Psychedelika sind eine Revolution in der Drogenwelt

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"Dreifach"-Medikamente könnten der Psychiatrie mehr Möglichkeiten eröffnen. Man sollte sie nur nicht Psychedelika nennen.

Die heutige Renaissance der Psychedelika beruht auf einer Liste von Drogen, die sich an den Fingern einer Hand abzählen lässt. MDMA, Psilocybin, LSD und DMT revolutionieren die Psychiatrie und die Suchtmedizin und eröffnen neue Horizonte für die Erforschung des Bewusstseins. Wenn man zu den genannten Drogen noch Ketamin und Ibogain hinzufügt, gibt es in dieser kleinen Gruppe von Substanzen genug Geheimnisse, um die Forscher jahrzehntelang zu beschäftigen.

Was aber, wenn es noch Hunderte oder Tausende weitere gibt? Drogen sind wie winzige LEGO-Bausteine, die sich auf viele verschiedene Arten neu anordnen lassen. Chemiker haben gerade erst begonnen, all die unendlichen molekularen Formen zu entdecken, die in der psychedelischen Arena enthalten sind. In den 1960er Jahren erfand der Biochemiker Alexander Shulgin, der MDMA auf den Markt brachte, etwa 200 psychedelische Substanzen (meist in seinem Hinterhoflabor, wo er Blech verwendete, um Proteine fernzuhalten). Als Präsident Richard Nixon 1970 Psychedelika verbot, kam die Arzneimittelforschung zum Erliegen.

Fast zwei Jahrzehnte nach dem Wiederaufleben der Psychedelika-Forschung stehen die Türen der Arzneimittelforschung wieder weit offen, und die jüngsten Entwicklungen haben die Psychedelika aufgewühlt und die Bruchlinien offengelegt, die das Feld in zwei Hälften geteilt haben.

Die Frage ist: Können wir an der molekularen Struktur psychedelischer Verbindungen so viel herumpfuschen, dass ihr therapeutischer Nutzen erhalten bleibt, wir aber auf den Rausch verzichten? Und sollten wir das tun? Für viele ist der Trip das Entscheidende. Viele Forscher sind der Meinung, dass neben den ungewöhnlichen und tiefgreifenden Erfahrungen auch das Wissen, das die Menschen auf ihren Trips gewinnen, notwendig ist, um einen langfristigen Nutzen zu erzielen, der von persönlich bedeutsamen Erfahrungen bis zur Behandlung von Krankheiten wie Depression oder Sucht reichen kann .

Im Jahr 2020 veröffentlichteeine Gruppe von Forschern unter der Leitung des Delix-Mitbegründers und Chemikers David Olson eine Arbeit, in der sie vorschlug, dass dreifache Psychedelika möglich sind. In diesem Fallzeigte eine modernisierte Form von Ibogain - einer psychoaktiven Substanz mit dissoziativen Eigenschaften, die in einem westafrikanischen Strauch vorkommt, der traditionell von der Bwiti-Religion in Gabun verwendet wird und jetzt auf sein Potenzial zur Suchtbekämpfung hin untersucht wird - immer noch therapeutische Wirkungen, ohne dass die Bewusstseinsverzerrung berücksichtigt wurde, zumindest bei Mäusen.

Im Laufe der Jahre sind weitere Artikel erschienen, die zeigen, dass modernisierte Psychedelika wie LSD ihre therapeutische Wirkung beibehalten können, während der Trip ausbleibt - aber auch hier nur bei Mäusen.

Jetzt werden diese psychedelischen Drogen mit Dreifachwirkung zum ersten Mal am Menschen getestet. Im Juni gab Delix Therapeutics die erfolgreiche erste Dosierung der klinischen Phase I von DLX-001 bekannt, einer "nicht-halluzinogenen" Version von MDMA. Sollten sich die Ergebnisse beim Menschen wiederholen, könnte dies erhebliche Auswirkungen haben.

Wäre der Trip nicht, könnten sich diese Drogen als sicher und therapeutisch wirksam erweisen, wenn sie zu Hause eingenommen werden, wodurch die Notwendigkeit (und die Kosten) mehrerer persönlicher Sitzungen und der Rekrutierung umgangen werden könnten. Aber selbst wenn sich solche Drogen bei der Linderung von Krankheiten wie Depressionen, Angstzuständen oder Sucht als wirksam erweisen, fehlt Ihnen nach Meinung anderer Fachleute genau das, was Psychedelika so zuverlässig lebensverändernd macht.

Warum braucht man Psychedelika ohne Trip-Effekte?
Trotz des ganzen Geredes über die Renaissance der Psychedelika kann man sich leicht einen falschen Eindruck verschaffen. Laut einer aktuellen YouGov-Umfrage haben 68 % der Amerikaner noch nie Psychedelika ausprobiert. Eine Umfrage unter Nutzern psychiatrischer Dienste ergab, dass 20 % der Befragten Psychedelika selbst unter ärztlicher Aufsicht immer noch für unsicher halten und dabei Bedenken wegen der Nebenwirkungen anführen (neben anderen Befürchtungen wie mangelndem Wissen und Illegalität). Führende Forscher bereiten sich bereits auf das "Platzen der Psychedelika-Hype-Blase" vor.

Die überwiegende Mehrheit der klinischen psychedelischen Trips ist jedoch positiver Natur. Sie werden von den Konsumenten durchweg als eines der wichtigsten Ereignisse in ihrem Leben bezeichnet, gleichrangig mit der Geburt ihres ersten Kindes. Und die Liste der vielversprechenden therapeutischen Anwendungen wird immer länger. Obwohl sie selten sind,gibt es auch schlechte Erfahrungen und negative Nebenwirkungen, die sich über Wochen oder sogar Jahre hinziehen können.

Nach der Einnahme von Meskalin (einem LSD-ähnlichen Psychedelikum, das in verschiedenen Kaktusarten vorkommt) sah der französische existenzialistische Philosoph Jean-Paul Sartre halluzinatorische Krebse, die ihn wochenlang verfolgten. "Nachdem ich Meskalin eingenommen hatte, begann ich, ständig Krebse um mich herum zu sehen. Ich meine, sie folgten mir nach draußen, ins Klassenzimmer", erinnert er sich. Heute würden wir diese Episode als anhaltende halluzinogene Wahrnehmungsstörungbezeichnen , eine extrem seltene Nebenwirkung und einer der Gründe, warum in klinischen Studien Teilnehmer mit einer Veranlagung für psychotische Störungen getestet werden.

Unabhängig davon, welches neue Paradigma der psychischen Gesundheit durch Psychedelika ausgelöst wird, wird es unter den Menschen mit Erkrankungen, die das Risiko einer Reise erhöhen, und denjenigen, die es einfach vorziehen, diese zu vermeiden, viele Menschen geben, die von einer Vielzahl von Behandlungsmöglichkeiten profitieren könnten.

Wenn es Wissenschaftlern gelingt, Psychedelika zu eliminieren und gleichzeitig einige therapeutische Vorteile zu erhalten, können Patienten diese Medikamente zu einem Bruchteil der Kosten und des Zeitaufwands, die für eine psychedelische Therapie erforderlich sind, zu Hause einnehmen und so die Palette der Behandlungsmöglichkeiten für die mehr als 50 Millionen Amerikaner erweitern , die im Jahr 2020 eine Art von psychischer Erkrankung angeben.

Nennen Sie es nicht Psychedelika
Olson hat den Begriff "Psychoplastogen" geprägt und damit eine Klasse von Medikamenten definiert, die die Neuroplastizität nach einer einzigen Dosis rasch erhöhen können . Dies unterscheidet sie von den SSRIs zur Behandlung von Depressionen, wie z. B. Prozac, die die Neuroplastizität nur bei langfristiger Einnahme erhöhen. Aber sowohl die klassischen Psychedelika als auch ihre neueren dreifachen Verwandten entsprechen der Definition von Psychoplastogenen. Um die dreifache Variante zu bezeichnen, stößt man auf den unangenehmen Begriff "nicht-halluzinogenes Psychoplastogen", der keine Gefahr darstellt, sich über wissenschaftliche Kreise hinaus zu verbreiten. Stattdessen sind einige dazu übergegangen, sie als Psychedelika der zweiten Generation oder "nicht-halluzinogene Psychedelika" zu bezeichnen , was der eigentlichen Bedeutung des Wortes "psychedelisch" widerspricht.

Etymologisch gesehen stammt das Wort "psychedelisch" vom altgriechischen Wort für "Manifestation des Geistes" ab, das sich direkt auf das bezieht, was Wissenschaftler heute als "akute subjektive Erfahrungen" bezeichnen. Der Psychiater Humphrey Osmond prägte den Begriff in einem Gespräch mit dem Philosophen und Schriftsteller Aldous Huxley in den 1950er Jahren, als er schrieb: "Um die Hölle zu begreifen oder engelsgleich zu schweben / Nimm einfach eine Prise Psychedelika". Ein nicht-halluzinogenes Psychedelikum, das subjektiv nichts Ungewöhnliches zeigt, ist ein Oxymoron.

Für Russ und Olson ist das in Ordnung. Sie sind im Geschäft mit Psychoplastogenen, nicht mit Psychedelika. Worauf es ankommt, ist das ungenutzte therapeutische Potenzial schneller Ausbrüche von Neuroplastizität, und nicht, wie ihre neuen Medikamente im Vergleich zu traditionellen Psychedelika abschneiden.

Was den Namen angeht, so beginnt sich "Neuroplastogen" als Begriff zur Beschreibung der dreifachen Kategorie von Psychoplastogenen durchzusetzen. Ein literarischer Eingriff im Geiste Huxleys und Osmands könnte noch etwas Glatteres hervorbringen, aber bis dahin ist es eine Verbesserung.

Was haben die Forscher getan?
Obwohl das Gehirn immer noch viele Geheimnisse birgt, weiß man, dass die klassischen Psychedelika - Psilocybin-Pilze, DMT, LSD und Meskalin - an denselben Serotonin-2A-Rezeptor binden, von dem man annimmt, dass er einer der Hauptmechanismen ist, der den Veränderungen in der Aktivität wichtiger Gehirnschaltkreise zugrunde liegt, die mit bewussten Erfahrungenverbunden sind.

Ein Ansatz zur Trennung von Trip und Therapie, der letztes Jahr von einem Team von Biochemikern des Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology veröffentlicht wurde, bestand darin, auf einer tieferen Ebene anzusetzen. Anstatt sich darauf zu beschränken, an welchen Rezeptor die Medikamente binden, untersuchten sie, wie die Moleküle tatsächlich in die Krümmung des Rezeptors passen. Die Passung ist nicht gerade eng, daher konnten sie mit Hilfe einer Technik, die als Röntgenkristallographie bekannt ist, sehen, wo die Berührungspunkte sind.

Indem man Röntgenstrahlen durch ein kristallisiertes Exemplar einer Verbindung schickt, kann man anhand der Art und Weise, wie sich die Strahlen drehen und durch den Kristall gehen, bestimmen, wie alle Atome darin angeordnet sind, und so eine Art atomare Karte erstellen. Mitautor Sheng Wang wandte diese Methode erstmals in einer Studie aus dem Jahr 2017 an, um zu sehen, wie LSD in den verwandten Serotonin-2B-Rezeptor passt, und fand heraus, dass es sich in einen Hohlraum einfügt, der als orthosterische Bindungstasche (OBP) bekannt ist.

In der Veröffentlichung von 2022 erstellten Wang und Kollegen sechs neue Kristallkopien von Drogen, die diesmal an den 2A-Rezeptor gebunden waren. Sie fanden heraus, dass sich neben der OBP einige, aber nicht alle Wirkstoffe auch in einem benachbarten zweiten Hohlraum, der erweiterten Bindungstasche (EBP), befinden.

Anschließend injizierten sie den Mäusen jedes der Medikamente. Bei Mäusen gilt das Zucken des Kopfes als Zeichen für eine Reise, während die Erhöhung der Zeit, die sie versuchen, sich in einer Wasserflasche über Wasser zu halten, bevor sie sich einfach ertrinken lassen, ein Zeichen für eine antidepressive Wirkung ist (dies ist als erzwungener Schwimmtest bekannt), und wir sollten damit aufhören. Wang et al. fanden heraus, dass Drogen, die zum EBP gehören, halluzinatorische Wirkungen haben, während Drogen, die nur zum OBP gehören, wie Serotonin, nur antidepressive Wirkungen zeigen.

Auf der Grundlage dieser Erkenntnis entwickelten sie neue LSD-Varianten, die sich vom EBP entfernen und auf das OBP konzentrieren sollten. Im Ergebnis erzielten die beiden LSD-Verwandten zumindest bei Mäusen das erwartete Ergebnis: keine Kopfzuckungen, aber eine längere Verweildauer im Depressionstank; mit anderen Worten: als Variante von Delix MDMA ein neues potenzielles Neuroplastogen.

Wie viel von der Therapie werden die Menschen ohne den Trip verlieren?
Trotz der jüngsten Fortschritte ist es ein großer Sprung, vom Kopfzucken und Gehen auf dem Wasser bei Mäusen zu psychedelischen Erfahrungen bei der Behandlung von Depressionen beim Menschen zu gelangen."David Yaden, Assistenzprofessor an der Johns Hopkins University, der am Center for Psychedelic and Consciousness Studies arbeitet : "Es erscheint mir einfach unglaublich, dass man ohne die akuten subjektiven Effekte (des Trips) die vollen und dauerhaften Vorteile von Psychedelika erleben kann .

In einem Artikel ausdem Jahr 2021argumentieren Yaden und sein Kollege Roland Griffiths, dass Reisen notwendig ist, um die volle positive Wirkung von Psychedelika zu erzielen. Auch Olson, Mitbegründer von Delix, der am selben Tag einen Gegenentwurf veröffentlichte, stimmt dem zu. Die Reise kann "entscheidend für die Maximierung der therapeutischen Wirksamkeit " sein , schreibt er. Nichtsdestotrotz argumentiert Olson, dass jeder Nutzen, der von einer nicht durchgeführten Reise übrig bleibt, immer noch wertvoll sein kann, vor allem weil er breitere Patientengruppen erreichen kann.

Wie viel Nutzen übrig bleibt, hängt von einer ungelösten Frage in der Welt der psychedelischen Therapie ab: Ist eine schnelle Steigerung der Neuroplastizität selbst eine gute Behandlung? Olson ist dieser Ansicht, und es gibt einige präklinische Studien zu Drogen wie Ketamin, MDMA und Ibogain, die dies belegen. Eine ganz aktuelle Preprint-Studie zeigte jedoch, dass Ketamin, das Probanden unter Narkose verabreicht wurde ( ohne damit verbundene Trips), keinen Unterschied zu Placebo aufwies, was darauf hindeutet, dass etwas an der Erfahrung eine Rolle spielt.

An der University of Wisconsin-Madison macht sich der Anästhesieprofessor Matthew Banks Gedanken über einen Unterschied zwischen dem Verzicht auf einen Trip allein und einer Narkose: Was wäre, wenn man Menschen die volle psychedelische Erfahrung machen ließe, dann aber ihre Erinnerung an den Trip vollständig löscht?Muss man sich an den Trip erinnern, damit die Wirkung anhält?

In einer Pilotstudie mit acht Personen am Transdisciplinary Center for Psychoactive Substance Research der Universität wurden den Teilnehmern Psilocybin und Midazolam verabreicht, eine Amnesie-induzierende Droge, die das Bewusstsein intakt lässt, aber die Erinnerungen löscht (sie wird oft zur Behandlung von Patienten eingesetzt). "Es ist, als ob man einer dieser philosophischen Zombies wäre. Man ist bei Bewusstsein und spricht, aber am nächsten Tag kann man sich an nichts mehr erinnern ", so Banks.

Er erklärte, dass es schwierig ist, die richtige Dosierung zu finden, da Psilocybin offenbar dauerhafte Erinnerungen bildet, was Banks auf eine erhöhte Neuroplastizität zurückführt. Sobald die Forscher die Dosis so weit erhöht hatten, dass der größte Teil des Trips aus dem Gedächtnis verschwunden war, schien auch der Nutzen zu verschwinden. " Es scheint etwas zu passieren, wenn wir einige der langfristigen Verhaltenseffekte des Medikaments eliminieren ", sagte Banks.

Zum Teil lag dies wahrscheinlich daran, dass die Teilnehmer gesunde Freiwillige waren und nicht Patienten, die an Krankheiten wie behandlungsresistenten Depressionen litten. Da Neuroplastogene als Therapeutika gelten, sagt die Amnesieforschung wenig über ihre Rolle bei der Behandlung psychischer Erkrankungen aus.

Obwohl Banks einräumte, dass erfolgreiche präklinische Studien an Mäusen "die Möglichkeit eröffnen, dass alle Halluzinogene für therapeutische Ergebnisse weitgehend irrelevant sind", ist er der Ansicht, dass "es wirklich darauf ankommt, was man mit all der Plastizität macht".

Wenn Neuroplastogene zu Pillen werden, die man zu Hause einnehmen kann, werden beide Teile der psychedelischen Therapie wegfallen: die psychedelische Erfahrung und die Therapie selbst. Robin Carhart-Harris, Professorin für Neurowissenschaften an der Universität von Kalifornien in San Francisco, stellte in einem Interview mit der New York Times im vergangenen Jahr fest, dass Plastizität einfach eine größere Fähigkeit zur Formveränderung ist. Ob zum Guten oder zum Schlechten, hängt davon ab, was nach der Einnahme des Medikaments passiert.

Die Kombination von Reisen und Therapie hilft, die Plastizität in günstige Bahnen zu lenken. Ohne die Reise, so Carhart-Harris gegenüber der Times, hätte das Ergebnis überwältigend sein können: ein Medikament, das "ein wenig Plastizität erzeugt , aber nicht wirklich transformiert".

Die Tatsache, dass Neuroplastogene etwas völlig anderes sind als psychedelische Therapien, bedeutet jedoch nicht, dass sie nicht auch ihre eigenen Vorteile bieten können. Anstatt mit Hilfe der Plastizität eine bestimmte Gewohnheit umzuprogrammieren, geschweige denn eine metaphysische Sichtweise des Universumszu verändern , beschrieb Roos , wie sie dazu beitragen können, den Verschleiß von Neuronen zu reparieren, der mit allem zusammenhängt, von chronischem Stress bis hin zu neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer.

Anhaltender Stress kann Neuronen zerstören und die Konnektivität des Gehirns beeinträchtigen, insbesondere in Schlüsselbereichen wie dem präfrontalen Kortex. Eine einfache Steigerung der Neuroplastizität kann dabei helfen, abgenutzte Neuronen zu reparieren und geschwächte Kommunikationsnetze wieder in Gang zu setzen.

"Diese neuen Psychoplastogene sind wirklich gut darin, Spikes [die Neuronen verbinden] schnell nachwachsen zu lassen und Verbindungen auf Schaltkreisebene wiederherzustellen. Inwieweit die wiederhergestellte Konnektivität zu den gewünschten Verhaltensänderungen oder Gefühlen führt, werden letztlich die Zeit und die Daten zeigen ", so Roos.

Niemand glaubt, dass die derzeitige Generation von Antidepressiva - SSRIs wie Prozac und Lexapro - den Höhepunkt der Depressionsbehandlung darstellt. Zwischen Prozac und der psychedelischen Therapie gibt es viel Platz für mittelmäßige Behandlungen, die zwar das verbessern, was wir jetzt haben, aber nicht an die transformativen Erfahrungen heranreichen, die man bei der Einnahme von Psychedelika machen kann.

Versuche am Menschen werden zeigen, ob Neuroplastogene einen Platz im kulturellen Medizinschrank finden können. Doch dies ist nur eine Kategorie unter Hunderttausenden potenzieller neuer psychedelischer Drogen, die jetzt, da die Forschung wieder begonnen hat, auf ihre Entdeckung warten. Unsere einstellige Liste psychoaktiver Substanzen verändert bereits jetzt die Denkweise und die Industrie. Je länger diese Liste wird, desto mehr könnte sich herausstellen, dass die uns bekannten Psychedelika nur ein bescheidener Anfang von dem waren, was noch kommen wird.