen verantwortlich sein könnte, da Ibogain eine Halbwertszeit von 4-7 Stunden hat und der Tod ≥8 Stunden und 24-48 Stunden nach der Einnahme eintritt.
Tabernanthe iboga wurde Mitte des 19. Jahrhunderts nach Frankreich gebracht, und seine psychoaktive Komponente wurde 1901 aus der Wurzelrinde isoliert. Zwischen 1939 und 1970 wurde Ibogain als neuromuskuläres Stimulans unter dem Handelsnamen Lambarene vermarktet und zur Behandlung von Müdigkeit, Depressionen und zur Genesung nach Infektionskrankheiten empfohlen. Ein Großteil der Popularität von Ibogain ist jedoch auf die süchtig machende Wirkung der Pflanze zurückzuführen, die zwar schon vorher bekannt war, aber erst durchHoward Lotsoffbesondere Popularität er langte.
Der junge Mann untersuchte in den 1960er Jahren mit einer Gruppe von Freunden die Auswirkungen von Ibogain auf die Psyche - wir können davon ausgehen, dass solche Zusammenkünfte mit Freunden zu dieser Zeit nicht überraschend waren. Außerdem fanden diese Ereignisse einige Jahre bevor Ibogain nicht mehr legal war und der Verkauf von Lambarene eingestellt wurde, statt.
Zu den unerwarteten Auswirkungen gehörte das fehlende Verlangen, Heroin zu nehmen, obwohl G. Lotsof zuvor opioidabhängig war. Während des Trips, der etwa einen Tag dauerte, wurde er von Visionen heimgesucht, und am Ende stand eine Einsicht: "Wenn ich vorher Heroin als eine Droge sah, die mir ein Gefühl der Behaglichkeit vermittelte, hat sich diese Sichtweise nun geändert - Heroin war etwas, das den Tod bringt. Das nächste, was ich wusste, war, dass ich das Leben dem Tod vorzog".
Zwanzig Jahre nach seiner psychedelischen Erfahrung und seiner intensiven Arbeit gründete G. Lotsof die Dora Weiner Foundation, eine gemeinnützige Organisation, deren Ziel es war, die Ibogaintherapie zu fördern.
Im gleichen Zeitraum erhielt G. Lotsof ein Patent für die Verwendung von Ibogain als Entzugshilfe. Später wurden Patente für die Behandlung von Kokain-, Alkohol-, Nikotin- und Polyabhängigkeit erteilt, und der Psychiater Claudio Naranjo erhielt ein französisches Patent für die psychotherapeutische Verwendung von Ibogain. 1991 begann das National Institute on Abuse (NIDA) ein Projekt zur toxikologischen Bewertung von Ibogain und zur Erstellung eines Forschungsprotokolls an Freiwilligen. Obwohl Sitzungen abgehalten wurden, um klinische Studien der Phasen 1 und 2 zu entwickeln, schloss das NIDA das Projekt aufgrund der Kritik von Mitgliedern der pharmazeutischen Industrie.
18-Methoxycoronaridin
Wie jedes heute bekannte Psychedelikum wurde Ibogain schließlich in den Vereinigten Staaten und mehreren anderen Ländern auf die Liste der Drogen der Kategorie 1 gesetzt. Lotsof gab jedoch seine Versuche, Ibogain als Suchtmittel einzusetzen, nicht auf und überzeugte den Pharmakologen Stanley Glick, die Substanz an morphinabhängigen Ratten zu testen. Die Pilotstudie zeigte, dass Ibogain die Selbstverabreichung von Morphin (zumindest für den nächsten Tag) reduzierte. Durch die weitere Zusammenarbeit von S. Glick, M. Kühne und J. Bandaraj synthetisierten die Forscher die Verbindung 18-Methoxycoronaridin (Abbildung 9), die bei der Behandlung der Morphin- und Kokainabhängigkeit von Ratten wirksam war, da sie im Vergleich zu Ibogain weniger neurotoxisch ist und keinen Tremor auslöst.
18-MC wird derzeit an gesunden Freiwilligen zur Sicherheitsbewertung und in Zukunft zur Behandlung der Opioidabhängigkeit getestet. Die meisten der synthetisierten 18-MC-Analoga hemmen den nyktonischen Acetylcholinrezeptor α3β4 (der sich hauptsächlich in der medullär-medullären Bahn befindet), der als zweites Belohnungssystem - getrennt vom mesolimbischen - wirkt. Es wird davon ausgegangen, dass sie wechselseitig miteinander verbunden sind und sich gegenseitig in ihrer Aktivität hemmen können. Glick et al. schlugen vor, dass 18-MC, während es sich im medullär-zerebellären Signalweg befindet, die mesolimbische Aktivität dämpfen und dadurch die Euphorie des Drogenkonsums verringern könnte.
Molekulare Perversionen
Zum jetzigen Zeitpunkt ist nicht klar, ob Ibogain einen "Lieblingsrezeptor" hat, da es an viele mit unterschiedlicher Affinität bindet. Ibogain, Noribogain und 18-MC binden an μ-Opioidrezeptoren (MOR) im mikromolaren Bereich. Ibogain allein zeigt nicht die klassische MOR-vermittelte Wirkung der Analgesie, verstärkt diese aber in Gegenwart von Morphin. Noribogain bindet mehr an κ-Rezeptoren als an MOP.
Ibogain hemmt bei Ratten die Bindung des mit einem Radioliganden markierten Disocilpins (MK-801 ), eines nichtkompetitiven NMDA-Antagonisten. NMDA-Antagonisten blockieren die Auswirkungen der "Belohnung" (bei der Umweltreize ein Verlangen nach Konsum auslösen) und der Verstärkung (bei der bestimmte Reize dieses Verlangen verstärken) von Drogen wie Morphin und Kokain. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Hemmung des NMDA-Rezeptors bei der Behandlung der Sucht eine Rolle spielt.
Nichtkompetitive Antagonisten sind Moleküle, die irreversibel an einen Rezeptor mit einer beliebigen Menge eines Agonisten (einer Substanz, die eine physiologische Reaktion hervorruft, wenn sie an den Rezeptor bindet) binden.
Der junge Mann untersuchte in den 1960er Jahren mit einer Gruppe von Freunden die Auswirkungen von Ibogain auf die Psyche - wir können davon ausgehen, dass solche Zusammenkünfte mit Freunden zu dieser Zeit nicht überraschend waren. Außerdem fanden diese Ereignisse einige Jahre bevor Ibogain nicht mehr legal war und der Verkauf von Lambarene eingestellt wurde, statt.
Zu den unerwarteten Auswirkungen gehörte das fehlende Verlangen, Heroin zu nehmen, obwohl G. Lotsof zuvor opioidabhängig war. Während des Trips, der etwa einen Tag dauerte, wurde er von Visionen heimgesucht, und am Ende stand eine Einsicht: "Wenn ich vorher Heroin als eine Droge sah, die mir ein Gefühl der Behaglichkeit vermittelte, hat sich diese Sichtweise nun geändert - Heroin war etwas, das den Tod bringt. Das nächste, was ich wusste, war, dass ich das Leben dem Tod vorzog".
Zwanzig Jahre nach seiner psychedelischen Erfahrung und seiner intensiven Arbeit gründete G. Lotsof die Dora Weiner Foundation, eine gemeinnützige Organisation, deren Ziel es war, die Ibogaintherapie zu fördern.
Im gleichen Zeitraum erhielt G. Lotsof ein Patent für die Verwendung von Ibogain als Entzugshilfe. Später wurden Patente für die Behandlung von Kokain-, Alkohol-, Nikotin- und Polyabhängigkeit erteilt, und der Psychiater Claudio Naranjo erhielt ein französisches Patent für die psychotherapeutische Verwendung von Ibogain. 1991 begann das National Institute on Abuse (NIDA) ein Projekt zur toxikologischen Bewertung von Ibogain und zur Erstellung eines Forschungsprotokolls an Freiwilligen. Obwohl Sitzungen abgehalten wurden, um klinische Studien der Phasen 1 und 2 zu entwickeln, schloss das NIDA das Projekt aufgrund der Kritik von Mitgliedern der pharmazeutischen Industrie.
18-Methoxycoronaridin
Wie jedes heute bekannte Psychedelikum wurde Ibogain schließlich in den Vereinigten Staaten und mehreren anderen Ländern auf die Liste der Drogen der Kategorie 1 gesetzt. Lotsof gab jedoch seine Versuche, Ibogain als Suchtmittel einzusetzen, nicht auf und überzeugte den Pharmakologen Stanley Glick, die Substanz an morphinabhängigen Ratten zu testen. Die Pilotstudie zeigte, dass Ibogain die Selbstverabreichung von Morphin (zumindest für den nächsten Tag) reduzierte. Durch die weitere Zusammenarbeit von S. Glick, M. Kühne und J. Bandaraj synthetisierten die Forscher die Verbindung 18-Methoxycoronaridin (Abbildung 9), die bei der Behandlung der Morphin- und Kokainabhängigkeit von Ratten wirksam war, da sie im Vergleich zu Ibogain weniger neurotoxisch ist und keinen Tremor auslöst.
18-MC wird derzeit an gesunden Freiwilligen zur Sicherheitsbewertung und in Zukunft zur Behandlung der Opioidabhängigkeit getestet. Die meisten der synthetisierten 18-MC-Analoga hemmen den nyktonischen Acetylcholinrezeptor α3β4 (der sich hauptsächlich in der medullär-medullären Bahn befindet), der als zweites Belohnungssystem - getrennt vom mesolimbischen - wirkt. Es wird davon ausgegangen, dass sie wechselseitig miteinander verbunden sind und sich gegenseitig in ihrer Aktivität hemmen können. Glick et al. schlugen vor, dass 18-MC, während es sich im medullär-zerebellären Signalweg befindet, die mesolimbische Aktivität dämpfen und dadurch die Euphorie des Drogenkonsums verringern könnte.
Molekulare Perversionen
Zum jetzigen Zeitpunkt ist nicht klar, ob Ibogain einen "Lieblingsrezeptor" hat, da es an viele mit unterschiedlicher Affinität bindet. Ibogain, Noribogain und 18-MC binden an μ-Opioidrezeptoren (MOR) im mikromolaren Bereich. Ibogain allein zeigt nicht die klassische MOR-vermittelte Wirkung der Analgesie, verstärkt diese aber in Gegenwart von Morphin. Noribogain bindet mehr an κ-Rezeptoren als an MOP.
Ibogain hemmt bei Ratten die Bindung des mit einem Radioliganden markierten Disocilpins (MK-801 ), eines nichtkompetitiven NMDA-Antagonisten. NMDA-Antagonisten blockieren die Auswirkungen der "Belohnung" (bei der Umweltreize ein Verlangen nach Konsum auslösen) und der Verstärkung (bei der bestimmte Reize dieses Verlangen verstärken) von Drogen wie Morphin und Kokain. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Hemmung des NMDA-Rezeptors bei der Behandlung der Sucht eine Rolle spielt.
Nichtkompetitive Antagonisten sind Moleküle, die irreversibel an einen Rezeptor mit einer beliebigen Menge eines Agonisten (einer Substanz, die eine physiologische Reaktion hervorruft, wenn sie an den Rezeptor bindet) binden.
Ibogain stabilisiert in vitro die nach innen geöffnete Konformation der Dopamin- (DAT) und Serotonintransporter (SERT) und wirkt damit im Gegensatz zu Amphetaminen. Letztere bewirken durch ihre Bindung an DAT, dass Dopamin aus der Zelle in den synaptischen Spalt fließt, während Ibogain im Gegensatz dazu die Dopaminfreisetzung reduziert.
Die Blockade der Serotonin-Wiederaufnahme führt zu einer erhöhten Menge von Serotonin im synaptischen Spalt; die antidepressive Wirkung von Ibogain sowie die Wirkung vieler Stimulanzien könnte damit zusammenhängen. Bei Ratten hat sich gezeigt, dass Ibogain den durch Kokain, Morphin und Nikotin verursachten Anstieg der extrazellulären Dopaminkonzentration blockiert, was der Mechanismus sein könnte, der den Konsum hemmt.
Ibogain und seine Analoga weisen auch die ungewöhnliche Eigenschaft auf, als "Pharmakoshaperone" von DAT zu dienen: Wenn es mutierten Transportern zugesetzt wird, verwandelt Ibogain unreife Proteine in reife und mutierte wieder in funktionierende. Derfranzösische Chemiker Robert Gutarel stellte die Hypothese auf, dass die Ibogain-Therapie einen Zustand hervorruft, der funktionell der REM-Phase des Schlafs ähnelt. In dieser Phase findet eine Rekonsolidierung der gelernten Informationen statt: Alles, was während des Tages passiert ist, wird im Gehirn neu zusammengesetzt, und es entstehen neue Assoziationen. Gutarel vermutet, dass dies einer Phase erhöhter Plastizität entspricht, in der pathologische Verbindungen zwischen Schlüsselreizen, die unter anderem mit dem Konsum in Verbindung gebracht werden, abgeschwächt werden können.
Howard Lotsof über den Tabernantalog
Doch was ist das Geheimnis der pharmakologischen Eigenschaften von Ibogain?
DieForscher im Laborvon David Olson wollten verstehen, welches Pharmakophor erforderlich ist, um psychoplastische Eigenschaften zu zeigen (Abbildung 12). Ein Zwischenanalogon, dem Isochinuclidin fehlte, wurde als Ibogainalog (im Folgenden IBG) bezeichnet. Es wirkte wie Ibogain, hatte aber eine vereinfachte chemische Struktur. Das gewählte Molekül hatte auch eine geringere Lipophilie, was eine geringere Kardiotoxizität bedeutet (und in In-vitro-Tests nachgewiesen wurde). Die letzte Variante war ein Molekül namens Tabernanthalog (TBG). Es wurde nach dem Vorbild von 6-MeO-DMT synthetisiert, einem Analogon des starken Halluzinogens Dimethyltryptamin, einem Molekül, das angeblich keine halluzinogenen Wirkungen hat (Tierversuchen zufolge löste es bei Ratten keine Kopfzuckungen aus).
DieKopfzuckungsreaktion (Head twitch response, HTR) ist ein Verhaltensmuster der Halluzinogenwirkung, das sich bei Mäusen und Ratten nach Aktivierung des Serotonin-5-HT2A-Rezeptors durch schnelle Kopfbewegungen von einer Seite zur anderen äußert. Einige Verbindungen (z. B. Lysurid) lösen jedoch keine HTR aus, obwohl sie höchstwahrscheinlich an dieselben Rezeptoren binden.
Die Blockade der Serotonin-Wiederaufnahme führt zu einer erhöhten Menge von Serotonin im synaptischen Spalt; die antidepressive Wirkung von Ibogain sowie die Wirkung vieler Stimulanzien könnte damit zusammenhängen. Bei Ratten hat sich gezeigt, dass Ibogain den durch Kokain, Morphin und Nikotin verursachten Anstieg der extrazellulären Dopaminkonzentration blockiert, was der Mechanismus sein könnte, der den Konsum hemmt.
Ibogain und seine Analoga weisen auch die ungewöhnliche Eigenschaft auf, als "Pharmakoshaperone" von DAT zu dienen: Wenn es mutierten Transportern zugesetzt wird, verwandelt Ibogain unreife Proteine in reife und mutierte wieder in funktionierende. Derfranzösische Chemiker Robert Gutarel stellte die Hypothese auf, dass die Ibogain-Therapie einen Zustand hervorruft, der funktionell der REM-Phase des Schlafs ähnelt. In dieser Phase findet eine Rekonsolidierung der gelernten Informationen statt: Alles, was während des Tages passiert ist, wird im Gehirn neu zusammengesetzt, und es entstehen neue Assoziationen. Gutarel vermutet, dass dies einer Phase erhöhter Plastizität entspricht, in der pathologische Verbindungen zwischen Schlüsselreizen, die unter anderem mit dem Konsum in Verbindung gebracht werden, abgeschwächt werden können.
Howard Lotsof über den Tabernantalog
Doch was ist das Geheimnis der pharmakologischen Eigenschaften von Ibogain?
DieForscher im Laborvon David Olson wollten verstehen, welches Pharmakophor erforderlich ist, um psychoplastische Eigenschaften zu zeigen (Abbildung 12). Ein Zwischenanalogon, dem Isochinuclidin fehlte, wurde als Ibogainalog (im Folgenden IBG) bezeichnet. Es wirkte wie Ibogain, hatte aber eine vereinfachte chemische Struktur. Das gewählte Molekül hatte auch eine geringere Lipophilie, was eine geringere Kardiotoxizität bedeutet (und in In-vitro-Tests nachgewiesen wurde). Die letzte Variante war ein Molekül namens Tabernanthalog (TBG). Es wurde nach dem Vorbild von 6-MeO-DMT synthetisiert, einem Analogon des starken Halluzinogens Dimethyltryptamin, einem Molekül, das angeblich keine halluzinogenen Wirkungen hat (Tierversuchen zufolge löste es bei Ratten keine Kopfzuckungen aus).
DieKopfzuckungsreaktion (Head twitch response, HTR) ist ein Verhaltensmuster der Halluzinogenwirkung, das sich bei Mäusen und Ratten nach Aktivierung des Serotonin-5-HT2A-Rezeptors durch schnelle Kopfbewegungen von einer Seite zur anderen äußert. Einige Verbindungen (z. B. Lysurid) lösen jedoch keine HTR aus, obwohl sie höchstwahrscheinlich an dieselben Rezeptoren binden.
Hoffnung für die Zukunft
David Olson, einer der Mitautoren des hier besprochenen Artikels, ist auch Mitbegründer von Delix Therapeutics mit dem inspirierenden Slogan - Rewiring the brain to heal the mind. Sie wollen ein Unternehmen von Weltrang schaffen, das auf dem therapeutischen Potenzial von Psychoplastogenen basiert. Und sie sehen ihre Aufgabe darin, den Zugang der Patienten zu sicheren, schnell wirkenden und lang anhaltenden Medikamenten zu verbessern. Vielleicht haben sie Erfolg, denn sie haben viele Investoren, die bereit sind, Geld für vielversprechende und bahnbrechende Forschung zu geben.
Die jüngsten Arbeiten von Delix Therapeutics konzentrieren sich auf die Entwicklung eines Biosensors zur Bestimmung der halluzinatorischen Wirkung von Substanzen. PsychLight, ein Biosensor, der auf einem chimären Serotoninrezeptor basiert, ermöglicht die Aufzeichnung von Konformationsänderungen, wenn serotoninerge Halluzinogene an ihn binden. Diese Technologie wird die Entwicklung von therapeutischen Wirkstoffen ermöglichen, die auf 5-HT2A-Rezeptoren abzielen, aber keine Halluzinationen verursachen.
Die in diesem Kapitel besprochenen Arbeiten wurden 2020 mit Unterstützung der U.S. National Institutes of Health (NIH) und des U.S. National Institute on Drug Abuse (NIDA) sowie zahlreicher anderer Stiftungen veröffentlicht. Und im Dezember 2021 kündigte Delix Therapeutics eine Partnerschaft mit diesen Instituten an, um eine der führenden Entwicklungen zu testen: ein nicht-halluzinogenes und nicht-toxisches Analogon von Ibogain, Tabernanthalol.
In präklinischen Studien zur Untersuchung eines potenziellen Medikaments müssen wir feststellen, wie sicher es ist, wie krebserregend es ist, wie es sich auf die Fruchtbarkeit auswirkt und eine Vielzahl anderer gesundheitsbezogener Faktoren. Diese Arbeit sieht nicht wie eine vollwertige präklinische Studie aus (die angesichts der Partnerschaften mit den Nationalen Instituten vielleicht kurz bevorsteht), aber sie nimmt einige Elemente davon auf.
Rezeptormechanismus
Wie wir bereits gesehen haben, binden Ibogain und Noribogain an viele verschiedene Rezeptoren. Wir haben die Bindung ihrer Analoga IBG und TBG nur an Serotonin- und Opioidrezeptoren untersucht, und während an letzteren fast keine Aktivität festgestellt werden konnte, wirkten diese Moleküle sehr gut an menschlichen und murinen Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren. In Bezug auf die 5-HT2B-Rezeptoren verhalten sich TBG und IBG als Antagonisten, was die Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz verringert.
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse bleibt eine weitere wichtige Frage: Macht TBG nicht süchtig? Obwohl bekannt ist, dass psychedelische Substanzen (scheinbar) nicht süchtig machen, führten die Autoren einen konditionell-reflexiven Ortswahltest durch. Mit diesem Test lässt sich nachweisen, ob ein Tier mehr oder weniger Zeit in der Abteilung des Käfigs verbringt, in der die experimentelle Manipulation (in diesem Fall die Verabreichung von TBG) durchgeführt wurde, als in der anderen Abteilung. Mit anderen Worten: wie angenehm oder unangenehm es war und ob es süchtig machte. Es stellte sich heraus, dass TBG bei niedrigen Dosen keine Vorliebe bei den Tieren auslöste und bei hohen Dosen sogar dazu führte, dass sie dieses Abteil mieden. In diesem Fall half die Studie, die Frage zu beantworten: Macht Tabernanthalin süchtig?
Die Antwort: Nein.
David Olson, einer der Mitautoren des hier besprochenen Artikels, ist auch Mitbegründer von Delix Therapeutics mit dem inspirierenden Slogan - Rewiring the brain to heal the mind. Sie wollen ein Unternehmen von Weltrang schaffen, das auf dem therapeutischen Potenzial von Psychoplastogenen basiert. Und sie sehen ihre Aufgabe darin, den Zugang der Patienten zu sicheren, schnell wirkenden und lang anhaltenden Medikamenten zu verbessern. Vielleicht haben sie Erfolg, denn sie haben viele Investoren, die bereit sind, Geld für vielversprechende und bahnbrechende Forschung zu geben.
Die jüngsten Arbeiten von Delix Therapeutics konzentrieren sich auf die Entwicklung eines Biosensors zur Bestimmung der halluzinatorischen Wirkung von Substanzen. PsychLight, ein Biosensor, der auf einem chimären Serotoninrezeptor basiert, ermöglicht die Aufzeichnung von Konformationsänderungen, wenn serotoninerge Halluzinogene an ihn binden. Diese Technologie wird die Entwicklung von therapeutischen Wirkstoffen ermöglichen, die auf 5-HT2A-Rezeptoren abzielen, aber keine Halluzinationen verursachen.
Die in diesem Kapitel besprochenen Arbeiten wurden 2020 mit Unterstützung der U.S. National Institutes of Health (NIH) und des U.S. National Institute on Drug Abuse (NIDA) sowie zahlreicher anderer Stiftungen veröffentlicht. Und im Dezember 2021 kündigte Delix Therapeutics eine Partnerschaft mit diesen Instituten an, um eine der führenden Entwicklungen zu testen: ein nicht-halluzinogenes und nicht-toxisches Analogon von Ibogain, Tabernanthalol.
In präklinischen Studien zur Untersuchung eines potenziellen Medikaments müssen wir feststellen, wie sicher es ist, wie krebserregend es ist, wie es sich auf die Fruchtbarkeit auswirkt und eine Vielzahl anderer gesundheitsbezogener Faktoren. Diese Arbeit sieht nicht wie eine vollwertige präklinische Studie aus (die angesichts der Partnerschaften mit den Nationalen Instituten vielleicht kurz bevorsteht), aber sie nimmt einige Elemente davon auf.
Rezeptormechanismus
Wie wir bereits gesehen haben, binden Ibogain und Noribogain an viele verschiedene Rezeptoren. Wir haben die Bindung ihrer Analoga IBG und TBG nur an Serotonin- und Opioidrezeptoren untersucht, und während an letzteren fast keine Aktivität festgestellt werden konnte, wirkten diese Moleküle sehr gut an menschlichen und murinen Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren. In Bezug auf die 5-HT2B-Rezeptoren verhalten sich TBG und IBG als Antagonisten, was die Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz verringert.
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse bleibt eine weitere wichtige Frage: Macht TBG nicht süchtig? Obwohl bekannt ist, dass psychedelische Substanzen (scheinbar) nicht süchtig machen, führten die Autoren einen konditionell-reflexiven Ortswahltest durch. Mit diesem Test lässt sich nachweisen, ob ein Tier mehr oder weniger Zeit in der Abteilung des Käfigs verbringt, in der die experimentelle Manipulation (in diesem Fall die Verabreichung von TBG) durchgeführt wurde, als in der anderen Abteilung. Mit anderen Worten: wie angenehm oder unangenehm es war und ob es süchtig machte. Es stellte sich heraus, dass TBG bei niedrigen Dosen keine Vorliebe bei den Tieren auslöste und bei hohen Dosen sogar dazu führte, dass sie dieses Abteil mieden. In diesem Fall half die Studie, die Frage zu beantworten: Macht Tabernanthalin süchtig?
Die Antwort: Nein.
Bewertung der neuronalen Plastizität
Wie bereits erwähnt, ist eines der Anzeichen für Neuroplastizität eine Veränderung in der Struktur der dendritischen Verzweigungen. Die Injektion von TBG in kortikale Neuronen von Rattenembryonen erhöhte die Komplexität der dendritischen Verzweigungen (Abbildung 14), aber die Wirkung wurde durch den Serotoninrezeptor-Agonisten Ketansirin blockiert, was auf die Beteiligung von 5-HT2A-Rezeptoren an diesem Prozess hinweist. Neben der Komplexität der Verzweigungen untersuchten wir auch die Dichte der dendritischen Stacheln in den kortikalen Kulturen - und sie nahm im gleichen Maße zu, wie wenn die Neuronen mit Ibogain behandelt wurden. Solche Veränderungen könnten möglicherweise bei der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen von Nutzen sein, da sie die Plastizität stimulieren, wodurch jene neuronalen Schaltkreise, die zu Krankheiten führen, auf neue Weise wieder verbunden werden können.
Wie bereits erwähnt, ist eines der Anzeichen für Neuroplastizität eine Veränderung in der Struktur der dendritischen Verzweigungen. Die Injektion von TBG in kortikale Neuronen von Rattenembryonen erhöhte die Komplexität der dendritischen Verzweigungen (Abbildung 14), aber die Wirkung wurde durch den Serotoninrezeptor-Agonisten Ketansirin blockiert, was auf die Beteiligung von 5-HT2A-Rezeptoren an diesem Prozess hinweist. Neben der Komplexität der Verzweigungen untersuchten wir auch die Dichte der dendritischen Stacheln in den kortikalen Kulturen - und sie nahm im gleichen Maße zu, wie wenn die Neuronen mit Ibogain behandelt wurden. Solche Veränderungen könnten möglicherweise bei der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen von Nutzen sein, da sie die Plastizität stimulieren, wodurch jene neuronalen Schaltkreise, die zu Krankheiten führen, auf neue Weise wieder verbunden werden können.
Wie sich der Leser vielleicht erinnert, besteht eine Besonderheit der Psychoplastogene darin, dass die eingetretenen Veränderungen bestehen bleiben und nicht nur eine vorübergehende Wirkung darstellen. Dies wurde durch die transkranielle Zwei-Photonen-Bildgebung bestätigt, die zeigte, dass die gebildeten Spicula für mindestens 24 Stunden nach der Verabreichung von IBG und DOI nicht verschwanden (Abbildung 15).
Porsolt-Zwangsschwimmtest
Es wird angenommen, dass eine erhöhte strukturelle Plastizität in den vorderen Hirnregionen (z. B. präfrontaler Kortex) die anhaltenden (>24 h) antidepressiv wirkenden Effekte von Ketamin bei Nagetieren vermittelt, und Ketamin ist ein Psychoplastikogen. Aus früheren Tests geht hervor, dass TBG auch die Plastizität beeinflusst, aber manifestiert sich dies auch auf der Verhaltensebene? Könnte es sein, dass TBG auch eine antidepressive Wirkung hat?
Die Depressivität von Mäusen wird anhand der Zeit gemessen, die sie versuchen, aus einem mit Wasser gefüllten Zylinder auszusteigen. Die Wirkung von TBH auf das Verhalten wurde durch erzwungenes Eintauchen nach einer Woche Stress bewertet, in der die Mäuse nicht vorhersagen konnten, welchem Stressor sie heute ausgesetzt sein würden (Abbildung 16).
Es wird angenommen, dass eine erhöhte strukturelle Plastizität in den vorderen Hirnregionen (z. B. präfrontaler Kortex) die anhaltenden (>24 h) antidepressiv wirkenden Effekte von Ketamin bei Nagetieren vermittelt, und Ketamin ist ein Psychoplastikogen. Aus früheren Tests geht hervor, dass TBG auch die Plastizität beeinflusst, aber manifestiert sich dies auch auf der Verhaltensebene? Könnte es sein, dass TBG auch eine antidepressive Wirkung hat?
Die Depressivität von Mäusen wird anhand der Zeit gemessen, die sie versuchen, aus einem mit Wasser gefüllten Zylinder auszusteigen. Die Wirkung von TBH auf das Verhalten wurde durch erzwungenes Eintauchen nach einer Woche Stress bewertet, in der die Mäuse nicht vorhersagen konnten, welchem Stressor sie heute ausgesetzt sein würden (Abbildung 16).
Infolge dieser (eher unmenschlichen) Exposition verlängerte sich die Zeit, in der die Mäuse unbeweglich waren, nachdem sie nicht mehr versucht hatten, herauszukommen, erheblich. Und nach einer Dosis TBG nahm sie wieder ab, d. h. die Mäuse strengten sich mehr an, um sich über Wasser zu halten! Vielleicht spricht dies auch für das antidepressive Potenzial von TBG.
Auswirkungen von TBH auf den Alkohol- und Heroinkonsum
Ein Experiment, das den Rausch beim Menschen simuliert, wurde mit dem "Zwei-Flaschen-Test" durchgeführt: wenn Mäuse Zugang zu Trinkgefäßen mit Alkohol oder Wasser haben (Abbildung 17). Die Mäuse wurden sieben Wochen lang wiederholten Zyklen von Saufgelagen und Entzug ausgesetzt, was zu einer hohen Ethanolaufnahme und Blutspiegeln führte, die denen von Menschen entsprechen, die regelmäßig Alkohol trinken.
Auswirkungen von TBH auf den Alkohol- und Heroinkonsum
Ein Experiment, das den Rausch beim Menschen simuliert, wurde mit dem "Zwei-Flaschen-Test" durchgeführt: wenn Mäuse Zugang zu Trinkgefäßen mit Alkohol oder Wasser haben (Abbildung 17). Die Mäuse wurden sieben Wochen lang wiederholten Zyklen von Saufgelagen und Entzug ausgesetzt, was zu einer hohen Ethanolaufnahme und Blutspiegeln führte, die denen von Menschen entsprechen, die regelmäßig Alkohol trinken.
Werden wir einen Rückgang des Alkoholkonsums feststellen, wenn wir den Mäusen vorher TBG injizieren? Ja, das tun wir! Die Injektion von TBG drei Stunden vor dem Zugang zu den Trinkern reduzierte die Alkoholaufnahme in den ersten vier Stunden, ohne die Wasseraufnahme zu beeinflussen. Auch hier stellt sich die Frage: Was ist, wenn TBG im Grunde die Aufnahme einer anderen Substanz reduziert?
Es stellt sich heraus, dass dies nicht der Fall ist - weder die Vorlieben für Saccharose noch für Wasser haben sich verändert, was auf eine selektive Reduzierung der Alkoholaufnahme hindeutet.
Sein ganzes Leben lang hat sich Lotsof um die Anerkennung der Ibogain-Therapie als Mittel zur Behandlung der Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen, und natürlich von Heroin, bemüht. Dank seiner Hartnäckigkeit und des Wunsches der akademischen Gemeinschaft, suchtkranken Menschen zu helfen, gehen die Versuche weiter: Ratten wurden darauf trainiert, Licht und Geräusche mit einer Dosis Heroin zu assoziieren (Abbildung 18), um zu sehen: Wird TBG auch dieses Mal helfen?
Es stellt sich heraus, dass dies nicht der Fall ist - weder die Vorlieben für Saccharose noch für Wasser haben sich verändert, was auf eine selektive Reduzierung der Alkoholaufnahme hindeutet.
Sein ganzes Leben lang hat sich Lotsof um die Anerkennung der Ibogain-Therapie als Mittel zur Behandlung der Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen, und natürlich von Heroin, bemüht. Dank seiner Hartnäckigkeit und des Wunsches der akademischen Gemeinschaft, suchtkranken Menschen zu helfen, gehen die Versuche weiter: Ratten wurden darauf trainiert, Licht und Geräusche mit einer Dosis Heroin zu assoziieren (Abbildung 18), um zu sehen: Wird TBG auch dieses Mal helfen?
Unter allen drei Bedingungen führte die Verabreichung von TBG im Vergleich zu den Kontrollen zu einer drastischen Verringerung des Heroinsuchtverhaltens. In einem ähnlichen Experiment führte die Verabreichung von TBG jedoch auch zu einer starken Verringerung der Selbstverabreichung von Saccharose, was darauf hindeutet, dass die operante Reaktion auf die TBG-Dosis möglicherweise nicht selektiv beeinträchtigt wird.
Es wurde auch gezeigt, dass die Reaktion auf den konditionierten Stimulus bei der Präsentation nach der Extinktion in den Gruppen, die zuvor TBG erhalten hatten, geringer war. TBG hatte jedoch keine Auswirkungen auf das Verhalten bei der Suche nach Saccharose. Eine einmalige Verabreichung von TBG führte also zu einer süchtig machenden Wirkung, die bis zu 12-14 Tage anhielt.
Es wurde auch gezeigt, dass die Reaktion auf den konditionierten Stimulus bei der Präsentation nach der Extinktion in den Gruppen, die zuvor TBG erhalten hatten, geringer war. TBG hatte jedoch keine Auswirkungen auf das Verhalten bei der Suche nach Saccharose. Eine einmalige Verabreichung von TBG führte also zu einer süchtig machenden Wirkung, die bis zu 12-14 Tage anhielt.
Schlussfolgerung
Fälle aus der klinischen Praxis sowie Studien an Menschen und Tieren zeigen das Potenzial von Psychopharmaka sowohl bei der Behandlung von problematischem Substanzkonsum als auch bei psychiatrischen Erkrankungen. Ihr Hauptvorteil besteht darin, dass sie durch Neuroplastizität innerhalb eines Tages und nach einmaliger Verabreichung eine anhaltende therapeutische Wirkung entfalten, verglichen mit den Langzeiteffekten von Pharmakotherapien und Psychotherapien.
Die Vereinfachung der Ibogain-Struktur zur Gewinnung von TBG machte die Verbindung nicht nur sicherer, sondern auch in einem einzigen Schritt synthetisierbar, im Gegensatz zu 18-MC, dessen Synthese 13 Schritte erfordert. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob 18-MC eine psychoplastische Wirkung hat, die mit der nachgewiesenen Wirkung von TBG auf die Neuroplastizität vergleichbar ist.
Wir haben die erstaunliche Geschichte nachgezeichnet, die mit der Verwendung der afrikanischen Pflanze Tabernanthe iboga durch die religiöse Bwiti-Bewegung begann, mit ihrem Verkauf in Frankreich als Heilmittel für eine Vielzahl von Krankheiten, mit der Erlangung von Patenten, dem Verbot und dem Beginn der jahrelangen Forschung über Ibogain durch die unglaubliche Hartnäckigkeit leidenschaftlicher Lotsof und anderer Wissenschaftler, und sind an dem Punkt angelangt, an dem diese Forschung ein neues Niveau erreicht hat - Wissenschaftler sind nicht mehr nur an phänomenologischen Erfahrungen interessiert, sondern daran, wie diese Erfahrungen auseinandergenommen werden können, um zu sehen, ob sie funktionieren.
Wir haben die erstaunliche Geschichte nachgezeichnet, die mit der Verwendung der afrikanischen Pflanze Tabernanthe iboga durch die religiöse Bwiti-Bewegung begann, mit ihrem Verkauf in Frankreich als Heilmittel für eine Vielzahl von Krankheiten, mit der Erlangung von Patenten, dem Verbot und dem Beginn der jahrelangen Forschung über Ibogain durch die unglaubliche Hartnäckigkeit leidenschaftlicher Lotsof und anderer Wissenschaftler, und sind an dem Punkt angelangt, an dem diese Forschung ein neues Niveau erreicht hat - Wissenschaftler sind nicht mehr nur an phänomenologischen Erfahrungen interessiert, sondern daran, wie diese Erfahrungen auseinandergenommen werden können, um zu sehen, ob sie funktionieren.
Und um auf die eingangs gestellten Fragen zurückzukommen - sie können vorläufig positiv beantwortet werden: Ja, die Struktur von Psychedelika kann so verändert werden, dass ihre therapeutische Wirkung erhalten bleibt, die halluzinatorische aber wegfällt; ja, es ist auch möglich, dass die therapeutischen Wirkungen von Psychedelika auf ihre Wirkung auf die Neuroplastizität zurückzuführen sind und nicht auf eine tiefgreifende mystische Erfahrung.
Die Arbeit im Zusammenhang mit der Identifizierung von Pharmakophoren in Verbindungen mit mystischer Erfahrung trägt sicherlich zu unserem Verständnis ihrer Wirkungen auf die Hirnfunktion bei, wenn nicht sogar umgekehrt. Es besteht kaum ein Zweifel daran, dass weitere Verbindungen mit dem Potenzial zur Behandlung eines breiten Spektrums psychiatrischer Störungen folgen werden, die wirksamer sein werden als die derzeit verfügbaren Therapien.
Die Arbeit im Zusammenhang mit der Identifizierung von Pharmakophoren in Verbindungen mit mystischer Erfahrung trägt sicherlich zu unserem Verständnis ihrer Wirkungen auf die Hirnfunktion bei, wenn nicht sogar umgekehrt. Es besteht kaum ein Zweifel daran, dass weitere Verbindungen mit dem Potenzial zur Behandlung eines breiten Spektrums psychiatrischer Störungen folgen werden, die wirksamer sein werden als die derzeit verfügbaren Therapien.
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