Das "sichere" Fentanyl

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Mit den heutigen Schmerzmitteln kann praktisch jede Art von Schmerz behandelt werden, vom gewöhnlichen Zahnschmerz bis hin zu den quälenden Empfindungen, die mit Krebs einhergehen. Die Frage ist heute nicht mehr so sehr, wie man den Schmerz loswerden kann, sondern wie viel der Patient und der Verordner bereit sind, dafür zu bezahlen. Je stärker das Medikament, desto gefährlicher die Nebenwirkungen.

Ich erzähle Ihnen, wie Pharmakologen die Opioid-Krise beenden wollen, indem sie gefährliche Schmerzmittel "zähmen", und ob es möglich ist, Schmerzen ganz ohne Medikamente loszuwerden.

Warum brauchen wir neue Schmerzmittel?
Die meisten Menschen sind mit Schmerzmitteln nur durch rezeptfreie Medikamente vertraut, z. B. Kopfschmerztabletten. Nicht jeder würde solche Medikamente mit Bedacht auswählen: Manchmal leihen wir uns Schmerzmittel von Bekannten oder fragen in der Apotheke nach "etwas für den Kopf", und die Mittel wirken trotzdem. Warum also riesige Summen in die Entwicklung von immer mehr Schmerzmitteln investieren?

Einer der Gründe, warum die ganze Welt über die Notwendigkeit neuer Schmerzmittel spricht, ist die amerikanische Opioid-Krise. Sie begann in den 1990er Jahren an Dynamik zu gewinnen und hat nun das Ausmaß eines "Notstandserreicht,mit dem das Land noch nie konfrontiert war" (wie Donald Trump die Situation 2017 beschrieb).

Zehntausende von Amerikanern sterben jedes Jahr an einer Überdosis: Nach Schätzungen des National Center for Health Statistics starben 2016 fast 64.000 US-Bürger an den Folgen von Drogen, 2017 waren es mindestens 70.000, und 2021 wird diese Zahl auf 106.000 US-Bürger stark ansteigen. Nach den neuesten Statistiken für einige Monate des Jahres 2023 liegt die Zahl der Todesfälle durch Überdosierung bereits bei etwa 60.000 (bei noch sechs ausstehenden Monaten), und die Tendenz ist rasant steigend.

Wissenschaftler der Universität Pittsburgh fanden kürzlich heraus, dass die Zahl der Todesfälle durch Überdosierung in den Vereinigten Staaten exponentiell steigt: Die Zahl der Todesfälle verdoppelt sich etwa alle neun Jahre. Wie von den Wissenschaftlern erwartet , handelt es sichbei den gefährlichsten Substanzen um verschiedene Opioide.

Synthetische Opioide, mit Ausnahme von Methadon, führten die Liste der tödlichen Drogen an. An zweiter Stelle bei den Todesfällen stand Heroin.An dritter Stelle standen verschreibungspflichtige Opioide, d. h. Schmerzmittel, die in der Medizin verwendet werden.

Diese Medikamente haben zahlreiche Nebenwirkungen, von denen die gefährlichste Atemprobleme sind, die am häufigsten zum Tod führen.

Viele Experten sind der Ansicht, dass in den Vereinigten Staaten solche Medikamente häufig in Fällen verschrieben werden, in denen man auf ein verschreibungspflichtiges Medikament verzichten könnte. Den Ärzten, die diese Entscheidungen treffen, kann man jedoch keine Unprofessionalität vor werfen - manchmal haben sie einfach keine andere Wahl.

Viele gängige Versicherungspläne lassen zu, dass bestimmte Arten von Schmerzen nur mit Tabletten behandelt werden, auch wenn andere Methoden für den jeweiligen Patienten wirksamer wären, wie z. B. eine Physiotherapie. Wenn der Patient die Kosten für die Verfahren nicht aufbringen kann oder lange auf die Genehmigung der Versicherung wartet, muss der Arzt das kleinere Übel wählen: ein Rezept für Analgetika.

Ein weiterer Grund ist die Werbung für "seriöse" Medikamente im Fernsehen: Die USA sind nach wie vor eines der wenigen Länder der Welt, in denen dies erlaubt ist. Wie dem auch sei, die Opioid-Krise ist eine Realität, und neue Lösungen für das Problem werden "gestern" benötigt.

In anderen Ländern der Welt gibt es entgegengesetzte Probleme mit Schmerzmitteln. Sowohl die Beschaffung als auch die Verschreibung des richtigen Medikaments ist sehr schwierig: Das Verfahren erfordert viel Papierkram, und die Ärzte fürchten oft eine strafrechtliche Verfolgung schon bei kleinen Fehlern im Umgang mit Opioid-Analgetika - zum Beispiel, wenn sie versehentlich eine Ampulle des Medikaments verlieren.

Der Körper gegen den Schmerz: Opioidrezeptoren
Wie wirken opioide Analgetika? Erinnern wir uns zunächst daran, dass unser Körper über eigene, gut etablierte Mechanismen zur Schmerzbewältigung verfügt - diese werden als antinozizeptives System bezeichnet.

Um sich vor einem möglichen Schmerzschock zu schützen, schüttet der Körper verschiedene Substanzen aus, darunter körpereigene Opioidpeptide: die berühmten Endorphine und die weniger bekannten Enkephaline. Diese Substanzen binden sich an Opioidrezeptoren und lösen den Prozess der prä- und postsynaptischen Hemmung aus, wodurch die Nervenfasern, die Schmerzsignale übertragen, "beruhigt" werden.

Dieselben Rezeptoren werden auch durch pflanzliche oder synthetische Opioide beeinflusst. Dieanalgetischen Eigenschaften von Schlafmohnderivaten waren schon lange vor der Entdeckung der Endorphine und Enkephaline bekannt: Daher haben die an der Schmerzregulation beteiligten Rezeptoren auch ihren Namen.

Heute werden mindestens vier Arten von Opioidrezeptoren unterschieden: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) und Nozizeptinrezeptoren. Die ersten drei Typen sind an der Schmerzunterdrückung beteiligt. Verschiedene Opioide können an alle Typen binden, doch stehen die μ-Opioidrezeptoren am häufigsten im Mittelpunkt des Interesses der Pharmakologen: Es sind diese Rezeptoren, die beispielsweise von Morphin "getroffen" werden.

Leider befreien die Rezeptoren dieses Systems den Körper nicht nur von unangenehmen Empfindungen - sie sind auch an den Prozessen beteiligt, die zu Euphorie und körperlicher Abhängigkeit von der Substanz führen.

Medikamente auf Opioidbasis sind sehr wirksam und können die schlimmsten Schmerzen zähmen, aber sie haben einen hohen Preis, denn es besteht Suchtgefahr, Erstickungsgefahr und andere Nebenwirkungen.

Wie man die Droge "zähmt": Opioide ohne Suchtgefahr
Die meisten Wissenschaftler sind sich einig, dass Opioide extrem gefährlich sein können, aber es gibt keine Möglichkeit, auf sie zu verzichten, zumindest nicht in den nächsten Jahren. Für manche Patienten sind die Schmerzen so unerträglich, dass andere Mittel einfach nicht mehr wirken.

Deshalb versuchen Forscher, die an neuen Schmerzmitteln arbeiten, meist, Opioide auf verschiedene Weise zu "zähmen". Ihr Ziel ist es, die Bestandteile der Substanzen zu entfernen, die süchtig machen und andere Nebenwirkungen hervorrufen können, so dass nur die schmerzstillenden Komponenten übrig bleiben.

Solche Medikamente zielen wie die modernen narkotischen Analgetika auf die Opioidrezeptoren unserer Zellen ab, die meist zur μ-Gruppe gehören. Es gibt drei Untertypen von Rezeptoren: Einer von ihnen sorgt für Schmerzlinderung, der zweite dämpft die Atmung, beeinflusst die Kontraktionen der Wände des Magen-Darm-Trakts und führt zu Euphorie und langfristig zu Abhängigkeit; die Funktion des dritten ist noch unklar.

Die μ-Opioidrezeptoren, wie auch die anderen, erfüllen ihre Aufgabe durch Interaktion mit G-Proteinen. Diese Proteine sind an der Übertragung von Signalen beteiligt, die die Geschwindigkeit und Aktivität verschiedener Prozesse in der Zelle beeinflussen, und fungieren als Vermittler zwischen den Zellmembranrezeptoren und den Proteinen, die die endgültige zelluläre Reaktion bewirken.

Im Jahr 2016 veröffentlichte die Zeitschrift Nature eine Beschreibung eines neuen niedermolekularen Opioids, das fast keine schweren Nebenwirkungen verursacht. Die Entwickler des Medikaments machten sich eine Besonderheit der Funktion von G-Proteinen zunutze: Ihre Aktivität wird durch Proteine reguliert, die zu einer kleinen Familie von Arrestinen gehören, insbesondere β-Arrestine.

Frühere Studien haben gezeigt, dass sie dafür verantwortlich sind, ob sich die Nebenwirkungen der μ-Rezeptoren manifestieren, einschließlich der Atemdepression, die die häufigste Todesursache bei Überdosierungen ist.

Die Wissenschaftler suchten also nach einer Substanz, die den G-Protein-Signalweg aktivieren könnte, ohne die wachsamen β-Arrestine zu "wecken". Es wäre einfacher gewesen, Aschenputtel in einem Kristallpantoffel zu finden: Mehr als drei Millionen Moleküle wurden für die Rolle eines neuen Schmerzmittels getestet - wir brauchten dasjenige, das am effektivsten mit der dreidimensionalen Struktur des Rezeptors interagieren konnte. Das Molekül PZM21 gewann; es aktivierte maximal den G-Protein-Weg und minimal den mit β-Arrestinen assoziierten Weg.

Die Substanz wurde verfeinert und an Mäusen getestet. PZM21 wirkte nicht nur länger als eine entsprechende Dosis Morphin: Die Nager erstickten nicht und wollten auch keine zweite Dosis.

Ob Ärzte jemals Schmerzmittel auf der Grundlage von PZM21 verwenden können, ist noch ungewiss: Die Substanz muss zunächst eine Reihe klinischer Studien durchlaufen, die zeigen, ob sie für den Menschen sicher ist.

Schmerztabletten, die die Sucht unterdrücken
Eine andere Art von Schmerzmittel, die möglicherweise die modernen Opioide ersetzen könnte, wurdekürzlich erfolgreich an Rhesusaffen getestet. Die Verbindung AT-121 wirkt gleichzeitig an zwei Opioidrezeptoren, dem μ- und dem Nozizeptinrezeptor (NOP).

Das potenzielle Medikament hat eine doppelte Wirkung: Es lindert nicht nur Schmerzen, sondern schwächt auch Suchtprozesse ab.

DerNOP steuert zahlreiche Prozesse: Zusammen mit anderen Rezeptoren reguliert er Schmerzen und Angstzustände, ist an der Herz-Kreislauf- und Nierenfunktion beteiligt und sorgt für motorische Aktivität.

Außerdem ist er mit dem Belohnungssystem verbunden: Diese Strukturen des Nervensystems tragen dazu bei, das Verhalten zu verstärken, das der Körper für sich selbst als "nützlich" erachtet. Vor einigen Jahrenentdeckten Wissenschaftler, dass der NOP-Rezeptor aufgrund dieser Eigenschaft eine Rolle bei den Mechanismen spielen könnte, die eine chemische Abhängigkeit von Drogen verursachen.

Die Verbindung AT-121 wurde in einer Bibliothek von Substanzen gefunden, die an den NOP binden können , und dann so verfeinert, dass sie sowohl mit ihm als auch mit dem μ-Rezeptor wirksam interagiert.

Tests an Affen zeigten, dass AT-121 die Schmerzen nicht schlechter linderte als Morphin, und die neue Substanz benötigte im Vergleich zu Morphin ein Dutzend Mal weniger, um das Ergebnis zu erzielen. Außerdem beeinträchtigtedas neue Medikament die Atmung der Tiere nicht.

Bei den Makaken entwickelte sich keine Abhängigkeit: Wenn die Affen das Medikament per Knopfdruck in beliebiger Menge einnehmen durften, missbrauchten sie das Schmerzmittel nicht. Als AT-121 Makaken verabreicht wurde, die bereits von dem halbsynthetischen Opioid Oxycodon abhängig waren, verringerte das neue Medikament den Grad der Abhängigkeit.

Der neue Wirkstoff könnte sich als vielversprechendes neues Medikament erweisen, wenn es gelingt, eine Reihe von klinischen Studien zu bestehen. Die Wissenschaftler werden prüfen müssen, ob AT-121 nicht Strukturen des Körpers schädigt, die nicht mit der Schmerzwahrnehmung zusammenhängen.

Gleichzeitig suchen die Entwickler des Medikaments nach anderen Substanzen, die an μ-und NOP-Rezeptoren binden können: Vielleicht findet sich darunter ein noch wirksameres Schmerzmittel.

Genau ins Schwarze getroffen: lokale Anästhesie
Eine weitere Möglichkeit, Opioide sicherer zu machen, besteht darin, sie lokal wirken zu lassen und gesundes Körpergewebe so wenig wie möglich zu beeinträchtigen. Eine solche Methode wurde 2017 von deutschen Wissenschaftlern entwickelt. Ihr Medikament ist für eine starke lokale Analgesie bei Operationen oder Verletzungen konzipiert.

Entzündetes Gewebe ist dafür bekannt, dass es ein saureres Milieu als gesundes Gewebe bildet. Diese Verschiebung des Säure-Basen-Gleichgewichts - oder Azidose - erhöht die Aktivierung von Opioidrezeptoren, was dazu führt, dass G-Proteine Signale effizienter an die Zelle weiterleiten.

Azidose fördert auch die Protonierung von Opioiden - d. h. die Bindung von "Spender"-Protonen an die Substanz: Dieser Prozess ermöglicht es den Medikamenten, sich besser an die Rezeptoren zu binden.

Diedeutschen Forscher beschlossen, ein Opioid zu entwickeln, das nur an Rezeptoren wirkt, die sich in sauren entzündeten Bereichen befinden.

Mit diesem Ansatz können viele Nebenwirkungen vermieden werden. So wird beispielsweise verhindert, dass das Medikament die Rezeptoren von Magen-Darm-Zellen angreift, und die Patienten werden vor Verstopfung geschützt, einer häufigen Folge der Einnahme von Opioid-Analgetika.

Das neue Medikament wurde durch Modifizierung von Fentanyl, einem beliebten synthetischen opioiden Schmerzmittel, gewonnen. Einige seiner Wasserstoffatome wurden durch Fluor ersetzt, das Protonen "anzieht".

Eine Verbindung namens NFEPP wurde an Laborratten mit verschiedenen Verletzungen sowie akuten und chronischen Entzündungen getestet. Das Medikament wirkte genauso effektiv wie normales Fentanyl, hatte aber weitaus weniger Nebenwirkungen.

Ratten, die uneingeschränkten Zugang zu NFEPP hatten, wurden nicht süchtig nach Schmerzmitteln und litten nicht unter Erstickungsanfällen oder Verstopfung. Weitere Experimente zeigten, dass das neue Medikament wirklich nur in geschädigtem Gewebe aktiv ist und gesundes Gewebe nicht angreift.

Alle beschriebenen Medikamente werden derzeit an Tieren getestet, und es wird noch eine Weile dauern, bis sie an Menschen erprobt werden. Neue Schmerzmittel müssen an einer Vielzahl von Parametern getestet werden, damit diese Medikamente tatsächlich helfen und nicht neue Probleme verursachen.

Das Gehirn austricksen: alternative Methoden
Ein weiterer Ansatz, den die Forscher zur Bewältigung der Opioidkrise vorschlagen, ist in einigen Fällen der völlige Verzicht auf Medikamente.

Die Patienten müssen keine unangenehmen Empfindungen ertragen: Die Autoren solcher Methoden versuchen, das subjektive Schmerzempfinden zu verringern, indem sie die Person davon ablenken. So seltsam es klingen mag, diese Methoden funktionieren. Sie können die unerträglichen "Krebs"-Schmerzen nicht lindern, aber sie können beispielsweise chirurgischen Patienten das Leben erleichtern.

Ein unerwarteter, aber angenehmer Weg, sich von einer Operation zu erholen, ist Musik.

Eine Metaanalyse von mehr als 80 Studien hat gezeigt, dass Musiktherapie vor einem Eingriff die subjektive Einschätzung der Schmerzintensität nach dem Eingriff verringert. Dies gilt sowohl für Live-Konzerte auf der Krankenstation als auch für Aufnahmen von Lieblingsliedern.

Die Patienten bewerteten ihre Schmerzen auf einer visuellen Analogskala: Sie wurden gebeten, ihre Gefühle auf einer Zehn-Zentimeter-Linie zwischen "überhaupt keine Schmerzen" und "maximal unerträgliche Schmerzen" einzuordnen. Beidenjenigen, die vor, während oder nach der Operation Musik hörten, lag die Bewertung im Durchschnitt einen Zentimeter näher am Punkt "keine Schmerzen".

Die Wissenschaftler glauben, dass dies mit der Fähigkeit der Musik zusammenhängt, den Menschen zu beruhigen und Ängste abzubauen.

Eine weitere "unterhaltsame" Methode der Schmerzlinderung ohne Medikamente ist der Einsatz der virtuellen Realität. Studien zeigen, dass das Eintauchen in die VR-Welt selbst bei akuten Schmerzen genauso gut wirkt wie herkömmliche Medikamente. Bereits in den späten 1990er Jahren begann man, virtuelle Realität bei der Behandlung von Verbrennungen einzusetzen.

Speziell entwickelte Spiele und VR-Touren helfen den Patienten, die extremen Beschwerden zu ertragen, während ein Spezialist eine Wunde behandelt oder eine physikalische Therapie durchführt.

Eines der berühmtesten VR-Spiele, das für Patienten der Verbrennungsstation entwickelt wurde, macht seinem Namen alle Ehre: Snow World. Der Spieler reist durch gemalte, schneebedeckte Landschaften und wirft mit leichten Kopfbewegungen virtuelle Schneebälle auf Pinguine, Schneemänner und Mammuts.

Die Technik wird seit mehr als 20 Jahren eingesetzt, und die Patienten haben festgestellt, dass die Schmerzen während des Eingriffs in Kombination mit dem Spiel weniger stark erscheinen.

Ein anderes VR-Spiel hilft Menschen mit chronischen Schmerzen. Die Handlung der "Cool!"-App ähnelt Snow World: Während man durch einen virtuellen Park mit vielen ablenkenden Details läuft, muss man schimmernde Seifenblasen auf ein Ziel werfen.

Eine Studie aus dem Jahr 2016 zeigte, dass das Spiel die Symptome chronischer Schmerzen bei allen dreißig Teilnehmern des Experiments verringern konnte.

Natürlich ist keine der neuen Methoden zur Schmerzlinderung ein Allheilmittel: Ein Medikament kann die klinischen Studien nicht bestehen, und eine nichtmedikamentöse Methode kann für manche Patienten völlig nutzlos sein.

Klingt das hoffnungslos? Ganz und gar nicht.

Es ist diese Unvorhersehbarkeit experimenteller Schmerzmittel, die Wissenschaftler dazu veranlasst, nach immer mehr neuen Mitteln zu suchen - was bedeutet, dass immer mehr Schmerzpatienten Hoffnung auf ein geeignetes Heilmittel bekommen.