LSZ ist eine der Lysergamid-Designer-Drogen mit substituierter Amidgruppe. Die stereoisomeren Eigenschaften von Dimethylazetidin beeinflussen die Wirksamkeit von LSZ, wobei das trans(S,S)-Isomer am stärksten ist.
Die stereoselektive Synthese von Dimethylazetidin erfordert chirale reaktionsvermittelnde Moleküle und einen Edelmetallkatalysator. Ich werde daher nur die Synthese der trans (R+S)-Form von Dimethylazetidin darstellen.
Synthese von trans-Dimethylazetidin.
Teil 1, 4-Aminopentan-2-ol (cis-trans-Gemisch)
1, Die Lösung von 10 g 3,5-Dimethylisoxazol in 250 ml 1-Pentanol wird unter Rückfluss erhitzt. Man fügt 24 g Natriummetallstücke über 6 Stunden hinzu.
2, 150 ml Wasser zugeben und die organische Schicht abtrennen. Die wässrige Phase wird mit 4*15 ml Chloroform extrahiert, um den restlichen Alkohol und die Produkte zu entfernen.
3, Die kombinierte Chloroformschicht wird destilliert, und der Rückstand wird der abgetrennten alkoholischen Schicht hinzugefügt. Das Produkt wird mit 75 ml 6-N-Salzsäure aus dem Alkohol extrahiert und zweimal mit 10 ml Ether gewaschen.
4, Die saure Lösung wird mit KOH-Pellets stark alkalisch gemacht und mit 10*10 ml Chloroform extrahiert.
5, Das kombinierte Chloroform wird destilliert und die Fraktion wird bei 72-75'C und 20~25mmHg mit einer Ausbeute von 40% gesammelt.
Teil 2, 4-(p-Toluolsulfonamido)-2-pentyl-p-toluolsulfonat. und Halbauflösung desselben.
1, 18,5 g p-Toluolsulfonylchlorid werden zu einer eiskalten Lösung von 4-Aminopentan-2-ol in 100 ml trockenem Pyridin gegeben und die Lösung wird 4 Tage lang bei -15'C aufbewahrt.
2, Das Gemisch wird auf 400 g Eis gegossen und das abgetrennte rote Öl wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Das Öl wird in Chloroform aufgelöst und mit NaSO4 getrocknet und mit Aktivkohle behandelt.
3, Nach der Filtration ergibt die Zugabe von Petrolether ein bräunliches Öl des Ditosylatprodukts, das langsam erstarrt. Ausbeute etwa 63%.
Auflösung
1, 140 g des obigen Produkts werden in 300 ml warmem Methanol aufgelöst und 20 Stunden lang bei -20'C gekühlt. Der ausgefällte Kristall ist die cis-Form des Produkts.
2, die trans-Form des Produkts wird nicht in reiner Form, sondern als angereichertes Material aus der Mutterlauge gewonnen. Sie können das Kristallisationsverfahren wiederholen, um ein stärker angereichertes trans-Isomer zu erhalten.
Teil 3, trans-2,4-Dimethyl-p-toluolsulfonazetid.
1, Zu einer unter Rückfluss stehenden Lösung von 2,5 g Natriumethoxid in 500 ml Ethanol wird eine Lösung von 11,5 g trans-4-(p-Toluolsulfonamido)-2-pentyl-p-toluolsulfonat in 300 ml Ethanol über 40 Stunden zugegeben.
2. Die Lösung wird weitere 10 Stunden lang erhitzt und auf 200 ml konzentriert. Die heiße Lösung wird auf 600 g Eis gegossen, um das Produkt auszufällen. Ausbeute 75%.
Teil 4, trans-2,4-Dimethylazetid.
1, Zu einer rückfließenden Lösung von 10,4 g trans-2,4-Dimethyl-p-toluolsulfonazetid in 300 ml 1-Pentanol werden 23 g Natriummetall über 6 Stunden zugegeben.
2, 150 ml Wasser wurden der abgekühlten Lösung zugesetzt und die wässrige Schicht fraktioniert destilliert. Das Destillat wird bei 100'C aufgefangen und der alkoholischen Phase zugesetzt.
3, Das Amin wird mit Salzsäure extrahiert, mit Ether gewaschen, stark basisch gemacht und fraktioniert destilliert. KOH-Pellets werden zu den ersten 20 ml des Destillats gegeben und das resultierende Öl wird redestilliert, um das Produkt zu erhalten (bp 84~86). Ausbeute etwa 89%.
Das resultierende Amin ist instabil und hygroskopisch. Es ist ratsam, es in Salzsäure- oder Essigsäuresalzform zu lagern.
Synthese von LSZ - aus der Originalarbeit.
Alle Verfahren sollten unter Rotlicht oder in dunkler Umgebung durchgeführt werden.
1, 220 mg Lysergsäuremonohydrat, 426 mg PyBOP und 109 mg 2,4-Dimethylazetid werden in 20 ml DCM suspendiert. 193 mg Diisopropylethylamin werden hinzugefügt und 3 Stunden lang gerührt.
2, Das Gemisch wird durch Zugabe von 20 ml 7,5 M Amminiumhydroxidlösung gequencht. Die DCM-Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 10 ml DCM extrahiert.
3, Die vereinigte organische Schicht wird mit 2*30 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet.
4, Die gefilterte Lösung wird unter Vakuum getrocknet, um das Produkt zu bilden. Es kann durch Säulenchromatographie unter N2-Atmosphäre weiter gereinigt werden.
Lysergamide in ihrer Freebase-Form sind instabil und sehr lichtempfindlich. Es wird empfohlen, es in Tartrat- oder Maleat/Fumarat-Salz zu lagern.
Die stereoselektive Synthese von Dimethylazetidin erfordert chirale reaktionsvermittelnde Moleküle und einen Edelmetallkatalysator. Ich werde daher nur die Synthese der trans (R+S)-Form von Dimethylazetidin darstellen.
Synthese von trans-Dimethylazetidin.
Teil 1, 4-Aminopentan-2-ol (cis-trans-Gemisch)
1, Die Lösung von 10 g 3,5-Dimethylisoxazol in 250 ml 1-Pentanol wird unter Rückfluss erhitzt. Man fügt 24 g Natriummetallstücke über 6 Stunden hinzu.
2, 150 ml Wasser zugeben und die organische Schicht abtrennen. Die wässrige Phase wird mit 4*15 ml Chloroform extrahiert, um den restlichen Alkohol und die Produkte zu entfernen.
3, Die kombinierte Chloroformschicht wird destilliert, und der Rückstand wird der abgetrennten alkoholischen Schicht hinzugefügt. Das Produkt wird mit 75 ml 6-N-Salzsäure aus dem Alkohol extrahiert und zweimal mit 10 ml Ether gewaschen.
4, Die saure Lösung wird mit KOH-Pellets stark alkalisch gemacht und mit 10*10 ml Chloroform extrahiert.
5, Das kombinierte Chloroform wird destilliert und die Fraktion wird bei 72-75'C und 20~25mmHg mit einer Ausbeute von 40% gesammelt.
Teil 2, 4-(p-Toluolsulfonamido)-2-pentyl-p-toluolsulfonat. und Halbauflösung desselben.
1, 18,5 g p-Toluolsulfonylchlorid werden zu einer eiskalten Lösung von 4-Aminopentan-2-ol in 100 ml trockenem Pyridin gegeben und die Lösung wird 4 Tage lang bei -15'C aufbewahrt.
2, Das Gemisch wird auf 400 g Eis gegossen und das abgetrennte rote Öl wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Das Öl wird in Chloroform aufgelöst und mit NaSO4 getrocknet und mit Aktivkohle behandelt.
3, Nach der Filtration ergibt die Zugabe von Petrolether ein bräunliches Öl des Ditosylatprodukts, das langsam erstarrt. Ausbeute etwa 63%.
Auflösung
1, 140 g des obigen Produkts werden in 300 ml warmem Methanol aufgelöst und 20 Stunden lang bei -20'C gekühlt. Der ausgefällte Kristall ist die cis-Form des Produkts.
2, die trans-Form des Produkts wird nicht in reiner Form, sondern als angereichertes Material aus der Mutterlauge gewonnen. Sie können das Kristallisationsverfahren wiederholen, um ein stärker angereichertes trans-Isomer zu erhalten.
Teil 3, trans-2,4-Dimethyl-p-toluolsulfonazetid.
1, Zu einer unter Rückfluss stehenden Lösung von 2,5 g Natriumethoxid in 500 ml Ethanol wird eine Lösung von 11,5 g trans-4-(p-Toluolsulfonamido)-2-pentyl-p-toluolsulfonat in 300 ml Ethanol über 40 Stunden zugegeben.
2. Die Lösung wird weitere 10 Stunden lang erhitzt und auf 200 ml konzentriert. Die heiße Lösung wird auf 600 g Eis gegossen, um das Produkt auszufällen. Ausbeute 75%.
Teil 4, trans-2,4-Dimethylazetid.
1, Zu einer rückfließenden Lösung von 10,4 g trans-2,4-Dimethyl-p-toluolsulfonazetid in 300 ml 1-Pentanol werden 23 g Natriummetall über 6 Stunden zugegeben.
2, 150 ml Wasser wurden der abgekühlten Lösung zugesetzt und die wässrige Schicht fraktioniert destilliert. Das Destillat wird bei 100'C aufgefangen und der alkoholischen Phase zugesetzt.
3, Das Amin wird mit Salzsäure extrahiert, mit Ether gewaschen, stark basisch gemacht und fraktioniert destilliert. KOH-Pellets werden zu den ersten 20 ml des Destillats gegeben und das resultierende Öl wird redestilliert, um das Produkt zu erhalten (bp 84~86). Ausbeute etwa 89%.
Das resultierende Amin ist instabil und hygroskopisch. Es ist ratsam, es in Salzsäure- oder Essigsäuresalzform zu lagern.
Synthese von LSZ - aus der Originalarbeit.
Alle Verfahren sollten unter Rotlicht oder in dunkler Umgebung durchgeführt werden.
1, 220 mg Lysergsäuremonohydrat, 426 mg PyBOP und 109 mg 2,4-Dimethylazetid werden in 20 ml DCM suspendiert. 193 mg Diisopropylethylamin werden hinzugefügt und 3 Stunden lang gerührt.
2, Das Gemisch wird durch Zugabe von 20 ml 7,5 M Amminiumhydroxidlösung gequencht. Die DCM-Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 10 ml DCM extrahiert.
3, Die vereinigte organische Schicht wird mit 2*30 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet.
4, Die gefilterte Lösung wird unter Vakuum getrocknet, um das Produkt zu bilden. Es kann durch Säulenchromatographie unter N2-Atmosphäre weiter gereinigt werden.
Lysergamide in ihrer Freebase-Form sind instabil und sehr lichtempfindlich. Es wird empfohlen, es in Tartrat- oder Maleat/Fumarat-Salz zu lagern.