Ich möchte Ihnen eine kuriose Analyse der Amphetamin-Synthese vorstellen, die leider kaum praktische Anwendung findet, während der gesamte Nutzen im Interesse der Forschung liegt. Anfängern in der Chemie ist die Vielfalt der Variationen der Amphetaminsynthese deutlich anzusehen. Gleichzeitig können erfahrenere Chemiker moderne chiralitätsselektive oder enzymatische Synthesen anwenden und sich dabei auf eine enorme Anzahl von Patentreferenzen stützen.
Das Amphetaminmolekül ist recht einfach, und es gibt zahlreiche Möglichkeiten, es herzustellen. Viele Chemiker haben seit 1900 bis heute verschiedene Synthesewege erfunden. Früher waren einfache Amphetamin-Synthesen in Untergrund- und Heimlabors üblich, und so ist es auch heute noch. Ausgangsstoffe für solche Methoden sind meist 1-Phenyl-2-nitropropen (P2NP) und Phenylaceton (P2P). Im Laufe der Entwicklung der Chemie wurden die Techniken immer weiter verfeinert, zunächst um das wesentlichere Dextroamphetamin herzustellen, ein Molekül, das eine stärkere pharmakologische Wirkung hat. Kurz gesagt, die modernen enzymatischen Biotransformationen von Vorläufersubstanzen sind eher von wissenschaftlichem als von pragmatischem Interesse.
Das Amphetaminmolekül ist recht einfach, und es gibt zahlreiche Möglichkeiten, es herzustellen. Viele Chemiker haben seit 1900 bis heute verschiedene Synthesewege erfunden. Früher waren einfache Amphetamin-Synthesen in Untergrund- und Heimlabors üblich, und so ist es auch heute noch. Ausgangsstoffe für solche Methoden sind meist 1-Phenyl-2-nitropropen (P2NP) und Phenylaceton (P2P). Im Laufe der Entwicklung der Chemie wurden die Techniken immer weiter verfeinert, zunächst um das wesentlichere Dextroamphetamin herzustellen, ein Molekül, das eine stärkere pharmakologische Wirkung hat. Kurz gesagt, die modernen enzymatischen Biotransformationen von Vorläufersubstanzen sind eher von wissenschaftlichem als von pragmatischem Interesse.
Typische organische Umwandlung in den frühen 1900-1950er Jahren.
Die frühe Amphetamin-Synthese in der Literatur der 1900er Jahre wurde von klassischen organischen Transformationen dominiert (Schema 5). Die folgenden Reaktionen wie die Friedel-Crafts-Reaktion [105,], die Ritter-Reaktion [102], die reduktive Aminierungsreaktion nach Leuckart [106, 97, 76, 71], die Nitro-Aldol-Dehydratisierungsreaktion, auch Henry-Reaktion genannt [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] und Umlagerungsreaktionen, die als Hofmann-Umlagerung [105, 116], Curtius-Umlagerung [118, 110, 80], Schmidt-Umlagerung [80], Lossen-Umlagerung [118], Beckmann-Umlagerung [111] und Wolff-Umlagerung [109] bekannt wurden, waren effektive Wege zur Synthese von Amphetamin. Die aminfreie Verbindung, a-Methylbenzylessigsäure, wurde durch Bildung einer С-С-Bindung über ein Carbanion-Enolat, das mit einem geeigneten Alkylhalogenid kondensiert wurde, hergestellt. Diese Kondensationen, die traditionell als Acetessigsäureester-Synthese [105, 118] und Malonsäureester-Synthese [91] bezeichnet wurden, wurden später als Fälle der Claisen-Kondensation bezeichnet. Im Fall von Phenylacetonitril (Benzylnitril) [107] werden die zentralen Methylenwasserstoffe zwischen dem Nitril und dem aromatischen Ring zur Eliminierung und zur Bildung von Carboanionen vor der Alkylhalogenidreaktion verwendet.
Organische Umwandlung in den frühen 1950-1985er Jahren.
Von der Zeit, in der die traditionellen organischen Umwandlungen vorherrschten (1900-1950), geht es weiter nach unten in die Zeit der Amphetaminsynthese, in der das Interesse an gelösten Metallreduktionen und frühen chiralen Formationen zunahm. In dieser Zeitspanne (1950-1985) standen katalytische Reduktionen, Reduktionen mit gelösten Metallen und Metallhydrid-Reduktionen auf dem Weg zum Amphetamin im Vordergrund. In diesem Zeitraum wurde die chirale Ergänzung der Friedel-Crafts-Reaktion für die Synthese von Amphetamin eingesetzt [55]. Die Aminierung von Doppelbindungen wurde mit Diethylphosphoramidat [58] und Acetonitril-Mercuration [69] verbessert, die zu Amphetamin führten. Die chirale Amphetaminsynthese wurde durch reduktive Aminierung mit (R)-1-Phenylethanamin an der Schiff-Base von Phenyl-2-propanon und anschließender diasteroisomerer Trennung erreicht [64]. Danach wurden zwei chirale Synthesen zu Amphetamin ausgehend von D-Phenylalanin veröffentlicht [84a, 84b] (1977, 1978).
Zusammenfassung.
Die Autoren haben die im Zeitraum 1900-2009 veröffentlichten synthetischen Umwandlungen so gut wie möglich zusammengefasst, wobei die Jahre 1985-2009 hervorgehoben wurden. Die vollständige grafische Darstellung der Vorstufen/Verweise auf Amphetamin ist in Schema 6 abgebildet und dient dem Kriminaltechniker als vollständige Karte der Amphetaminwege und -literatur. Diese Einzelreaktionen werden im Zusatzmaterial aufgeschlüsselt, erweitert und mit zusätzlicher Nomenklatur illustriert.
Betrachtung der nicht-chiralen Amphetamin-Synthesen 1985-2009.
Nicht-chirale Amphetamin-Synthesen (Schema 3, Routen 3A-N) sind entweder in der Literatur aufgetaucht; 1985-2009. Diese Typen sind in Schema 3 dargestellt und stellen 25 einzelne Zitate dar. Wie bei den oben beschriebenen chiralen Syntheserouten wurde die Mitsunobu-Reaktion auf drei verschiedene nicht-chirale Arten durchgeführt, wobei jede von ihnen von racemischem 1-Phenylpropan-2-ol ausgeht [13, 17, 28; Route 3A und 3D]. Die achiralen Nitrostyrol-Reduktionen zu Amphetamin waren in dieser Zeit die begehrtesten Methoden [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; Route 3B]. Diese Zitate sind die ersten bei der Herstellung pharmazeutischer Analoga / Forschung. Metallorganische Reaktionen (Grignard- oder Lithiumalkylierung) wurden in einer Vielzahl von Alkylierungsreaktionen zu Amphetamin eingesetzt [15, 31, 52; Route 3C, 3G und 3N]. Diese Methoden umfassen die Grignard-Ringöffnung eines phosphorylierten Aziridins (nukleophile Ringöffnung von N-phosphorylierten Aziridinen) [31; Route 3G], die Reaktion mit einem elektronenarmen Oxim (elektrophile Aminierung des Grignard-Reagens) [15; Route 3C] und die Lithiumalkylierung eines a-Amino-Carbanion-Äquivalents [52; Route 3N]. Eine basenkatalysierte Hydroaminierungsreaktion führt zur Allylbenzol-Aminierung [27; Route 3E]. Diese Reaktion ist in Vorläufer und Produkt verwandt, hat jedoch einen anderen Mechanismus als die 1982 durchgeführte Phosphoramidomercurierung-Demercurierung von Allylbenzol zu Amphetamin [58; Route 6U]. Eine kommerziell erhältliche a-Aminodiphenylmethan-Aminierung, die als Ammoniak-Äquivalent funktioniert, wurde für die Hydroaminierung von 1-Phenyl-1-Propin zu Amphetamin verwendet [26; Route 3F]. In der Literatur finden sich mehrere Hinweise auf die reduktive Aminierung von P2P zu Amphetamin [32, 22, 40; Route 3H]. Die typische Malonsäureestersynthese wurde zur Herstellung von 2-Methyl-3-phenylpropansäure verwendet [37, Route 3I], die dann durch eine Curtius-Umlagerung/Hydrolyse in Amphetamin umgewandelt wurde [37]. Eine entsprechende Reaktion, eine Claisen/Dieckmann-Kondensation, wurde unter Verwendung eines Benzylnitril-Analogons zur Herstellung eines P2P-Komplements verwendet [45; Route 3K]. Dieses Analogon wurde in das Oxim umgewandelt und anschließend mit Natrium/Ethanol zu Amphetamin reduziert und desulfuriert [45; Route 3K]. Darüber hinaus wurde das O-Methoxyoxim von P2P mit Red-Al® reduziert, um Amphetamin mit geringer Ausbeute zu erhalten [48; Route 3M].
Diskussion über die enzymatische, photoinduzierte und chemische Manipulation von Amphetamin-Isomeren: 1985-2009.
Das Interesse an Biotransformationen wurde verstärkt, Konzeptnachweise und Patentanmeldungen von 1985-2009. Schema 4 veranschaulicht die Zitate zu den Amphetamin-Isomeren in diesem Bereich. Sowohl Phenyl-2-propanon [14, 43; Route 4A] als auch das Nitrostyrol, (E)-1-(2-Nitroprop-1-enyl)benzol [39, 48; Route 4C] wurden als Ausgangsprodukte für die enzymatische Amphetaminsynthese verwendet. Ansonsten wurden Biotransformationen von racemischem Amphetamin angekündigt oder patentiert, die zum Ausschluss oder zur Verstärkung eines Isomers führen (verbessertes ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; Route 4B]. Umgekehrt beschreibt ein Zitat [2; Route 4D] die photochemisch induzierte, radikalvermittelte Racemisierung des einzelnen Amphetaminisomers zum racemischen Gemisch. Typische Methoden der chiralen Trennung auf der Grundlage chiraler organischer Salze wurden im Zeitraum von 1900 bis 2009 mit der Verwendung von D-(-)-Weinsäure [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], Benzoyl-d-Weinsäure [38], Di-p-toluoyl-d-Weinsäure [38], (S)-2-Naphthylglykolsäure [66], a-Aminosäuren [78] und optischem 10-Camphorsulfonylchlorid [37] beschrieben.
Diskussion über stereoselektive Amphetamin-Synthesen 1985-2009.
Die in Schema 2 dargestellten Routen 2A-2Q führen in die Vielzahl der zwischen 1985 und 2009 veröffentlichten stereoselektiven Ansätze für Amphetamin ein. Wir haben die Referenzen in umgekehrter chronologischer Reihenfolge angeordnet - im Uhrzeigersinn [#s] innerhalb dieses illustrierten Reaktionsweges Pinwheel. Als Ausgangspunkt für unsere Diskussion nehmen wir die Schiffsche Base (1-Phenylpropan-2-imin, Route 2A) als chiralen Zugang zu Amphetamin [1, 36, 51, 54]. Dieser Ansatz wurde durch die Verstärkung chiraler metallorganischer Liganden mit Übergangsmetallen im Hinblick auf chirale katalytische Reduktionen erleichtert [1, 36, 51, 54, Route 2A]. In ähnlicher Weise wurde die Reduktion von Nitrostyrolen [(E)-(2-Nitroprop-1-enyl)benzol] stereoselektiv mit Hilfe von chiralen metallorganischen Liganden mit Ruthenium und Rhodium erreicht [18, 20, 41; Route 2F]. Einen völlig anderen Ansatz verfolgten Talluri, S. et al. [Routen 2B-E], indem sie die Amphetamin-Route von 1-Phenylpropanal [5, Route 2E] initiierten.
Ausgehend von diesem einkohlenstoffhaltigen Aldehyd anstelle des klassischen 2-Phenylacetaldehyds [17, 49; Route 2K] oder Benzaldehyds [47, 80, 89, 92, 95, 110; Route 5Z, auch implizit in 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; Route 5A] eine chirale Oxyalkylierung mit Nitrosobenzol zu (R)-3-Phenylpropan-1,2-diol [5, Route 2C-2D] vor. Ein mit Tosylchlorid unterstützter Ringschluss führte zu dem Epoxid 2-Benzyloxiran [5, Route 2B]. Die reduktive Ringöffnung des Epoxids ergab den Alkohol (S)-1-Phenylpropan-2-ol [siehe Struktur in Route 2I]. Dann folgte der Austausch der Alkoholkomponente gegen Azid. Der letzte Schritt war die katalytische (PtO2) Reduktion zu Amphetamin [5]. Obwohl es sich um einen langwierigen Prozess zur Herstellung von Amphetamin handelt, besteht seine potenzielle Bedeutung für forensische Chemiker in der Tatsache, dass jedes Zwischenprodukt ein potenzieller Ausgangsstoff für eine chirale Amphetaminsynthese ist. Eng verbunden mit dem Alkohol-Azid-Austausch in der vorhergehenden Route sind die Variationen, die durch den Austausch vom Typ der Mitusnobu-Reaktion von (R)-1-Phenylpropan-2-ol zu (S)-1-Phenylpropan-2-NX erreicht werden, wobei die Umkehrung der Konfiguration zum Aminkomplement vollständig ist [8, 14, 19, 5, 34; Route 2I und Route 2P]. Chirale Vorläufer wie Phenylpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; Route 2H] und Phenylalanin [33, 25, 6, 9, 44; Route 2O und Route 2G] waren leichte Ziele für Vorstufen zur stereoselektiven Amphetaminsynthese. Die Wege von Phenylalanin sind Abwandlungen des Originalartikels von J.W. Wilson aus dem Jahr 1977 [84; Weg 6BB] unter Verwendung anderer Reagenzien für die Reduktion der Carbonsäure, Alkohol-Halogenid-Swap, Reduktion des Alkylhalogenids und BOC-Entschützung. Im Fall von Phenylpropanolamin als Ausgangsstoff wurde in der früheren Literatur [40, 53, Route 6P] das Chloro-Pseudonorephedrin-Zwischenprodukt verwendet, wie es typischerweise in Untergrundlaboratorien vorkommt. In neueren Daten [11, 23, Route 6P] wird jedoch Essigsäureanhydrid verwendet, um den Ester für die katalytische reduktive Eliminierung der OH-Gruppe zu Amphetamin zu erhalten. Ein kreatives chirales Gerüst wurde verwendet, um zu einem frühen Zeitpunkt der Amphetaminsynthese Stereoselektivität zu erreichen [17, 49, 21; Wege 2M, 2N und 2K]. Diese besonderen Ansätze beginnen mit den achiralen, nicht gelisteten Vorläufern Benzylbromid [21, Route 1N] oder 2-Phenylacetaldehyd [17, 49, Route 2K]. Die Stereoselektivität wird durch einfachere, im Handel erhältliche chirale Regisseure eingeführt und kontrolliert. Die Stereoselektivität wird durch einfachere, im Handel erhältliche chirale Substanzen eingeführt und kontrolliert. Bemerkenswert ist, dass die Hofmann-Umlagerung, die die Stereoselektivität beibehält, am Ende der Route 2M [21] mit dem modernen Einsatz von hypervalentem Iod [21] verwendet wurde. Eine andere, ältere Verbesserung der "klassischen Synthese" wurde bei der Friedel-Crafts-Alkylierung von Benzol durch die Verwendung von chiralem (s)-2-(2,2,2-Trifluoracetamido)propanoylchlorid [55, Route 2Q] festgestellt.
Ausgehend von diesem einkohlenstoffhaltigen Aldehyd anstelle des klassischen 2-Phenylacetaldehyds [17, 49; Route 2K] oder Benzaldehyds [47, 80, 89, 92, 95, 110; Route 5Z, auch implizit in 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; Route 5A] eine chirale Oxyalkylierung mit Nitrosobenzol zu (R)-3-Phenylpropan-1,2-diol [5, Route 2C-2D] vor. Ein mit Tosylchlorid unterstützter Ringschluss führte zu dem Epoxid 2-Benzyloxiran [5, Route 2B]. Die reduktive Ringöffnung des Epoxids ergab den Alkohol (S)-1-Phenylpropan-2-ol [siehe Struktur in Route 2I]. Dann folgte der Austausch der Alkoholkomponente gegen Azid. Der letzte Schritt war die katalytische (PtO2) Reduktion zu Amphetamin [5]. Obwohl es sich um einen langwierigen Prozess zur Herstellung von Amphetamin handelt, besteht seine potenzielle Bedeutung für forensische Chemiker in der Tatsache, dass jedes Zwischenprodukt ein potenzieller Ausgangsstoff für eine chirale Amphetaminsynthese ist. Eng verbunden mit dem Alkohol-Azid-Austausch in der vorhergehenden Route sind die Variationen, die durch den Austausch vom Typ der Mitusnobu-Reaktion von (R)-1-Phenylpropan-2-ol zu (S)-1-Phenylpropan-2-NX erreicht werden, wobei die Umkehrung der Konfiguration zum Aminkomplement vollständig ist [8, 14, 19, 5, 34; Route 2I und Route 2P]. Chirale Vorläufer wie Phenylpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; Route 2H] und Phenylalanin [33, 25, 6, 9, 44; Route 2O und Route 2G] waren leichte Ziele für Vorstufen zur stereoselektiven Amphetaminsynthese. Die Wege von Phenylalanin sind Abwandlungen des Originalartikels von J.W. Wilson aus dem Jahr 1977 [84; Weg 6BB] unter Verwendung anderer Reagenzien für die Reduktion der Carbonsäure, Alkohol-Halogenid-Swap, Reduktion des Alkylhalogenids und BOC-Entschützung. Im Fall von Phenylpropanolamin als Ausgangsstoff wurde in der früheren Literatur [40, 53, Route 6P] das Chloro-Pseudonorephedrin-Zwischenprodukt verwendet, wie es typischerweise in Untergrundlaboratorien vorkommt. In neueren Daten [11, 23, Route 6P] wird jedoch Essigsäureanhydrid verwendet, um den Ester für die katalytische reduktive Eliminierung der OH-Gruppe zu Amphetamin zu erhalten. Ein kreatives chirales Gerüst wurde verwendet, um zu einem frühen Zeitpunkt der Amphetaminsynthese Stereoselektivität zu erreichen [17, 49, 21; Wege 2M, 2N und 2K]. Diese besonderen Ansätze beginnen mit den achiralen, nicht gelisteten Vorläufern Benzylbromid [21, Route 1N] oder 2-Phenylacetaldehyd [17, 49, Route 2K]. Die Stereoselektivität wird durch einfachere, im Handel erhältliche chirale Regisseure eingeführt und kontrolliert. Die Stereoselektivität wird durch einfachere, im Handel erhältliche chirale Substanzen eingeführt und kontrolliert. Bemerkenswert ist, dass die Hofmann-Umlagerung, die die Stereoselektivität beibehält, am Ende der Route 2M [21] mit dem modernen Einsatz von hypervalentem Iod [21] verwendet wurde. Eine andere, ältere Verbesserung der "klassischen Synthese" wurde bei der Friedel-Crafts-Alkylierung von Benzol durch die Verwendung von chiralem (s)-2-(2,2,2-Trifluoracetamido)propanoylchlorid [55, Route 2Q] festgestellt.
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