Synthese von Clonazolam (Laboreinrichtung erforderlich)
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BEARBEITET WEGEN FALSCHER INFORMATIONEN IM ORIGINALBEITRAG:
Hier ist ein Patent für die Herstellung ähnlicher Verbindungen. Es ist zwar keine exakte Beschreibung der Clonazelam-Synthese, aber es dient dazu, die Komplexität der Reaktion zu veranschaulichen: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
Man braucht die Vorstufen 2-Amino-5-Chlor-2'-fluorbenzophenon und Natriumborhydrid für den Anfang, und von da an ist es eine wirklich lange und komplizierte Synthese. Nicht gerade ein Geheimtipp.
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Hier ist ein Patent für die Herstellung ähnlicher Verbindungen. Es ist zwar keine exakte Beschreibung der Clonazelam-Synthese, aber es dient dazu, die Komplexität der Reaktion zu veranschaulichen: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
Man braucht die Vorstufen 2-Amino-5-Chlor-2'-fluorbenzophenon und Natriumborhydrid für den Anfang, und von da an ist es eine wirklich lange und komplizierte Synthese. Nicht gerade ein Geheimtipp.
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- Zu einer Lösung von 124,8 g 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon in 1,1 l Ethanol wird eine Lösung von 18,5 g Natriumborhydrid in 125 ml Wasser bei 20 bis 25 ° innerhalb von 20 Minuten getropft. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 16 Stunden gerührt. Dann werden 250 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wird 15 Minuten lang unter Rückfluss zum Sieden gebracht. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösungen werden gewaschen, getrocknet, im Vakuum auf 100 ml konzentriert und dann mit 300 ml Petrolether versetzt. Man erhält kristallines 2-Amino-5-chloro-2'-fluorbenzhydrol mit einem Schmelzpunkt von 97-99 °.
- b) 100 g 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzhydrol, 45,6 g 3-Mercaptopropionsäure und 200 ml 6N-Salzsäure werden 1,5 Stunden lang bei 100° gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit 6N-Salzsäure gewaschen. Man erhält 3 - [(2-Amino-5-chlorphenyl) (2-fluorphenyl) methylthio] Propionsäurehydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 139-141°.
- c) 140 g 3-[2-Amino-5-chlorphenyl) (2-fluorphenyl) methylthio]-propionsäurehydrochlorid werden in 1,4 l Methylenchlorid suspendiert. Die Suspension wird auf 0° abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden zunächst 104 ml Triethylamin zugegeben, und innerhalb von 45 Minuten wird eine Lösung von 37,1 ml Chlorameisensäureethylester in 150 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Dann wird das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird mehrmals mit verdünnter Schwefelsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Toluol aufgelöst und die unlösliche Fraktion abfiltriert. Das Filtrat wird stark konzentriert und mit Petrolether versetzt. Es kristallisiert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 222°.
- d) 65 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-2-on werden in 1,95 l Chloroform aufgelöst. Eine Lösung von 83,2 g m-Chlorperbenzoesäure in 520 ml Chloroform wird tropfenweise unter Kühlung im Laufe von 40 Minuten zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 20 und 22° gehalten. Das Gemisch wird weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird die Reaktionslösung durch 800 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe I) filtriert. Die mit 2 l Chloroform eluierte Substanz wird aus Methanol/Toluol umkristallisiert. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocin-5,5-dioxid mit einem Schmelzpunkt von ca. 265 ° (Zersetzung). .
- e) 67,0 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocin-5,5-dioxid werden in einer Mischung aus 670 ml Tetrachlorkohlenstoff, 670 ml t-Butanol und 31,5 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird auf 35° vorgewärmt. Dann werden vier Portionen von 51,5 g Kaliumt-butoxid unter Abkühlung rasch zugegeben (Reaktionstemperatur 45-50 °). Das Gemisch wird weitere 35 Minuten lang gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 35 °C sinkt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und der Rückstand wird mit Ether gerührt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert. Man erhält 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 214-215 °.
- f) 20,2 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepin-2-on werden in 110 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 13,8 g 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 100 ° erwärmt, wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsgemisch in 2,2 l Wasser gegossen. Es wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte werden mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösungen werden eingedampft und der Rückstand wird auf 400 g Kieselgel chromatographiert. Elution mit Toluol und Toluol/Chloroform (19: 1) und Umkristallisation der erhaltenen Substanz aus Diisopropylether ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepin-2-thion von Schmelzpunkt 179-181 °.
- g) 3,9 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepin-2-thion und 4,5 g Essigsäurehydrazid werden in 60 ml n-Butanol für 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die Chloroformlösung wird eingedampft. Der Rückstand wird auf 250 g Kieselgel chromatographiert. Zur Entfernung von Verunreinigungen eluiert man mit einem Toluol/Ethylacetat-Gemisch, mit Ethylacetat und mit Ethylacetat/Ethanol (99: 1 und 95: 5). Rohes 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1]benzazepin wird mit Ethylacetat / Ethanol (9: 1 und 8: 2) eluiert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 224-226 °."
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