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L-(-)-delta-1(6)-THC
Methode I
Diese Methode ergibt eine Ausbeute von etwa 50% für THC und etwa 90% für das 1',1'-Dimethylpentyl-Analogon. Olivetol 4,74 g (oder äquimolare Menge des Analogons), 4,03 g (+) cis- oder trans-p-Methadien (2,8)-ol-1 (die racemische Verbindung kann verwendet werden, aber die Ausbeute wird halbiert), 0,8 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Benzol; Rückfluss zwei Stunden (oder 0,004 Mol Trifluoressigsäure verwenden und fünf Stunden Rückfluss). Abkühlen, Ether zugeben, mit NaHCO3 waschen und trocknen, im Vakuum eindampfen, um etwa 9 g des Gemischs zu erhalten (bei der Chromatographie auf 350 g Kieselgel eluiert Benzol das THC; Benzol:Ether 98:2 eluiert ein inaktives Produkt; anschließend eluiert Benzol:Ether 1:1 nicht umgesetztes Olivetol; im Vakuum eindampfen, um Olivetol zu gewinnen).
Verfahren 2
Olivetol oder Analogon und p-Menthadienol oder p-Methatrien (1,5,8) in 8 ml flüssigem SO2 in einer Bombe auflösen und 70 Stunden bei Raumtemperatur schmelzen. Die Ausbeute beträgt ca. 20 %, wenn man wie oben beschrieben vorgeht. L (-)-delta-1(6)- THC. Umwandlung von (-) alpha-Pinen in (-) Verbenol. 1M(-) Verbenol (razemisches Verbenol ergibt halbe Ausbeute), 1M Olivetol oder Analogon mit Methylenchlorid als Lösungsmittel zugeben. BF3-Etherat zugeben und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur stehen lassen, um eine Ausbeute von ca. 35 % zu erhalten, dann im Vakuum abdampfen oder wie oben beschrieben reinigen, um nicht umgesetztes Olivetol zu gewinnen. Das in Methode 1 verwendete Lösungsmittel und der Katalysator funktionieren wahrscheinlich ebenfalls. Es kann entweder cis- oder trans-Verbenol verwendet werden. Im JCS-Papier wird 1 g BF3-Etherat zu einer Lösung von 1 g Olivetol und 1,1 g Verbenol in 200 ml Methylenchlorid gegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. JACS 94,6164(1972) empfiehlt zwei Stunden bei -10øC, dann eine halbe Stunde bei Raumtemperatur und die Verwendung von cis- statt trans-Verbenol (letzteres zersetzt sich bei Raumtemperatur allmählich). Die Reaktion wird ebenfalls unter Stickstoff durchgeführt, wobei doppelt so viel Verbenol wie Olivetol, 0,85 ml BF3-Etherat und 85 ml Methylenchlorid/g Verbenol (beides frisch über Calciumhydrid destilliert) verwendet werden, um eine ca. 50% Ausbeute. Siehe auch JACS 94,6159(1972) für die Verwendung von Citral und Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) für die Verwendung von p-TSA. Bei der Synthese von THC mit Verbenol ist das cis-Isomer dem trans-Isomer vorzuziehen, da sich letzteres bei Raumtemperatur zersetzt. Pinen oder Cawon ergeben aktives THC.
Verfahren 3
L(-)-delta-1 und delta-1(6) THC. 1 M (+)-trans-2-Carenoxid (2-Epoxycaren), 1 M Olivetol oder Analogon, 0,05 M p-Toluolsulfonsäure in 10 L Benzol; zwei Stunden Rückfluss und Eindampfen im Vakuum (oder Abtrennung des nicht umgesetzten Olivetols wie oben), um THC mit etwa 30 % Ausbeute zu erhalten. Olivetol kann auch wie unten beschrieben abgetrennt werden. Zur Synthese von 2-Epoxycaren (delta-4-Carenoxid) aus delta-4-Caren (Herstellung siehe später) siehe p-Methadienol-Herstellung (Methode 2). 3-Carenoxid ergibt 20% Ausbeute an delta-1(6) THC.
Methoden für racemisches THC
Delta-3-THC
1 M Pulegon, 1 M Olivetol oder Analogon, 0,3 M POCl3, vier Stunden Rückfluss in 1 L Benzol und Eindampfen im Vakuum oder Übergießen mit überschüssigem gesättigtem NaHCO3 und Extraktion mit verdünnter NaOH zur Rückgewinnung von nicht umgesetztem Olivetol. Trocknen und Eindampfen der Benzolschicht im Vakuum, um das THC zu erhalten.
Delta-1(6) THC aus Cannabidiol
1 g Cannabidiol, 60 mg p-Toluolsulfonsäure (oder 0,003 M Trifluoressigsäure) in 50 ml Benzol 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzen. Im Vakuum verdampfen, um etwa 0,7 g THC zu erhalten. Alternativ kann man 1,8 g Cannabidiol in 100 ml 0,005 N HCl geben und vier Stunden rückfließen lassen. Verfahren Sie wie oben, um etwa 0,5 g THC zu erhalten.
Stickstoffanaloga von Delta-3-THC
5,4 g Olivetol oder ein 0,03M-Analogon, 5,8 g 4-Carbethoxy-N-benzyl-3- piperidonhydrochlorid oder ein 0,03M-Analogon ergeben eine alte und schwerfällige Synthese, und Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) gibt Informationen über verwandte Verbindungen) in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure. Die konzentrierte Schwefelsäure wird tropfenweise und unter Kühlung zugegeben. 3 ml POCl3 zugeben und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Mit NaHCO3 neutralisieren, um 2,3 g (I) auszufällen. Filtrieren; den Niederschlag mit NaHCO3 waschen und aus Acetonitril umkristallisieren. 4,3 g (I) in 30 ml Anisol auflösen und 0,1 M Methyl-MgI in 50 ml Anisol zugeben. 12 Stunden rühren und im Vakuum eindampfen oder mit Schwefelsäure ansäuern, mit NaHCO3 neutralisieren und filtrieren; waschen, um 2,4 g N-Benzylanalogon von THC zu erhalten. Das nicht umgesetzte Olivetol wird wie üblich zurückgewonnen.
Die in der JOC-Referenz angegebenen 5-Aza-Analoga scheinen aktiv zu sein, aber sie verwenden das Pyron-Zwischenprodukt aus bestimmten THC-Synthesewegen als Vorläufer.
Delta-1(6) THC
Dieser Syntheseweg erlaubt es, vom Alkylresorcindimethylether auszugehen, ohne eine Verbindung vom Typ Verbenol oder Cyclohexanon zu verwenden.
Synthese des Olivetolaldehyds
Zu einer gerührten Lösung von Phenyllithium (1,6 g Brombenzol und 0,16 g Li) in 50 ml Ether fügt man 0,01 M Olivetoldimethylether (oder ein Analogon - zur Herstellung siehe an anderer Stelle) in 5 ml Ether hinzu und lässt 4 Stunden rückfließen. 5 ml N-Methylformanilid zugeben, 1 Stunde refluxieren und mit 2x50 ml verdünnter Schwefelsäure, 50 ml Wasser, 25 ml gesättigtem NaCl waschen und trocknen, den Ether im Vakuum eindampfen (kann in Benzol gelöst und durch 100 g Aluminiumoxid filtriert werden), um 60 % Ausbeute des Dimethylolivetolaldehyds (I) zu erhalten (aus Ether-Pentan umkristallisieren). Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial kann durch 3-stündiges Rückfluxen des Vakuumdestillats mit überschüssiger 10%iger HCl zurückgewonnen werden, wobei die organische Schicht entfernt und die wässrige Schicht mit Ether extrahiert wird. In einen 200-ml-Rundkolben mit 3 Hälsen, einem Rührer, einem Rückflusskühler, einem Tropftrichter und einem Stickstoffeinlassrohr wird ein schneller Stickstoffstrom eingeleitet, und in den aus dem mittleren Hals austretenden Strom werden 1,5 g Lithium in ca. 70 Stücke geschnitten und in den Kolben mit etwa 25 ml trockenem Ether fallen gelassen. Die Armaturen werden in Position gebracht, der Stickstoffstrom verlangsamt und die Hälfte der Lösung von 9,2 g n-Butylchlorid in 25 ml trockenem Ether hinzugefügt. Man beginnt zu rühren und gibt den Rest des n-Butylchlorids in einer Menge zu, die einen leichten Rückfluss bewirkt. Rühren und Rückfluss 2 Stunden lang fortsetzen und 15 ml Olivetoldimethylether in 25 ml trockenem Ether zugeben. 2 Stunden rückfließen lassen und tropfenweise eine Lösung von 15 ml N-Methylformanilid in 25 ml trockenem Ether zugeben, wobei so viel gerührt wird, dass ein Rückfluss entsteht. 1 Stunde weiterrühren, mit 3%iger Schwefelsäure behandeln und dann in den Überschuss dieser Säure gießen. Die obere Schicht entfernen und die wässrige Schicht zweimal mit Ether extrahieren. Die vereinigten Etherschichten mit verdünntem wässrigem NaHCO3 und Wasser waschen und trocknen, den Ether im Vakuum eindampfen (kann 148-52/0,3 destillieren), um 78% (I) zu erhalten. JACS 65,361(1943). Ein Gemisch aus 6,5 g (I) (oder Analogon), 20 ml Pyridin, 1 ml Piperidin und 9 g Malonsäure wird 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erwärmt. Man fügt weitere 1 g Malonsäure hinzu und erhitzt eine weitere 1/2 Stunde. Unter Rückfluss 1/2 Stunde erhitzen und unter gelegentlichem Rühren 2 Stunden lang in überschüssige eisgekühlte 10%ige HCl gießen. Filtrieren und trocknen, um 6 g 2,6-Dimethoxy-4-n-amycinnamidsäure (II) zu erhalten (aus Ethanol umkristallisieren). 10 g (II), 40 ml 80%iges Isopren und 40 ml trockenes Xylol oder Toluol werden in einem Autoklaven bei 185øC 15 Stunden lang erhitzt. Abkühlen, mit 160 ml Petrolether verdünnen und mit 100 ml gesättigtem wässrigem Na2CO3 schütteln. Stehen lassen und die mittlere Schicht abtrennen. Die mittlere Schicht mit einer Mischung aus Petrolether und verdünnter wässriger Na2CO3 waschen, erneut abtrennen und mit 75 ml 10%iger HCl und 75 ml Ether behandeln. Schütteln, die wässrige Schicht abtrennen und den Ether dreimal mit Wasser waschen. Man trocknet und verdampft den Ether im Vakuum und löst den Rückstand in Petrolether. Der Feststoff, der sich nach etwa 10 Minuten absetzt, ist unverändert (II). Filtrieren und über Nacht im Kühlschrank stehen lassen, trocknen und im Vakuum abdampfen, um etwa 7 g 1-Methyl-5-(2,6-dimethoxy-4-n-amylphenyl)-1-cyclohexen-4-COOH (III) auszufällen (Umkristallisieren aus Petrolether). 1 g (III) in 5 ml trockenem Ether wird zu 10 ml 3M MeMgI (aus 0,21 g Mg und 1,2 g Methyljodid) in Ether gegeben, auf 130øC erhitzt, um das Lösungsmittel zu verdampfen, und das Öl 1/2 Stunde lang bei einer Badetemperatur von 165ø C gehalten. Im Trockeneis-Aceton-Bad abkühlen und vorsichtig Ammoniumchlorid-Eiswasser-Gemisch hinzufügen, um das überschüssige Grignard-Reagenz zu zersetzen. Mit verdünnter HCl ansäuern und mit Ether extrahieren. Mit NaCl, verdünntem K2CO3 und NaCl waschen, trocknen und im Vakuum abdampfen, um das Dimethylderivat (IV) zu erhalten. Rückfluss (IV) in 25 ml Benzol mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure für 1 Stunde mit einer Dean-Stark-Falle und Trocknen, Eindampfen im Vakuum (oder vorher Waschen mit NaHCO3, NaCl), um das THC oder Analogon zu erhalten. Durch Hydrolyse von Benzopyronen (zur Synthese siehe an anderer Stelle) entstehen Verbindungen des Typs (III), die in dieser Synthese funktionieren. Die Hydrolyse läuft wie folgt ab (JCS 926(1927)): 10 g des Benzopyrons werden mit 20 g 30%iger NaOH versetzt, abgekühlt und 1 Stunde mit 19 ml Methylsulfat geschüttelt. Das Öl mit Ether extrahieren und trocknen, im Vakuum verdampfen, um den Ester zu erhalten. Die wässrige Lösung ansäuern und filtrieren, waschen, ppt. in Natriumcarbonat auflösen und ansäuern, filtrieren, um die freie Säure zu erhalten. Bei dieser Synthese werden sowohl die Säure als auch der Ester verwendet.
Delta-3 THC-Analoga
11,6 g 5-(1,2-Dimethy))-Heptylresorcin oder äquimolare Menge Olivetol oder anderes Analogon, 9,2 g 2-Carbethoxy-5-methyl-cyclohexanon (4-Carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon), 5 g POCl3, 70 ml trockenes Benzol (mit CaCl2-Röhrchen vor Feuchtigkeit schützen). 5 Minuten kochen (HCl-Entwicklung) und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen lassen. In 10%iges NaHCO3 gießen, die Benzolschicht abtrennen und mit 3x50 ml 10%igem NaHCO3 waschen. Das Benzol trocknen und im Vakuum eindampfen und aus 50 ml Ethylacetat umkristallisieren, um 6,6 g des Pyons (I) zu erhalten. 4,5 g (I), 150 ml Benzol; tropfenweise zu einer aus 7,8 g Mg, 18 ml Methyliodid und 90 ml Ether hergestellten Lösung geben. 20 Stunden refluxieren und 45 ml gesättigtes NH4Cl zugeben. Die organische Schicht abtrennen und die wässrige Phase mit Benzol extrahieren. Die organische Schicht und das Benzol vereinigen, trocknen und im Vakuum verdampfen, um das THC-Analogon zu erhalten.
Delta-3-THC-Analoga aus Resorcin
22 g Resorcin, 36 g 4-Carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon, 20 g Polyphosphorsäure; auf 105 °C erhitzen und nach Abklingen der exothermen Reaktion eine halbe Stunde lang auf 140 °C erhitzen. Auf Eiswasser gießen; filtrieren; mit Wasser waschen und in Ethanol umkristallisieren, um 34 g des Pyons (I) zu erhalten. 6,4 g (I), 8 ml Caproyl-Cl oder Analogon (zur Herstellung siehe oben, Seite 84); auf einem Ölbad (man kann Mineralöl verwenden) bei 120 °C erhitzen, bis die exotherme Reaktion abklingt (HCl-Entwicklung). Abkühlen und in Ethanol gießen. Filtrieren, um 8 g Präzipitat (II) zu erhalten. 3,2 g (II), 4,4 g trockenes AlCl3; im Ölbad bei 170 °C eine Stunde lang erhitzen. Abkühlen und HCl hinzufügen; filtrieren und den Niederschlag in 7 ml 2N NaOH auflösen. Filtrieren und mit HCl ansäuern, um 1,4 g (III) auszufällen (Umkristallisieren in Ethanol). Dieses auf seine Aktivität testen. Verwenden Sie Benzoyl-Cl oder Benzoesäureanhydrid zur Veresterung der OH-Gruppe (dies ist möglicherweise nicht erforderlich), Methyl-MgBr oder Methyl-MgI zur Methylierung der Ketogruppe und Schwefelsäure zur Dehydratisierung und Hydrierung, wie an anderer Stelle hier beschrieben, um das THC-Analogon zu erhalten. Da das resultierende THC-Analogon die Seitenkette an der 6'-Position hat, ist es möglicherweise nicht aktiv. In diesem Papier wird auch eine Synthese für THC-Analoga mit der Seitenkette in der 4'-Position beschrieben, aber auch hier ist ihre Aktivität beim Menschen unbekannt. Verbenol usw. sollten bei dieser Synthese funktionieren, so dass der Methylierungsschritt nicht erforderlich ist.
Delta-1(6) THC
1 M Olivetol oder Analogon, 1 M Citral in 10% BF3-Etherat in Benzol etwa acht Stunden bei 5-10øC. Das nicht umgesetzte Olivetol wird mit verdünnter NaOH extrahiert und der Ether im Vakuum eingedampft, um eine Ausbeute von etwa 20 % des trans-THC und 20 % des cis-THC zu erhalten, das durch Reaktion mit BBr3 in Methylenchlorid bei -20øC für 1 1/2 Stunden in das aktive trans-Isomer umgewandelt werden kann. Alternativ kann die Reaktion auch in 1 % BF3-Etherat in Methylenchlorid durchgeführt werden, um 20 % Delta-1-THC zu erhalten.
Delta-3-THC-Analoga
7,6 g 5-n-Heptylresorcin oder äquimolare Menge Analogon, 6,6 g (0,037 M) 4-Carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon oder Analogon, 5,8 g POCl3 in 60 ml Benzol. 5 Stunden refluxieren, abkühlen und in NaHCO3 gießen, um etwa 6 g THC-Analogon und 1 g mehr durch Konzentrieren der Mutterlauge zu erhalten, oder wie an anderer Stelle beschrieben vorgehen, um nicht umgesetztes Resorcin zu gewinnen. 3-Carbethoxy-1-methyl-2- oder -4-cyclohexanon, 2-Carbethoxy-cyclohexanon usw. ergeben wahrscheinlich ebenfalls aktive THC-Analoga.
Delta-3-THC-Analoga
1,75 g 2-Br-4-Methylbenzoesäure, 1,5 g Olivetol oder Analogon, 10 ml 1N Na OH und bis zum Sieden erhitzen; 0,5 ml CuSO4 hinzufügen. Filtrieren; mit Ethanol waschen und aus Ethanol umkristallisieren, um (I) zu erhalten. 10 g (I) in 150 ml Benzol; hinzufügen zu Methyl-MgI, hergestellt aus 47,5 g Methyliodid, 8 g Mg, 120 ml Ether. Fünfzehn Stunden refluxieren, abkühlen und auf Eis gießen. Gesättigtes NH4Cl hinzufügen und den Ether abtrennen. Zweimal mit Wasser waschen, trocknen und den Ether im Vakuum eindampfen, um das THC zu erhalten.
Vorstufen für die THC-Synthese
(-)Verbenol
Racemisches alpha-Pinen ergibt racemisches Verbenol, das die Hälfte der Ausbeute an (-)Verbenol liefert.
27 g (-)alpha-Pinen in 500 ml trockenem Benzol; erhitzen und Temperatur durchgehend bei 60-65øC halten. Unter Rühren 20 Minuten lang 84 g trockenes (über P2O5 getrocknetes) Bleitetra-acetat zugeben. Eine halbe Stunde rühren; abkühlen, filtrieren und das Filtrat in Wasser geben. Filtrieren und die Benzolschicht im Vakuum eindampfen (kann 96-7/9 destillieren), um 21,2 g cis-2-Acetoxy-pin-3-en(I) zu erhalten. 5 g (I) in 25 ml Eisessig lösen, eine halbe Stunde bei 20øC stehen lassen, Wasser hinzufügen und mit Ether extrahieren. Den Extrakt mit wässrigem Na2CO3 waschen und den Ether im Vakuum eindampfen (kann 97-8/9 destillieren), um 4,3 g trans-Verbenylacetat (II) zu erhalten. Man hydrolysiert (II) mit NaOH und erhält das (-) cis- und trans-Verbenol.
Die Verbindungen I-III können aktive THC-Analoga ergeben, wenn sie anstelle von Olivetol zur Synthese verwendet werden.
45 g 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-hexanon(I) oder ein Analogon (zur Herstellung siehe die folgenden Methoden) in 400 ml Ether und 0,3 M Methyl-MgI in 150 ml Ether reagieren zu 49 g 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-heptanol(II). 49 g (II) werden mit 1 ml 20%iger Schwefelsäure 1 1/2 Stunden lang auf 105-125øC/30mm erhitzt, um 34 g der 2-Heptenverbindung (III) zu erhalten. 33 g (III) in 100 ml Ethanol, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI Wasserstoff, 150øC, um 26 g 2-Heptan (IV) zu erhalten. 26 g (IV), 118 ml 57%iger Jodwasserstoff; 156 ml Essigsäureanhydrid hinzufügen und zwei Stunden lang auf 155o C erhitzen, um 22 g Resorcin zu erhalten.
Olivetol
3,5-Dimethoxybenzoesäure wird mit Lithiumaluminiumhydrid zu 3,5-Dimethoxybenzylalkohol (I) reduziert. 10,5 g (I) werden in 100 ml Methylenchlorid bei 0o C mit 15 g PBr3 versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde lang gerührt. Etwas Eiswasser und dann mehr Methylenchlorid zugeben. Trennen und trocknen, Methylenchlorid im Vakuum eindampfen. Etwa 11,5 g Benzylbromid (II) werden mit Petrolether ausgefällt. Zu 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml Ether bei 0ø C, Butyl- (oder anderes Alkyl)-Li (16% in Hexan) hinzufügen und vier Stunden lang bei 0ø C rühren. Trocknen und Eindampfen des Ethers im Vakuum (kann 100/0,001 destillieren), um etwa 4,5 g Olivetoldimethylether (III) oder ein Analogon zu erhalten. Aus einem Gemisch von 90 ml Pyridin und 100 ml konzentrierter HCl Wasser destillieren, bis die Temperatur 21 0øC beträgt. Auf 140øC abkühlen und 4,4 g (III) hinzufügen; zwei Stunden Rückfluss unter N2. Abkühlen und in Wasser gießen. Mit Ether extrahieren und mit NaHCO3 waschen. Auf pH 7 bringen und trocknen, im Vakuum eindampfen, um 3,8 g Olivetol zu erhalten, das zur Reinigung auf 200 g Kieselgel chromatographiert (eluiert mit CHCl3) oder destilliert (130/0,001) werden kann.
Olivetol
100 g Malonsäure werden in 360 g trockenem Pyridin gelöst und mit 100 g n-Hexaldehyd (n-Capronaldehyd) oder einem Homologen vierzig Stunden lang auf 48-52øC erhitzt. Im Eisbad abkühlen und unter gutem Rühren tropfenweise 150 ml eiskalte konzentrierte Schwefelsäure zugeben (Temperatur unter 5øC halten). Nach der Zugabe Wasser hinzufügen, um den Niederschlag aufzulösen, und zweimal mit Ether extrahieren. Trocknen, den Ether im Vakuum eindampfen und destillieren (70/0,7 oder 102/5), um etwa 98 g 2-Octensäure (I) zu erhalten. 95 g (I) in 300 ml Ether; auf -5øC abkühlen und langsam eine Lösung eines Überschusses an Diazomethan in über KOH getrocknetem Ether hinzufügen und etwa eine Stunde lang reagieren lassen. Zwölf Stunden stehen lassen, im Vakuum eindampfen und destillieren (91/17), um etwa 94 g klares Methyl-2-octenoat (II) zu erhalten. Zu 16,3 g Na in 210 ml Ethanol 93 g Ethylacetoacetat (Ethyl-3-oxo-butanoat) hinzufügen, zum Sieden bringen und tropfenweise 92 g (II) über 20 Minuten hinzufügen. Rühren und Rückfluss fünf Stunden lang, abkühlen bis zum Niederschlag, filtrieren, mit Ethanol waschen und den Niederschlag in 800 ml Wasser auflösen. Auf 0ø C abkühlen und langsam 80 ml eiskalte konzentrierte HCl zum Niederschlag hinzufügen. Filtrieren, mit Wasser und Ligroin waschen, um etwa 108 g 6-Carbethoxy-4,5-dihydro-olivetol (III) zu erhalten (aus Petrolether umkristallisieren). Zu 104 g (III) in 260 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur unter gutem Rühren tropfenweise über eine Stunde 69 ml Brom zugegeben. Vier bis fünf Stunden bei 60o C erhitzen, abkühlen, 300 ml Wasser zugeben und zwölf Stunden stehen lassen. Es scheidet sich Öl ab, das beim Schütteln und Reiben ausfällt. Filtrieren, mit Wasser waschen, bis es farblos ist (aus Ligroin umkristallisieren, aus Eisessig umkristallisieren und mit Wasser ausfällen), um etwa 86 g 6-Carbethoxy-2,4-dibrom-olivetol (IV) zu erhalten. 0,035 g Palladium-Kohle-Katalysator in 25-ml-Hydrierungsflasche. Mit H2 sättigen (Druck - 2,8 kg/cm2) und 0,33 g (IV) in 5 ml Eisessig hinzufügen, das bei Atmosphärendruck 39,5 cm3 H2 in 1 1/2 Stunden bei 60-70 °C aufnimmt. Filtrieren und bei 0øC mit eiskalter 6N HCl ansäuern. Mit Ether extrahieren und trocknen, im Vakuum verdampfen. Das Öl aus Ligroin und dann aus Eisessig durch Zugabe von Wasser umkristallisieren, um etwa 0,2 g 6-Carbethoxyolivetol (V) zu erhalten. (IV) kann auch bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 1/2 g Palladium-Kohlenstoff-Katalysator hydriert werden, indem 70 g in 500 ml 1 N NaOH gelöst werden. 35 g (V) mit 45 g NaOH in 170 ml Wasser zwei Stunden lang erhitzen oder bis kein CO2 mehr freigesetzt wird. Abkühlen, mit 6N HCl ansäuern und 3 Minuten kochen lassen. Das Öl mit Ether extrahieren und trocknen, den Ether im Vakuum eindampfen (kann auf der Vigreux-Kolonne 123/0.01 destilliert werden, Ölbad 160o C) und das Öl im Kühlschrank stehen lassen, bis es kristallisiert, um etwa 21 g Olivetol zu erhalten.
Olivetol
Man stellt 3,5-Dimethoxybenzoesäure wie an anderer Stelle beschrieben her und fügt zu einer Lösung von 18,2 g in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran unter N2 1 g 85%iges LiH hinzu, rührt vierzehn Stunden lang und lässt dann eine halbe Stunde lang rückfliessen. Man gibt eine Lösung von etwa 1,3 M Butyllithium in Ether unter Rühren und Eiskühlung zu, bis das Reaktionsgemisch einen positiven Gilman-Test ergibt. Dann fügt man 500 ml Eiswasser hinzu, extrahiert mit Ether und trocknet, verdampft die organische Phase im Vakuum, um ein gelbes Öl zu erhalten, das man in der gleichen Menge absoluten Ethanols löst und zwölf Stunden im Kühlschrank stehen lässt, um es auszufällen. Das Ethanol wird filtriert und im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingedampft, um einen weiteren Niederschlag zu erhalten, der insgesamt 18 g 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-pentanon (I) ergibt. 5,64 g (I) in 200 ml Methanol; 0,66 g 20 % Pd(OH)2 auf Kohlenstoff und Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über zwei bis drei Stunden (oder Verwendung einer anderen Reduktionsmethode wie hier beschrieben).filtrieren und im Vakuum eindampfen, um Olivetoldimethylether (II) zu erhalten. 4,88 g (II), 40 ml HI (Dichte 1,7, entfärbt mit rotem Phosphor) und drei Stunden bei 115-125øC unter N rühren. Trocknen, im Vakuum eindampfen oder in 100 ml Eiswasser geben und mit Methylenchlorid extrahieren; Methylenchlorid mit Wasser waschen und trocknen, im Vakuum eindampfen (kann 160-170/3-4 destillieren), um 3,5 g Olivetol zu erhalten.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Methode I
Diese Methode ergibt eine Ausbeute von etwa 50% für THC und etwa 90% für das 1',1'-Dimethylpentyl-Analogon. Olivetol 4,74 g (oder äquimolare Menge des Analogons), 4,03 g (+) cis- oder trans-p-Methadien (2,8)-ol-1 (die racemische Verbindung kann verwendet werden, aber die Ausbeute wird halbiert), 0,8 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Benzol; Rückfluss zwei Stunden (oder 0,004 Mol Trifluoressigsäure verwenden und fünf Stunden Rückfluss). Abkühlen, Ether zugeben, mit NaHCO3 waschen und trocknen, im Vakuum eindampfen, um etwa 9 g des Gemischs zu erhalten (bei der Chromatographie auf 350 g Kieselgel eluiert Benzol das THC; Benzol:Ether 98:2 eluiert ein inaktives Produkt; anschließend eluiert Benzol:Ether 1:1 nicht umgesetztes Olivetol; im Vakuum eindampfen, um Olivetol zu gewinnen).
Verfahren 2
Olivetol oder Analogon und p-Menthadienol oder p-Methatrien (1,5,8) in 8 ml flüssigem SO2 in einer Bombe auflösen und 70 Stunden bei Raumtemperatur schmelzen. Die Ausbeute beträgt ca. 20 %, wenn man wie oben beschrieben vorgeht. L (-)-delta-1(6)- THC. Umwandlung von (-) alpha-Pinen in (-) Verbenol. 1M(-) Verbenol (razemisches Verbenol ergibt halbe Ausbeute), 1M Olivetol oder Analogon mit Methylenchlorid als Lösungsmittel zugeben. BF3-Etherat zugeben und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur stehen lassen, um eine Ausbeute von ca. 35 % zu erhalten, dann im Vakuum abdampfen oder wie oben beschrieben reinigen, um nicht umgesetztes Olivetol zu gewinnen. Das in Methode 1 verwendete Lösungsmittel und der Katalysator funktionieren wahrscheinlich ebenfalls. Es kann entweder cis- oder trans-Verbenol verwendet werden. Im JCS-Papier wird 1 g BF3-Etherat zu einer Lösung von 1 g Olivetol und 1,1 g Verbenol in 200 ml Methylenchlorid gegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. JACS 94,6164(1972) empfiehlt zwei Stunden bei -10øC, dann eine halbe Stunde bei Raumtemperatur und die Verwendung von cis- statt trans-Verbenol (letzteres zersetzt sich bei Raumtemperatur allmählich). Die Reaktion wird ebenfalls unter Stickstoff durchgeführt, wobei doppelt so viel Verbenol wie Olivetol, 0,85 ml BF3-Etherat und 85 ml Methylenchlorid/g Verbenol (beides frisch über Calciumhydrid destilliert) verwendet werden, um eine ca. 50% Ausbeute. Siehe auch JACS 94,6159(1972) für die Verwendung von Citral und Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) für die Verwendung von p-TSA. Bei der Synthese von THC mit Verbenol ist das cis-Isomer dem trans-Isomer vorzuziehen, da sich letzteres bei Raumtemperatur zersetzt. Pinen oder Cawon ergeben aktives THC.
Verfahren 3
L(-)-delta-1 und delta-1(6) THC. 1 M (+)-trans-2-Carenoxid (2-Epoxycaren), 1 M Olivetol oder Analogon, 0,05 M p-Toluolsulfonsäure in 10 L Benzol; zwei Stunden Rückfluss und Eindampfen im Vakuum (oder Abtrennung des nicht umgesetzten Olivetols wie oben), um THC mit etwa 30 % Ausbeute zu erhalten. Olivetol kann auch wie unten beschrieben abgetrennt werden. Zur Synthese von 2-Epoxycaren (delta-4-Carenoxid) aus delta-4-Caren (Herstellung siehe später) siehe p-Methadienol-Herstellung (Methode 2). 3-Carenoxid ergibt 20% Ausbeute an delta-1(6) THC.
Methoden für racemisches THC
Delta-3-THC
1 M Pulegon, 1 M Olivetol oder Analogon, 0,3 M POCl3, vier Stunden Rückfluss in 1 L Benzol und Eindampfen im Vakuum oder Übergießen mit überschüssigem gesättigtem NaHCO3 und Extraktion mit verdünnter NaOH zur Rückgewinnung von nicht umgesetztem Olivetol. Trocknen und Eindampfen der Benzolschicht im Vakuum, um das THC zu erhalten.
Delta-1(6) THC aus Cannabidiol
1 g Cannabidiol, 60 mg p-Toluolsulfonsäure (oder 0,003 M Trifluoressigsäure) in 50 ml Benzol 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzen. Im Vakuum verdampfen, um etwa 0,7 g THC zu erhalten. Alternativ kann man 1,8 g Cannabidiol in 100 ml 0,005 N HCl geben und vier Stunden rückfließen lassen. Verfahren Sie wie oben, um etwa 0,5 g THC zu erhalten.
Stickstoffanaloga von Delta-3-THC
5,4 g Olivetol oder ein 0,03M-Analogon, 5,8 g 4-Carbethoxy-N-benzyl-3- piperidonhydrochlorid oder ein 0,03M-Analogon ergeben eine alte und schwerfällige Synthese, und Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) gibt Informationen über verwandte Verbindungen) in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure. Die konzentrierte Schwefelsäure wird tropfenweise und unter Kühlung zugegeben. 3 ml POCl3 zugeben und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Mit NaHCO3 neutralisieren, um 2,3 g (I) auszufällen. Filtrieren; den Niederschlag mit NaHCO3 waschen und aus Acetonitril umkristallisieren. 4,3 g (I) in 30 ml Anisol auflösen und 0,1 M Methyl-MgI in 50 ml Anisol zugeben. 12 Stunden rühren und im Vakuum eindampfen oder mit Schwefelsäure ansäuern, mit NaHCO3 neutralisieren und filtrieren; waschen, um 2,4 g N-Benzylanalogon von THC zu erhalten. Das nicht umgesetzte Olivetol wird wie üblich zurückgewonnen.
Die in der JOC-Referenz angegebenen 5-Aza-Analoga scheinen aktiv zu sein, aber sie verwenden das Pyron-Zwischenprodukt aus bestimmten THC-Synthesewegen als Vorläufer.
Delta-1(6) THC
Dieser Syntheseweg erlaubt es, vom Alkylresorcindimethylether auszugehen, ohne eine Verbindung vom Typ Verbenol oder Cyclohexanon zu verwenden.
Synthese des Olivetolaldehyds
Zu einer gerührten Lösung von Phenyllithium (1,6 g Brombenzol und 0,16 g Li) in 50 ml Ether fügt man 0,01 M Olivetoldimethylether (oder ein Analogon - zur Herstellung siehe an anderer Stelle) in 5 ml Ether hinzu und lässt 4 Stunden rückfließen. 5 ml N-Methylformanilid zugeben, 1 Stunde refluxieren und mit 2x50 ml verdünnter Schwefelsäure, 50 ml Wasser, 25 ml gesättigtem NaCl waschen und trocknen, den Ether im Vakuum eindampfen (kann in Benzol gelöst und durch 100 g Aluminiumoxid filtriert werden), um 60 % Ausbeute des Dimethylolivetolaldehyds (I) zu erhalten (aus Ether-Pentan umkristallisieren). Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial kann durch 3-stündiges Rückfluxen des Vakuumdestillats mit überschüssiger 10%iger HCl zurückgewonnen werden, wobei die organische Schicht entfernt und die wässrige Schicht mit Ether extrahiert wird. In einen 200-ml-Rundkolben mit 3 Hälsen, einem Rührer, einem Rückflusskühler, einem Tropftrichter und einem Stickstoffeinlassrohr wird ein schneller Stickstoffstrom eingeleitet, und in den aus dem mittleren Hals austretenden Strom werden 1,5 g Lithium in ca. 70 Stücke geschnitten und in den Kolben mit etwa 25 ml trockenem Ether fallen gelassen. Die Armaturen werden in Position gebracht, der Stickstoffstrom verlangsamt und die Hälfte der Lösung von 9,2 g n-Butylchlorid in 25 ml trockenem Ether hinzugefügt. Man beginnt zu rühren und gibt den Rest des n-Butylchlorids in einer Menge zu, die einen leichten Rückfluss bewirkt. Rühren und Rückfluss 2 Stunden lang fortsetzen und 15 ml Olivetoldimethylether in 25 ml trockenem Ether zugeben. 2 Stunden rückfließen lassen und tropfenweise eine Lösung von 15 ml N-Methylformanilid in 25 ml trockenem Ether zugeben, wobei so viel gerührt wird, dass ein Rückfluss entsteht. 1 Stunde weiterrühren, mit 3%iger Schwefelsäure behandeln und dann in den Überschuss dieser Säure gießen. Die obere Schicht entfernen und die wässrige Schicht zweimal mit Ether extrahieren. Die vereinigten Etherschichten mit verdünntem wässrigem NaHCO3 und Wasser waschen und trocknen, den Ether im Vakuum eindampfen (kann 148-52/0,3 destillieren), um 78% (I) zu erhalten. JACS 65,361(1943). Ein Gemisch aus 6,5 g (I) (oder Analogon), 20 ml Pyridin, 1 ml Piperidin und 9 g Malonsäure wird 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erwärmt. Man fügt weitere 1 g Malonsäure hinzu und erhitzt eine weitere 1/2 Stunde. Unter Rückfluss 1/2 Stunde erhitzen und unter gelegentlichem Rühren 2 Stunden lang in überschüssige eisgekühlte 10%ige HCl gießen. Filtrieren und trocknen, um 6 g 2,6-Dimethoxy-4-n-amycinnamidsäure (II) zu erhalten (aus Ethanol umkristallisieren). 10 g (II), 40 ml 80%iges Isopren und 40 ml trockenes Xylol oder Toluol werden in einem Autoklaven bei 185øC 15 Stunden lang erhitzt. Abkühlen, mit 160 ml Petrolether verdünnen und mit 100 ml gesättigtem wässrigem Na2CO3 schütteln. Stehen lassen und die mittlere Schicht abtrennen. Die mittlere Schicht mit einer Mischung aus Petrolether und verdünnter wässriger Na2CO3 waschen, erneut abtrennen und mit 75 ml 10%iger HCl und 75 ml Ether behandeln. Schütteln, die wässrige Schicht abtrennen und den Ether dreimal mit Wasser waschen. Man trocknet und verdampft den Ether im Vakuum und löst den Rückstand in Petrolether. Der Feststoff, der sich nach etwa 10 Minuten absetzt, ist unverändert (II). Filtrieren und über Nacht im Kühlschrank stehen lassen, trocknen und im Vakuum abdampfen, um etwa 7 g 1-Methyl-5-(2,6-dimethoxy-4-n-amylphenyl)-1-cyclohexen-4-COOH (III) auszufällen (Umkristallisieren aus Petrolether). 1 g (III) in 5 ml trockenem Ether wird zu 10 ml 3M MeMgI (aus 0,21 g Mg und 1,2 g Methyljodid) in Ether gegeben, auf 130øC erhitzt, um das Lösungsmittel zu verdampfen, und das Öl 1/2 Stunde lang bei einer Badetemperatur von 165ø C gehalten. Im Trockeneis-Aceton-Bad abkühlen und vorsichtig Ammoniumchlorid-Eiswasser-Gemisch hinzufügen, um das überschüssige Grignard-Reagenz zu zersetzen. Mit verdünnter HCl ansäuern und mit Ether extrahieren. Mit NaCl, verdünntem K2CO3 und NaCl waschen, trocknen und im Vakuum abdampfen, um das Dimethylderivat (IV) zu erhalten. Rückfluss (IV) in 25 ml Benzol mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure für 1 Stunde mit einer Dean-Stark-Falle und Trocknen, Eindampfen im Vakuum (oder vorher Waschen mit NaHCO3, NaCl), um das THC oder Analogon zu erhalten. Durch Hydrolyse von Benzopyronen (zur Synthese siehe an anderer Stelle) entstehen Verbindungen des Typs (III), die in dieser Synthese funktionieren. Die Hydrolyse läuft wie folgt ab (JCS 926(1927)): 10 g des Benzopyrons werden mit 20 g 30%iger NaOH versetzt, abgekühlt und 1 Stunde mit 19 ml Methylsulfat geschüttelt. Das Öl mit Ether extrahieren und trocknen, im Vakuum verdampfen, um den Ester zu erhalten. Die wässrige Lösung ansäuern und filtrieren, waschen, ppt. in Natriumcarbonat auflösen und ansäuern, filtrieren, um die freie Säure zu erhalten. Bei dieser Synthese werden sowohl die Säure als auch der Ester verwendet.
Delta-3 THC-Analoga
11,6 g 5-(1,2-Dimethy))-Heptylresorcin oder äquimolare Menge Olivetol oder anderes Analogon, 9,2 g 2-Carbethoxy-5-methyl-cyclohexanon (4-Carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon), 5 g POCl3, 70 ml trockenes Benzol (mit CaCl2-Röhrchen vor Feuchtigkeit schützen). 5 Minuten kochen (HCl-Entwicklung) und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen lassen. In 10%iges NaHCO3 gießen, die Benzolschicht abtrennen und mit 3x50 ml 10%igem NaHCO3 waschen. Das Benzol trocknen und im Vakuum eindampfen und aus 50 ml Ethylacetat umkristallisieren, um 6,6 g des Pyons (I) zu erhalten. 4,5 g (I), 150 ml Benzol; tropfenweise zu einer aus 7,8 g Mg, 18 ml Methyliodid und 90 ml Ether hergestellten Lösung geben. 20 Stunden refluxieren und 45 ml gesättigtes NH4Cl zugeben. Die organische Schicht abtrennen und die wässrige Phase mit Benzol extrahieren. Die organische Schicht und das Benzol vereinigen, trocknen und im Vakuum verdampfen, um das THC-Analogon zu erhalten.
Delta-3-THC-Analoga aus Resorcin
22 g Resorcin, 36 g 4-Carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon, 20 g Polyphosphorsäure; auf 105 °C erhitzen und nach Abklingen der exothermen Reaktion eine halbe Stunde lang auf 140 °C erhitzen. Auf Eiswasser gießen; filtrieren; mit Wasser waschen und in Ethanol umkristallisieren, um 34 g des Pyons (I) zu erhalten. 6,4 g (I), 8 ml Caproyl-Cl oder Analogon (zur Herstellung siehe oben, Seite 84); auf einem Ölbad (man kann Mineralöl verwenden) bei 120 °C erhitzen, bis die exotherme Reaktion abklingt (HCl-Entwicklung). Abkühlen und in Ethanol gießen. Filtrieren, um 8 g Präzipitat (II) zu erhalten. 3,2 g (II), 4,4 g trockenes AlCl3; im Ölbad bei 170 °C eine Stunde lang erhitzen. Abkühlen und HCl hinzufügen; filtrieren und den Niederschlag in 7 ml 2N NaOH auflösen. Filtrieren und mit HCl ansäuern, um 1,4 g (III) auszufällen (Umkristallisieren in Ethanol). Dieses auf seine Aktivität testen. Verwenden Sie Benzoyl-Cl oder Benzoesäureanhydrid zur Veresterung der OH-Gruppe (dies ist möglicherweise nicht erforderlich), Methyl-MgBr oder Methyl-MgI zur Methylierung der Ketogruppe und Schwefelsäure zur Dehydratisierung und Hydrierung, wie an anderer Stelle hier beschrieben, um das THC-Analogon zu erhalten. Da das resultierende THC-Analogon die Seitenkette an der 6'-Position hat, ist es möglicherweise nicht aktiv. In diesem Papier wird auch eine Synthese für THC-Analoga mit der Seitenkette in der 4'-Position beschrieben, aber auch hier ist ihre Aktivität beim Menschen unbekannt. Verbenol usw. sollten bei dieser Synthese funktionieren, so dass der Methylierungsschritt nicht erforderlich ist.
Delta-1(6) THC
1 M Olivetol oder Analogon, 1 M Citral in 10% BF3-Etherat in Benzol etwa acht Stunden bei 5-10øC. Das nicht umgesetzte Olivetol wird mit verdünnter NaOH extrahiert und der Ether im Vakuum eingedampft, um eine Ausbeute von etwa 20 % des trans-THC und 20 % des cis-THC zu erhalten, das durch Reaktion mit BBr3 in Methylenchlorid bei -20øC für 1 1/2 Stunden in das aktive trans-Isomer umgewandelt werden kann. Alternativ kann die Reaktion auch in 1 % BF3-Etherat in Methylenchlorid durchgeführt werden, um 20 % Delta-1-THC zu erhalten.
Delta-3-THC-Analoga
7,6 g 5-n-Heptylresorcin oder äquimolare Menge Analogon, 6,6 g (0,037 M) 4-Carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon oder Analogon, 5,8 g POCl3 in 60 ml Benzol. 5 Stunden refluxieren, abkühlen und in NaHCO3 gießen, um etwa 6 g THC-Analogon und 1 g mehr durch Konzentrieren der Mutterlauge zu erhalten, oder wie an anderer Stelle beschrieben vorgehen, um nicht umgesetztes Resorcin zu gewinnen. 3-Carbethoxy-1-methyl-2- oder -4-cyclohexanon, 2-Carbethoxy-cyclohexanon usw. ergeben wahrscheinlich ebenfalls aktive THC-Analoga.
Delta-3-THC-Analoga
1,75 g 2-Br-4-Methylbenzoesäure, 1,5 g Olivetol oder Analogon, 10 ml 1N Na OH und bis zum Sieden erhitzen; 0,5 ml CuSO4 hinzufügen. Filtrieren; mit Ethanol waschen und aus Ethanol umkristallisieren, um (I) zu erhalten. 10 g (I) in 150 ml Benzol; hinzufügen zu Methyl-MgI, hergestellt aus 47,5 g Methyliodid, 8 g Mg, 120 ml Ether. Fünfzehn Stunden refluxieren, abkühlen und auf Eis gießen. Gesättigtes NH4Cl hinzufügen und den Ether abtrennen. Zweimal mit Wasser waschen, trocknen und den Ether im Vakuum eindampfen, um das THC zu erhalten.
Vorstufen für die THC-Synthese
(-)Verbenol
Racemisches alpha-Pinen ergibt racemisches Verbenol, das die Hälfte der Ausbeute an (-)Verbenol liefert.
27 g (-)alpha-Pinen in 500 ml trockenem Benzol; erhitzen und Temperatur durchgehend bei 60-65øC halten. Unter Rühren 20 Minuten lang 84 g trockenes (über P2O5 getrocknetes) Bleitetra-acetat zugeben. Eine halbe Stunde rühren; abkühlen, filtrieren und das Filtrat in Wasser geben. Filtrieren und die Benzolschicht im Vakuum eindampfen (kann 96-7/9 destillieren), um 21,2 g cis-2-Acetoxy-pin-3-en(I) zu erhalten. 5 g (I) in 25 ml Eisessig lösen, eine halbe Stunde bei 20øC stehen lassen, Wasser hinzufügen und mit Ether extrahieren. Den Extrakt mit wässrigem Na2CO3 waschen und den Ether im Vakuum eindampfen (kann 97-8/9 destillieren), um 4,3 g trans-Verbenylacetat (II) zu erhalten. Man hydrolysiert (II) mit NaOH und erhält das (-) cis- und trans-Verbenol.
Die Verbindungen I-III können aktive THC-Analoga ergeben, wenn sie anstelle von Olivetol zur Synthese verwendet werden.
45 g 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-hexanon(I) oder ein Analogon (zur Herstellung siehe die folgenden Methoden) in 400 ml Ether und 0,3 M Methyl-MgI in 150 ml Ether reagieren zu 49 g 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-heptanol(II). 49 g (II) werden mit 1 ml 20%iger Schwefelsäure 1 1/2 Stunden lang auf 105-125øC/30mm erhitzt, um 34 g der 2-Heptenverbindung (III) zu erhalten. 33 g (III) in 100 ml Ethanol, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI Wasserstoff, 150øC, um 26 g 2-Heptan (IV) zu erhalten. 26 g (IV), 118 ml 57%iger Jodwasserstoff; 156 ml Essigsäureanhydrid hinzufügen und zwei Stunden lang auf 155o C erhitzen, um 22 g Resorcin zu erhalten.
Olivetol
3,5-Dimethoxybenzoesäure wird mit Lithiumaluminiumhydrid zu 3,5-Dimethoxybenzylalkohol (I) reduziert. 10,5 g (I) werden in 100 ml Methylenchlorid bei 0o C mit 15 g PBr3 versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde lang gerührt. Etwas Eiswasser und dann mehr Methylenchlorid zugeben. Trennen und trocknen, Methylenchlorid im Vakuum eindampfen. Etwa 11,5 g Benzylbromid (II) werden mit Petrolether ausgefällt. Zu 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml Ether bei 0ø C, Butyl- (oder anderes Alkyl)-Li (16% in Hexan) hinzufügen und vier Stunden lang bei 0ø C rühren. Trocknen und Eindampfen des Ethers im Vakuum (kann 100/0,001 destillieren), um etwa 4,5 g Olivetoldimethylether (III) oder ein Analogon zu erhalten. Aus einem Gemisch von 90 ml Pyridin und 100 ml konzentrierter HCl Wasser destillieren, bis die Temperatur 21 0øC beträgt. Auf 140øC abkühlen und 4,4 g (III) hinzufügen; zwei Stunden Rückfluss unter N2. Abkühlen und in Wasser gießen. Mit Ether extrahieren und mit NaHCO3 waschen. Auf pH 7 bringen und trocknen, im Vakuum eindampfen, um 3,8 g Olivetol zu erhalten, das zur Reinigung auf 200 g Kieselgel chromatographiert (eluiert mit CHCl3) oder destilliert (130/0,001) werden kann.
Olivetol
100 g Malonsäure werden in 360 g trockenem Pyridin gelöst und mit 100 g n-Hexaldehyd (n-Capronaldehyd) oder einem Homologen vierzig Stunden lang auf 48-52øC erhitzt. Im Eisbad abkühlen und unter gutem Rühren tropfenweise 150 ml eiskalte konzentrierte Schwefelsäure zugeben (Temperatur unter 5øC halten). Nach der Zugabe Wasser hinzufügen, um den Niederschlag aufzulösen, und zweimal mit Ether extrahieren. Trocknen, den Ether im Vakuum eindampfen und destillieren (70/0,7 oder 102/5), um etwa 98 g 2-Octensäure (I) zu erhalten. 95 g (I) in 300 ml Ether; auf -5øC abkühlen und langsam eine Lösung eines Überschusses an Diazomethan in über KOH getrocknetem Ether hinzufügen und etwa eine Stunde lang reagieren lassen. Zwölf Stunden stehen lassen, im Vakuum eindampfen und destillieren (91/17), um etwa 94 g klares Methyl-2-octenoat (II) zu erhalten. Zu 16,3 g Na in 210 ml Ethanol 93 g Ethylacetoacetat (Ethyl-3-oxo-butanoat) hinzufügen, zum Sieden bringen und tropfenweise 92 g (II) über 20 Minuten hinzufügen. Rühren und Rückfluss fünf Stunden lang, abkühlen bis zum Niederschlag, filtrieren, mit Ethanol waschen und den Niederschlag in 800 ml Wasser auflösen. Auf 0ø C abkühlen und langsam 80 ml eiskalte konzentrierte HCl zum Niederschlag hinzufügen. Filtrieren, mit Wasser und Ligroin waschen, um etwa 108 g 6-Carbethoxy-4,5-dihydro-olivetol (III) zu erhalten (aus Petrolether umkristallisieren). Zu 104 g (III) in 260 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur unter gutem Rühren tropfenweise über eine Stunde 69 ml Brom zugegeben. Vier bis fünf Stunden bei 60o C erhitzen, abkühlen, 300 ml Wasser zugeben und zwölf Stunden stehen lassen. Es scheidet sich Öl ab, das beim Schütteln und Reiben ausfällt. Filtrieren, mit Wasser waschen, bis es farblos ist (aus Ligroin umkristallisieren, aus Eisessig umkristallisieren und mit Wasser ausfällen), um etwa 86 g 6-Carbethoxy-2,4-dibrom-olivetol (IV) zu erhalten. 0,035 g Palladium-Kohle-Katalysator in 25-ml-Hydrierungsflasche. Mit H2 sättigen (Druck - 2,8 kg/cm2) und 0,33 g (IV) in 5 ml Eisessig hinzufügen, das bei Atmosphärendruck 39,5 cm3 H2 in 1 1/2 Stunden bei 60-70 °C aufnimmt. Filtrieren und bei 0øC mit eiskalter 6N HCl ansäuern. Mit Ether extrahieren und trocknen, im Vakuum verdampfen. Das Öl aus Ligroin und dann aus Eisessig durch Zugabe von Wasser umkristallisieren, um etwa 0,2 g 6-Carbethoxyolivetol (V) zu erhalten. (IV) kann auch bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 1/2 g Palladium-Kohlenstoff-Katalysator hydriert werden, indem 70 g in 500 ml 1 N NaOH gelöst werden. 35 g (V) mit 45 g NaOH in 170 ml Wasser zwei Stunden lang erhitzen oder bis kein CO2 mehr freigesetzt wird. Abkühlen, mit 6N HCl ansäuern und 3 Minuten kochen lassen. Das Öl mit Ether extrahieren und trocknen, den Ether im Vakuum eindampfen (kann auf der Vigreux-Kolonne 123/0.01 destilliert werden, Ölbad 160o C) und das Öl im Kühlschrank stehen lassen, bis es kristallisiert, um etwa 21 g Olivetol zu erhalten.
Olivetol
Man stellt 3,5-Dimethoxybenzoesäure wie an anderer Stelle beschrieben her und fügt zu einer Lösung von 18,2 g in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran unter N2 1 g 85%iges LiH hinzu, rührt vierzehn Stunden lang und lässt dann eine halbe Stunde lang rückfliessen. Man gibt eine Lösung von etwa 1,3 M Butyllithium in Ether unter Rühren und Eiskühlung zu, bis das Reaktionsgemisch einen positiven Gilman-Test ergibt. Dann fügt man 500 ml Eiswasser hinzu, extrahiert mit Ether und trocknet, verdampft die organische Phase im Vakuum, um ein gelbes Öl zu erhalten, das man in der gleichen Menge absoluten Ethanols löst und zwölf Stunden im Kühlschrank stehen lässt, um es auszufällen. Das Ethanol wird filtriert und im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingedampft, um einen weiteren Niederschlag zu erhalten, der insgesamt 18 g 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-pentanon (I) ergibt. 5,64 g (I) in 200 ml Methanol; 0,66 g 20 % Pd(OH)2 auf Kohlenstoff und Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über zwei bis drei Stunden (oder Verwendung einer anderen Reduktionsmethode wie hier beschrieben).filtrieren und im Vakuum eindampfen, um Olivetoldimethylether (II) zu erhalten. 4,88 g (II), 40 ml HI (Dichte 1,7, entfärbt mit rotem Phosphor) und drei Stunden bei 115-125øC unter N rühren. Trocknen, im Vakuum eindampfen oder in 100 ml Eiswasser geben und mit Methylenchlorid extrahieren; Methylenchlorid mit Wasser waschen und trocknen, im Vakuum eindampfen (kann 160-170/3-4 destillieren), um 3,5 g Olivetol zu erhalten.