Um Schmerzen loszuwerden, hat der moderne Mensch eine große Auswahl an Medikamenten. Sicherlich sind Sie noch nie auf die Idee gekommen, Morphium zu nehmen, um Ihre Kopfschmerzen zu lindern. Aber es gibt Kategorien von Kranken, für die Opioid-Analgetika, obwohl sie eine Reihe von Nebenwirkungen haben, nicht nur das Mittel der Wahl, sondern eine lebenswichtige Notwendigkeit sind. Was Wissenschaftler für diese Patienten getan haben, indem sie die historischen Grundlagen der Opioide auf molekularer Ebene umkehrten, wird in diesem Artikel erörtert.
Schön oder schrecklich?
Die International Association for the Study of Pain (IASP) definiert Schmerz als "eine unangenehme sensorische und emotionale Erfahrung, die mit einer tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschädigung einhergeht oder in Bezug auf eine solche Schädigung beschrieben wird. Unabhängig von der Schwere des Schmerzes erfordert er immer eine Reaktion, je früher, desto besser. Aber der Schmerz ist chronisch, unerträglich, wie bei Krebspatienten, er reagiert nicht auf die Verabreichung von "Standard"-Analgetika ohne Narkose oder von Medikamenten aus dem "vergessenen Medizinschrank". Solche Patienten sind gezwungen, Medikamente mit stärkerer schmerzstillender Wirkung einzunehmen, meist Opioide.
Medikamente, die Schmerzen lindern oder beenden, werden Analgetika genannt.
Die moderne Klassifizierung von Analgetika unterteilt sie in vier Hauptgruppen.
Die International Association for the Study of Pain (IASP) definiert Schmerz als "eine unangenehme sensorische und emotionale Erfahrung, die mit einer tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschädigung einhergeht oder in Bezug auf eine solche Schädigung beschrieben wird. Unabhängig von der Schwere des Schmerzes erfordert er immer eine Reaktion, je früher, desto besser. Aber der Schmerz ist chronisch, unerträglich, wie bei Krebspatienten, er reagiert nicht auf die Verabreichung von "Standard"-Analgetika ohne Narkose oder von Medikamenten aus dem "vergessenen Medizinschrank". Solche Patienten sind gezwungen, Medikamente mit stärkerer schmerzstillender Wirkung einzunehmen, meist Opioide.
Medikamente, die Schmerzen lindern oder beenden, werden Analgetika genannt.
Die moderne Klassifizierung von Analgetika unterteilt sie in vier Hauptgruppen.
- Narkotische (opioide) Analgetika.
- Nicht-narkotische (nicht-opioide) Analgetika.
- Analgetika mit gemischter Wirkungsweise.
- Medikamente anderer pharmakologischer Gruppen mit analgetischer Wirkung.
Jeder hat schon einmal etwas über Opioide gehört, aber die meisten Menschen haben wahrscheinlich Assoziationen mit dem Missbrauch dieser Substanzen. Wir sind jedoch nicht an der Freizeitwirkung des Alkaloids Papaver somniferum interessiert, sondern an seiner medizinischen Verwendung.
Vielleicht kennt jeder den "Weltstar" unter den narkotischen Analgetika. Das ist das Morphin. Als sein Vater kann ohne zu zögern der Apotheker Friedrich Wilhelm Serturner angesehen werden, damals ein junger Mann in den Zwanzigern. Im Laboratorium seines Vaters, der, wie es damals in Mode war, der Kunst der Alchemie zugetan war, erwarb der junge Sertürner alle Fähigkeiten für seine spätere Entdeckung. Nach dem Tod seines Vaters beginnt er in der Paderborner Hofapotheke mit verschiedenen Substanzen zu experimentieren. Da das Opium mit einem geheimnisvollen Nimbus behaftet war, ließ es Sertürner natürlich auch nicht unbeachtet.
Das isolierte Pulver wurde dreist an allen Hunden ausprobiert, die an der Apotheke vorbeiliefen. Den Hunden machte das nichts aus, und nach einem Leckerli mit einer Prise des Zauberpulvers schliefen sie in einem tiefen Schlaf ein, ohne Sertürners Zwicken zu spüren. Der junge Wissenschaftler erkannte sofort, dass eine Substanz mit solchen Eigenschaften für die Menschheit von großer Bedeutung sein könnte. Nachdem er eine Reihe von Experimenten an sich selbst durchgeführt hatte, benannte Serturner es nach dem griechischen Gott des Schlafes Morphin. Dies geschah im Jahr 1804. Sie kennen die weitere Geschichte. Von der jahrhundertelangen Verwendung und dem Rausch bis hin zur Gesetzgebung zur Einschränkung des Opioidkonsums und dem Aufkommen von Schwarzmärkten.
Vielleicht kennt jeder den "Weltstar" unter den narkotischen Analgetika. Das ist das Morphin. Als sein Vater kann ohne zu zögern der Apotheker Friedrich Wilhelm Serturner angesehen werden, damals ein junger Mann in den Zwanzigern. Im Laboratorium seines Vaters, der, wie es damals in Mode war, der Kunst der Alchemie zugetan war, erwarb der junge Sertürner alle Fähigkeiten für seine spätere Entdeckung. Nach dem Tod seines Vaters beginnt er in der Paderborner Hofapotheke mit verschiedenen Substanzen zu experimentieren. Da das Opium mit einem geheimnisvollen Nimbus behaftet war, ließ es Sertürner natürlich auch nicht unbeachtet.
Das isolierte Pulver wurde dreist an allen Hunden ausprobiert, die an der Apotheke vorbeiliefen. Den Hunden machte das nichts aus, und nach einem Leckerli mit einer Prise des Zauberpulvers schliefen sie in einem tiefen Schlaf ein, ohne Sertürners Zwicken zu spüren. Der junge Wissenschaftler erkannte sofort, dass eine Substanz mit solchen Eigenschaften für die Menschheit von großer Bedeutung sein könnte. Nachdem er eine Reihe von Experimenten an sich selbst durchgeführt hatte, benannte Serturner es nach dem griechischen Gott des Schlafes Morphin. Dies geschah im Jahr 1804. Sie kennen die weitere Geschichte. Von der jahrhundertelangen Verwendung und dem Rausch bis hin zur Gesetzgebung zur Einschränkung des Opioidkonsums und dem Aufkommen von Schwarzmärkten.
Ein beidseitig gespitzter Stock: die positiven und negativen Auswirkungen von Opioiden
Der einfachste Weg, den Wirkmechanismus von Opioiden zu verstehen, besteht darin, zu wissen, dass ein Opioid ein Substrat ist, das bestimmte Rezeptoren erregt. Die moderne Pharmakologie unterscheidet fünf Arten von Opioidrezeptoren, von denen die μ-, δ- und κ-Rezeptoren am besten untersucht sind. Alle Opioide interagieren in unterschiedlichem Maße mit den verschiedenen Typen von Opioidrezeptoren, aber es gibt die typischsten Agonisten und Antagonisten für jeden Typ von Opioidrezeptoren.
Die Wirkungen, die über diese Rezeptoren erzielt werden, sind zahlreich und allesamt sehr interessant und wirken sich auf den Menschen aus, wenn nicht auf der Ebene des Organismus, so doch auf der Ebene mehrerer Organe (angefangen beim ZNS bis hin zum Harnsystem). Die ausgeprägte Wirkung von Opium zeigt sich eher durch die Wirkung auf die μ-Rezeptoren.
μ-Rezeptorenwerden in Subtypen unterteilt. Es gibt insgesamt drei von ihnen, und unterschiedliche Wirkungen werden durch die Beeinflussung eines bestimmten Subtyps erzielt. Die Exposition des Liganden gegenüber dem μ1-Rezeptor führt zu einer schmerzstillenden Wirkung. Gleichzeitig entwickelt sich über diesen Rezeptor-Subtyp eine körperliche Toleranz gegenüber Opiumdrogen.
Der einfachste Weg, den Wirkmechanismus von Opioiden zu verstehen, besteht darin, zu wissen, dass ein Opioid ein Substrat ist, das bestimmte Rezeptoren erregt. Die moderne Pharmakologie unterscheidet fünf Arten von Opioidrezeptoren, von denen die μ-, δ- und κ-Rezeptoren am besten untersucht sind. Alle Opioide interagieren in unterschiedlichem Maße mit den verschiedenen Typen von Opioidrezeptoren, aber es gibt die typischsten Agonisten und Antagonisten für jeden Typ von Opioidrezeptoren.
Die Wirkungen, die über diese Rezeptoren erzielt werden, sind zahlreich und allesamt sehr interessant und wirken sich auf den Menschen aus, wenn nicht auf der Ebene des Organismus, so doch auf der Ebene mehrerer Organe (angefangen beim ZNS bis hin zum Harnsystem). Die ausgeprägte Wirkung von Opium zeigt sich eher durch die Wirkung auf die μ-Rezeptoren.
μ-Rezeptorenwerden in Subtypen unterteilt. Es gibt insgesamt drei von ihnen, und unterschiedliche Wirkungen werden durch die Beeinflussung eines bestimmten Subtyps erzielt. Die Exposition des Liganden gegenüber dem μ1-Rezeptor führt zu einer schmerzstillenden Wirkung. Gleichzeitig entwickelt sich über diesen Rezeptor-Subtyp eine körperliche Toleranz gegenüber Opiumdrogen.
Wenn der Ligand mit dem Subtyp des μ2-Rezeptors interagiert, treten folgende Nebenwirkungen auf: Atemdepression bis hin zum Atemstillstand, verminderte Peristaltik im Magen-Darm-Trakt, körperliche und psychische Abhängigkeit. Darüber hinaus können Wirkungen wie Unterdrückung des Herz-Kreislauf-Zentrums in der Medulla oblongata, Oligo- oder Anurie, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und viele weitere sehr unerwünschte Wirkungen auftreten. Die Funktion des μ3-Rezeptors ist noch unbekannt.
Die Hauptwirkung, an der wir interessiert sind - die Schmerzlinderung - wird durch die Hemmung der Aktivität von Strukturen des zentralen Nervensystems erzielt. Diese Strukturen befinden sich auf verschiedenen Ebenen und üben eine kontrollierende (begrenzende) Funktion in Bezug auf schmerzhafte Reize aus.Sie können in 3 Ebenen unterteilt werden.
Die Hauptwirkung, an der wir interessiert sind - die Schmerzlinderung - wird durch die Hemmung der Aktivität von Strukturen des zentralen Nervensystems erzielt. Diese Strukturen befinden sich auf verschiedenen Ebenen und üben eine kontrollierende (begrenzende) Funktion in Bezug auf schmerzhafte Reize aus.Sie können in 3 Ebenen unterteilt werden.
- Subkortikale Strukturen - perikonduktale graue Substanz, retikuläre Formation, suturale Kerne.
- Hypothalamus.
- Kortex der großen Hemisphären.
Die analgetische Wirkung wird auch durch eine Verringerung der Erregbarkeit der emotionalen und vegetativen Zentren des Hypothalamus, des limbischen Systems und des Kortex der großen Hemisphären erzielt, was zu einer Verringerung der negativen emotionalen und mentalen Bewertung von Schmerzen führt.
Endogene Opioide
Was die schmerzlindernde Wirkung betrifft, so sind Opioide hervorragend und haben viele andere Mittel überflügelt! Es ist immer interessant, die Geheimnisse derjenigen zu entdecken, die etwas besonders gut können. Das Geheimnis der Opioide hingegen wurde erst Ende des letzten Jahrhunderts entdeckt. Zunächst entdeckte man die Rezeptoren im Gehirn, die auf die Wirkung von Opiaten reagierten. Dann kam einer der bemerkenswertesten Fortschritte in den Neurowissenschaften - die Entdeckung des neuronalen Wirkmechanismus von Opiaten. Diese Studien führten zur Entdeckung einer Klasse von im Gehirn gebildeten chemischen Stoffen, den Enkephalinen, und später zur Entdeckung der Endorphine. Dabei handelt es sich um morphinähnliche endogene Substanzen (endogene Opioide).
Endorphine haben einen recht langen Entstehungsweg: Alles beginnt mit Proopiomelanocortin (POMC), das im Hypophysenvorder- und -zwischenlappen und in einigen anderen Geweben (Darm, Plazenta) produziert wird. Nach der magischen Umwandlung von POMC in adrenocorticotropes Hormon (ACTH) und β-Lipotropin wird in verschiedenen Zellen aus diesen Vorläufern eine andere Reihe von Peptiden gebildet, darunter auch Endorphine.
Stellen Sie sich das vor! Jeder von uns hat sein eigenes, hervorragendes Abwehrsystem gegen jeden Schmerz, jede Erfahrung, jedes negative Phänomen. Schließlich binden sich die endogenen Opioide, genau wie die exogenen Opioide, an die Opioidrezeptoren und bewirken so eine Schmerzlinderung. Aber so funktioniert es nicht.
Nach der Entdeckung der Endorphine wurde in der Tat versucht, ihre synthetischen Analoga zu gewinnen, da nun klar war, dass Opioide gar nicht so böse waren, sondern, wie bei Arzneimitteln üblich, ein zweischneidiges Schwert.
Diese Verbindungen sollten starke Schmerzmittel sein, ohne die mit dem Gebrauch von Betäubungsmitteln verbundenen Nebenwirkungen: schließlich sind sie ein körpereigenes Produkt. Leider war die Suche nicht erfolgreich. Die schmerzstillende Wirkung der gewonnenen Substanzen war schwächer als die von Morphin. Und wenn die Wissenschaftler versuchten, die Wirkung in Bezug auf die Schmerzlinderung mit der von exogenen Opiaten vergleichbar zu machen, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf.
Was die schmerzlindernde Wirkung betrifft, so sind Opioide hervorragend und haben viele andere Mittel überflügelt! Es ist immer interessant, die Geheimnisse derjenigen zu entdecken, die etwas besonders gut können. Das Geheimnis der Opioide hingegen wurde erst Ende des letzten Jahrhunderts entdeckt. Zunächst entdeckte man die Rezeptoren im Gehirn, die auf die Wirkung von Opiaten reagierten. Dann kam einer der bemerkenswertesten Fortschritte in den Neurowissenschaften - die Entdeckung des neuronalen Wirkmechanismus von Opiaten. Diese Studien führten zur Entdeckung einer Klasse von im Gehirn gebildeten chemischen Stoffen, den Enkephalinen, und später zur Entdeckung der Endorphine. Dabei handelt es sich um morphinähnliche endogene Substanzen (endogene Opioide).
Endorphine haben einen recht langen Entstehungsweg: Alles beginnt mit Proopiomelanocortin (POMC), das im Hypophysenvorder- und -zwischenlappen und in einigen anderen Geweben (Darm, Plazenta) produziert wird. Nach der magischen Umwandlung von POMC in adrenocorticotropes Hormon (ACTH) und β-Lipotropin wird in verschiedenen Zellen aus diesen Vorläufern eine andere Reihe von Peptiden gebildet, darunter auch Endorphine.
Stellen Sie sich das vor! Jeder von uns hat sein eigenes, hervorragendes Abwehrsystem gegen jeden Schmerz, jede Erfahrung, jedes negative Phänomen. Schließlich binden sich die endogenen Opioide, genau wie die exogenen Opioide, an die Opioidrezeptoren und bewirken so eine Schmerzlinderung. Aber so funktioniert es nicht.
Nach der Entdeckung der Endorphine wurde in der Tat versucht, ihre synthetischen Analoga zu gewinnen, da nun klar war, dass Opioide gar nicht so böse waren, sondern, wie bei Arzneimitteln üblich, ein zweischneidiges Schwert.
Diese Verbindungen sollten starke Schmerzmittel sein, ohne die mit dem Gebrauch von Betäubungsmitteln verbundenen Nebenwirkungen: schließlich sind sie ein körpereigenes Produkt. Leider war die Suche nicht erfolgreich. Die schmerzstillende Wirkung der gewonnenen Substanzen war schwächer als die von Morphin. Und wenn die Wissenschaftler versuchten, die Wirkung in Bezug auf die Schmerzlinderung mit der von exogenen Opiaten vergleichbar zu machen, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf.
Warum war dies der Fall? Erinnern wir uns daran, dass unser Körper über ein Homöostasesystem verfügt. Jeder weiß noch aus der Schule, was das ist. Sie können es sogar im Refrain wiedergeben: die Fähigkeit des Körpers, die Konstanz der inneren Umgebung aufrechtzuerhalten. In einem normalen physiologischen Zustand besteht also ein Gleichgewicht zwischen Synthese, Freisetzung, Rezeptorbindung und Wiederaufnahme des Neurotransmitters, was zu einem Gefühl des inneren Wohlbefindens führt. Wichtig ist, dass der Körper selbst keine übermäßigen Mengen an endogenen Opioiden produziert, da dies zu einer Reihe der bereits erwähnten Nebenwirkungen führen kann (Sucht, Atemdepression bis hin zur Apnoe, Übelkeit, Verstopfung usw.).
Auf diese Weise wird im menschlichen Körper eine Art Homöostase - der so genannte Zustand der "Opioid-Suffizienz" - herbeigeführt. Gelangt eine Substanz, die an den Opioidrezeptor binden kann, von außen in den Körper, wird dieser Zustand gestört.
Wovon hängt das Ergebnis ab?
Die höchste Konzentration von μ-Rezeptoren befindet sich im Nucleus caudatus. In hohen Konzentrationen sind diese Rezeptoren im Kortex, Thalamus und Hypothalamus vorhanden. Sie sind auch in mäßigen Mengen in der grauen Substanz des Dammes, im Magenkörper, im Zwölffingerdarm, im Ileum und in kleineren Mengen an anderen Stellen zu finden.
Diese Rezeptoren (GPCRs) befinden sich auf der Zellmembran und interagieren über ein G-Protein mit dem Membranenzym. Das G-Protein ist ein universeller Vermittler bei der Übertragung von Signalen vom Rezeptor zu den Enzymen der Zellmembran, die die Bildung von sekundären Vermittlern des Hormonsignals katalysieren. Wenn ein Opioid auf den Rezeptor trifft, wird das G-Protein aktiviert, ändert seine Konformation und interagiert aktiv mit dem Membranenzym. Das Ergebnis ist eine Veränderung der Geschwindigkeit und der Aktivität der zellulären Prozesse.
Auf diese Weise wird im menschlichen Körper eine Art Homöostase - der so genannte Zustand der "Opioid-Suffizienz" - herbeigeführt. Gelangt eine Substanz, die an den Opioidrezeptor binden kann, von außen in den Körper, wird dieser Zustand gestört.
Wovon hängt das Ergebnis ab?
Die höchste Konzentration von μ-Rezeptoren befindet sich im Nucleus caudatus. In hohen Konzentrationen sind diese Rezeptoren im Kortex, Thalamus und Hypothalamus vorhanden. Sie sind auch in mäßigen Mengen in der grauen Substanz des Dammes, im Magenkörper, im Zwölffingerdarm, im Ileum und in kleineren Mengen an anderen Stellen zu finden.
Diese Rezeptoren (GPCRs) befinden sich auf der Zellmembran und interagieren über ein G-Protein mit dem Membranenzym. Das G-Protein ist ein universeller Vermittler bei der Übertragung von Signalen vom Rezeptor zu den Enzymen der Zellmembran, die die Bildung von sekundären Vermittlern des Hormonsignals katalysieren. Wenn ein Opioid auf den Rezeptor trifft, wird das G-Protein aktiviert, ändert seine Konformation und interagiert aktiv mit dem Membranenzym. Das Ergebnis ist eine Veränderung der Geschwindigkeit und der Aktivität der zellulären Prozesse.
Die Interaktion eines Opioids mit dem μ-Rezeptor führt nicht nur zu Konformationsänderungen des G-Proteins, sondern verwandelt auch den Rezeptor selbst in ein Substrat für die Proteinkinase. Der durch den Liganden aktivierte Rezeptor wird durch Serin- oder Threoninreste phosphoryliert. Die β-Arrestine binden an den aktivierten und phosphorylierten Rezeptor. Diesen brauchen wir!
Es sind die β-Arrestine, die "entscheiden", ob die Nebenwirkung der Einnahme einer opioiden Substanz auftritt. Der Beweis dafür wurde durch Studien an Mäusen erbracht.
Es wurde festgestellt, dass Mäuse, denen die μ-Rezeptoren fehlen, bei der Verabreichung von Morphin weder eine schmerzstillende Wirkung noch Nebenwirkungen, insbesondere die Hemmung des Atemzentrums, zeigen. Die Wissenschaftler ließen es nicht dabei bewenden und untersuchten, was bei Mäusen ohne β-Arrestin 1 und 2 passieren würde. Sie fanden heraus, dass bei solchen Mäusen, denen Morphin injiziert wurde, die analgetische Wirkung stärker und länger eintrat als bei Mäusen mit β-Arrestin 1 und 2.
Bemerkenswerterweise traten aber keine Atemdepression, Verstopfung oder andere negative Erscheinungen auf. Die Schlussfolgerung war offensichtlich. Es ist notwendig, weiter in Richtung β-Arrestin-Forschung zu arbeiten.
Vier Proteine gehören zur Familie der Arrestin-Proteine. Die Arrestine 1 und 4 werden in den Stäbchen bzw. Zapfen der Netzhaut exprimiert. Die Arrestine 2 und 3 (auch bekannt als β-Arrestine 1 und 2) sind in allen Geweben vorhanden.
Sie kontrollieren die Aktivität von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren auf drei Ebenen.
Es sind die β-Arrestine, die "entscheiden", ob die Nebenwirkung der Einnahme einer opioiden Substanz auftritt. Der Beweis dafür wurde durch Studien an Mäusen erbracht.
Es wurde festgestellt, dass Mäuse, denen die μ-Rezeptoren fehlen, bei der Verabreichung von Morphin weder eine schmerzstillende Wirkung noch Nebenwirkungen, insbesondere die Hemmung des Atemzentrums, zeigen. Die Wissenschaftler ließen es nicht dabei bewenden und untersuchten, was bei Mäusen ohne β-Arrestin 1 und 2 passieren würde. Sie fanden heraus, dass bei solchen Mäusen, denen Morphin injiziert wurde, die analgetische Wirkung stärker und länger eintrat als bei Mäusen mit β-Arrestin 1 und 2.
Bemerkenswerterweise traten aber keine Atemdepression, Verstopfung oder andere negative Erscheinungen auf. Die Schlussfolgerung war offensichtlich. Es ist notwendig, weiter in Richtung β-Arrestin-Forschung zu arbeiten.
Vier Proteine gehören zur Familie der Arrestin-Proteine. Die Arrestine 1 und 4 werden in den Stäbchen bzw. Zapfen der Netzhaut exprimiert. Die Arrestine 2 und 3 (auch bekannt als β-Arrestine 1 und 2) sind in allen Geweben vorhanden.
Sie kontrollieren die Aktivität von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren auf drei Ebenen.
- Silencing - Abtrennung eines Rezeptors von seinem G-Protein.
- Internalisierung - Entfernung des Rezeptors aus der Zytoplasmamembran, sein Wiederauftauchen in der Membran und/oder sein Abbau.
- Signalleitung - Aktivierung oder Hemmung von intrazellulären Signalwegen, die von G-Proteinen unabhängig sind.
Die Steuerungsfähigkeiten von β-Arrestin ermöglichen die Clathrin-abhängige Endozytose, d.h. den Eintritt von zytoplasmatischen Membranfragmenten mitsamt ihrem Inhalt in die Zelle in Form von Vesikeln, die auf der Außenseite von einem polymerisierten Clathrin-Gitter bedeckt sind.
Clathrin ist ein Protein mit der Fähigkeit, Strukturen mit einem geordneten Gitter zu bilden, sie werden auch Clathrate genannt. Das gebildete Vesikel mit dem darin befindlichen Rezeptor wird der Endozytose unterworfen, und der weitere Verlauf kann sich auf unterschiedliche Weise entfalten.
Der Beginn der detaillierten Erforschung der Opioide lässt sich auf die oben erwähnte Entdeckung von Serturner im Jahr 1804 zurückverfolgen. Vieles ist seither geklärt worden, aber der spezifische molekulare Mechanismus der Nebenwirkungen ist immer noch umstritten.
Eines ist ausnahmslos allen Wissenschaftlern klar: Ob eine negative Wirkung in Form von Atemdepression, verminderter Peristaltik im Magen-Darm-Trakt, körperlicher und geistiger Abhängigkeit und anderen Effekten eintritt, hängt vom β-Arrestin ab.
Es gibt drei Haupthypothesen zur Realisierung dieser Abhängigkeit. Sie haben sich nach und nach herauskristallisiert, aber sie können sich nicht gegenseitig ersetzen und ausschließen. Deshalb werden wir versuchen, alle drei Hypothesen zu verstehen. Wir möchten betonen, dass die Hypothesen sich nicht gegenseitig ausschließen sollen. Es ist möglich, dass alle Mechanismen einen Platz haben, denn im menschlichen Organismus finden sich überall komplexe Prozesse.
Hypothesen, die funktionieren
Die erste Hypothese (die jüngste im Ursprung) ist die vernünftigste und verständlichste. Sie besagt, dass β-Arrestine 1 und 2 intrazelluläre molekulare Signale unabhängig von G-Proteinen und G-Protein-bezogenen weiteren Kaskaden stimulieren. β-Arrestine können die Mitogen-Protein-Kinase-Kaskade aktivieren.
Die Grundlage dieser Kaskade sind MAP-Kinasen, Serin/Threonin-spezifische Proteinkinasen, die die Zellaktivität (Genexpression, Mitose, Differenzierung, Zellüberleben, Apoptose usw.) als Reaktion auf extrazelluläre Stimuli regulieren.
Nachdem das Ligand-Opioid an den μ-Rezeptor gebunden ist, bindet dieser Komplex an β-Arrestin. Gleichzeitig beginnt der Rezeptorkomplex mit der Bildung eines Endosoms im Inneren der Zelle zu sinken. Der resultierende Komplex (GPCRs + Ligand-Opioid + β-Arrestin) kann weiter an MAP-Kinase binden.
Clathrin ist ein Protein mit der Fähigkeit, Strukturen mit einem geordneten Gitter zu bilden, sie werden auch Clathrate genannt. Das gebildete Vesikel mit dem darin befindlichen Rezeptor wird der Endozytose unterworfen, und der weitere Verlauf kann sich auf unterschiedliche Weise entfalten.
Der Beginn der detaillierten Erforschung der Opioide lässt sich auf die oben erwähnte Entdeckung von Serturner im Jahr 1804 zurückverfolgen. Vieles ist seither geklärt worden, aber der spezifische molekulare Mechanismus der Nebenwirkungen ist immer noch umstritten.
Eines ist ausnahmslos allen Wissenschaftlern klar: Ob eine negative Wirkung in Form von Atemdepression, verminderter Peristaltik im Magen-Darm-Trakt, körperlicher und geistiger Abhängigkeit und anderen Effekten eintritt, hängt vom β-Arrestin ab.
Es gibt drei Haupthypothesen zur Realisierung dieser Abhängigkeit. Sie haben sich nach und nach herauskristallisiert, aber sie können sich nicht gegenseitig ersetzen und ausschließen. Deshalb werden wir versuchen, alle drei Hypothesen zu verstehen. Wir möchten betonen, dass die Hypothesen sich nicht gegenseitig ausschließen sollen. Es ist möglich, dass alle Mechanismen einen Platz haben, denn im menschlichen Organismus finden sich überall komplexe Prozesse.
Hypothesen, die funktionieren
Die erste Hypothese (die jüngste im Ursprung) ist die vernünftigste und verständlichste. Sie besagt, dass β-Arrestine 1 und 2 intrazelluläre molekulare Signale unabhängig von G-Proteinen und G-Protein-bezogenen weiteren Kaskaden stimulieren. β-Arrestine können die Mitogen-Protein-Kinase-Kaskade aktivieren.
Die Grundlage dieser Kaskade sind MAP-Kinasen, Serin/Threonin-spezifische Proteinkinasen, die die Zellaktivität (Genexpression, Mitose, Differenzierung, Zellüberleben, Apoptose usw.) als Reaktion auf extrazelluläre Stimuli regulieren.
Nachdem das Ligand-Opioid an den μ-Rezeptor gebunden ist, bindet dieser Komplex an β-Arrestin. Gleichzeitig beginnt der Rezeptorkomplex mit der Bildung eines Endosoms im Inneren der Zelle zu sinken. Der resultierende Komplex (GPCRs + Ligand-Opioid + β-Arrestin) kann weiter an MAP-Kinase binden.
Es gibt mehrere Signalwege, die mit diesem System verbunden sind, aber einer funktioniert hier. Bei diesem System handelt es sich um den ERK-Weg (extrazelluläre signalregulierte Kinase), der eine Kette von Aktivierungen und Interaktionen von ERK1/2-Proteinen mit anderen Kinasen umfasst, was zur Weiterleitung des Signals an den Zellkern führt. Hier finden die Prozesse der Transkription und der weiteren Expression der entsprechenden Moleküle statt, wodurch die Zelle auf die eine oder andere Weise auf äußere Reize reagieren kann. Die Funktion eines solchen Mechanismus ist nicht vollständig geklärt.
Die zweite Hypothese hängt mit der Tatsache zusammen, dass β-Arrestin in verschiedenen Subtypen von μ-Rezeptoren (μ1 und μ2) unterschiedlich wirkt. Die Exposition des Liganden gegenüber dem μ1-Rezeptor führt zu einer analgetischen Wirkung, während die Interaktion des Liganden mit dem μ2-Rezeptor zur Entwicklung von Nebenwirkungen führt. Es erscheint den Wissenschaftlern logisch, dass μ1-Rezeptoren im Nervensystem (z. B. in der perikonduktiven grauen Substanz, retikuläre Formation) und μ2-Rezeptoren in den Bereichen lokalisiert sind, in denen sie Nebenwirkungen hervorrufen.
So wird beispielsweise die Depression des Atemzentrums mit der Lokalisierung von μ2-Rezeptoren im Atemzentrum in Verbindung gebracht. Diese Hypothese gilt derzeit als nicht hinreichend gesichert und bedarf der Erforschung. Dennoch wird sie auch 2016 noch von den Autoren von Artikeln erwähnt (obwohl diese Hypothese seit mehr als 30 Jahren besteht, ohne dass sie zu 100 % bewiesen ist), so dass wir immer noch an ihre Umsetzung in der Praxis glauben.
Die dritte Hypothese besagt, dass β-Arrestin über andere Rezeptoren wirkt, d. h. nicht über GPCRs. Zum Beispiel auf die Serotoninrezeptoren 5-HT4, die ihre Aktivität in den Neuronen des PBC (Prä-Bötzinger-Komplex) beeinflussen. Unter diesem Komplex versteht man eine Gruppe von Neuronen in der ventrolateralen Region der Medulla oblongata. Gemeinsam sind sie für die Erzeugung des Atemrhythmus verantwortlich. Dementsprechend bewirkt die Beeinflussung dieses Komplexes eine Unterdrückung der Atmung.
Die zweite Hypothese hängt mit der Tatsache zusammen, dass β-Arrestin in verschiedenen Subtypen von μ-Rezeptoren (μ1 und μ2) unterschiedlich wirkt. Die Exposition des Liganden gegenüber dem μ1-Rezeptor führt zu einer analgetischen Wirkung, während die Interaktion des Liganden mit dem μ2-Rezeptor zur Entwicklung von Nebenwirkungen führt. Es erscheint den Wissenschaftlern logisch, dass μ1-Rezeptoren im Nervensystem (z. B. in der perikonduktiven grauen Substanz, retikuläre Formation) und μ2-Rezeptoren in den Bereichen lokalisiert sind, in denen sie Nebenwirkungen hervorrufen.
So wird beispielsweise die Depression des Atemzentrums mit der Lokalisierung von μ2-Rezeptoren im Atemzentrum in Verbindung gebracht. Diese Hypothese gilt derzeit als nicht hinreichend gesichert und bedarf der Erforschung. Dennoch wird sie auch 2016 noch von den Autoren von Artikeln erwähnt (obwohl diese Hypothese seit mehr als 30 Jahren besteht, ohne dass sie zu 100 % bewiesen ist), so dass wir immer noch an ihre Umsetzung in der Praxis glauben.
Die dritte Hypothese besagt, dass β-Arrestin über andere Rezeptoren wirkt, d. h. nicht über GPCRs. Zum Beispiel auf die Serotoninrezeptoren 5-HT4, die ihre Aktivität in den Neuronen des PBC (Prä-Bötzinger-Komplex) beeinflussen. Unter diesem Komplex versteht man eine Gruppe von Neuronen in der ventrolateralen Region der Medulla oblongata. Gemeinsam sind sie für die Erzeugung des Atemrhythmus verantwortlich. Dementsprechend bewirkt die Beeinflussung dieses Komplexes eine Unterdrückung der Atmung.
Es gibt Studien, in denen Wissenschaftler gezeigt haben, dass mehr als die Hälfte aller 5-HT4-Rezeptoren im PBC-Komplex mit Opiat-μ-Rezeptoren im selben Komplex assoziiert sind. Diese Rezeptoren können durch einen von der Wissenschaft noch nicht erklärten Mechanismus als Antagonisten wirken. Wenn der μ-Rezeptor aktiviert wird, wird die Aktivität der 5-HT4-Rezeptoren antagonistisch gehemmt. Das Ergebnis dieser Kaskade von aufeinander folgenden Ereignissen ist der Effekt der Atemunterdrückung. Um diese Hypothese zu testen, wurden Studien mit 5-HT4-Rezeptor-Agonisten durchgeführt. Deren Wirkung auf diese Rezeptoren führte zu einer Verringerung der opioidinduzierten Atemdepression. Interessanterweise ging aber die analgetische Wirkung nicht verloren.
Diese Hypothese erklärt nur den Mechanismus einer Nebenwirkung. Gleichzeitig ist sie, wie auch die vorangegangenen Hypothesen, nur eine Hypothese, für die es noch keine 100 % zuverlässigen Beweise gibt. Es sollte klargestellt werden, dass die Wissenschaftler nicht aufgeben und sich mit dem entstandenen Stand der Dinge nicht zufrieden geben.
Aktuelle Konzepte behaupten beispielsweise, dass die Aktionen von ERK1/2 (die bereits in der ersten Hypothese besprochen wurden) zur Hemmung der Opioidtoleranz in den Neuronen der grauen Substanz führen.
Studien wie diese zeigen, dass der Mechanismus der Opioidwirkung nicht einseitig ist. Jede Signalkaskade, jeder molekulare Weg und jede molekulare Interaktionsmöglichkeit ist wichtig und birgt Informationen, die uns in ihrer Gesamtheit ein vollständiges Verständnis des Problems vermitteln werden. Wenn wir die Essenz des Problems kennen, können wir es lösen.
Gibt es eine Lösung?
Opioid-Analgetika wirken so, dass der Patient, der gezwungen ist, sie zu nehmen, schnell Nebenwirkungen entwickelt. Dies wirft Fragen über die Angemessenheit und Rechtmäßigkeit der Verwendung von Opioiden auf, was ihre Verfügbarkeit für Patienten drastisch einschränkt.
Es besteht die Hoffnung, dass die meisten, wenn nicht alle Probleme bei der Verwendung von Opioid-Analgetika bald gelöst werden. Im Jahr 2016 veröffentlichte die Zeitschrift Nature den Artikel "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", in dem eine interessante und wichtige Studie beschrieben wird. Den Autoren ist es gelungen, der Lösung eines lange Zeit unlösbaren und bereits bekannten Problems näher zu kommen - ein narkotisches Analgetikum ohne die für diese Medikamentengruppe typischen Nebenwirkungen zu entwickeln. Durch langwierige gedankliche und computergestützte Recherchen haben die Wissenschaftler versucht, ein geeignetes Molekül zu finden.
Diese Hypothese erklärt nur den Mechanismus einer Nebenwirkung. Gleichzeitig ist sie, wie auch die vorangegangenen Hypothesen, nur eine Hypothese, für die es noch keine 100 % zuverlässigen Beweise gibt. Es sollte klargestellt werden, dass die Wissenschaftler nicht aufgeben und sich mit dem entstandenen Stand der Dinge nicht zufrieden geben.
Aktuelle Konzepte behaupten beispielsweise, dass die Aktionen von ERK1/2 (die bereits in der ersten Hypothese besprochen wurden) zur Hemmung der Opioidtoleranz in den Neuronen der grauen Substanz führen.
Studien wie diese zeigen, dass der Mechanismus der Opioidwirkung nicht einseitig ist. Jede Signalkaskade, jeder molekulare Weg und jede molekulare Interaktionsmöglichkeit ist wichtig und birgt Informationen, die uns in ihrer Gesamtheit ein vollständiges Verständnis des Problems vermitteln werden. Wenn wir die Essenz des Problems kennen, können wir es lösen.
Gibt es eine Lösung?
Opioid-Analgetika wirken so, dass der Patient, der gezwungen ist, sie zu nehmen, schnell Nebenwirkungen entwickelt. Dies wirft Fragen über die Angemessenheit und Rechtmäßigkeit der Verwendung von Opioiden auf, was ihre Verfügbarkeit für Patienten drastisch einschränkt.
Es besteht die Hoffnung, dass die meisten, wenn nicht alle Probleme bei der Verwendung von Opioid-Analgetika bald gelöst werden. Im Jahr 2016 veröffentlichte die Zeitschrift Nature den Artikel "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", in dem eine interessante und wichtige Studie beschrieben wird. Den Autoren ist es gelungen, der Lösung eines lange Zeit unlösbaren und bereits bekannten Problems näher zu kommen - ein narkotisches Analgetikum ohne die für diese Medikamentengruppe typischen Nebenwirkungen zu entwickeln. Durch langwierige gedankliche und computergestützte Recherchen haben die Wissenschaftler versucht, ein geeignetes Molekül zu finden.
Zunächst wurden mehr als drei Millionen Moleküle gefunden, die konformativ zur Struktur des μ-Rezeptors passen. Die 2.500 besten Verbindungen wurden dann manuell auf ihre Wechselwirkung mit den polaren Schlüsselstellen des aktiven Zentrums des Rezeptors untersucht. Von den 23 ausgewählten Molekülen zeigten sieben die höchste Affinität für den μ-Rezeptor. Die hochselektivste Verbindung wurde PZM21 genannt (merken Sie sich den Namen - er könnte in Zukunft eine Berühmtheit werden!).
Diese Substanz wirkt wie folgt auf den Opioid-μ-Rezeptor. Es wurde bereits erwähnt, dass sich β-Arrestin an den GPCR (μ-Rezeptor) anlagert, der nach aufeinander folgenden Reaktionen aktiviert und phosphoryliert wird. Seine Bindung sorgt für einen weiteren Ablauf, an dessen Ende das Auftreten von Nebenwirkungen steht.
PZM21 wirkt jedoch so, dass das β-Arrestin auch nach Phosphorylierung, Aktivierung und Änderung der GPCR-Konformation nicht an den Rezeptor gebunden ist. Dies ist auf eine Veränderung der Konformation des μ-Rezeptors selbst zugunsten einer weiteren Aktivierung des G-abhängigen Weges zurückzuführen, wodurch keine Nebenwirkungen auftreten.
Die Erfahrung mit dem Vorhandensein von überexprimierter GRK2 (G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase2) war also eine Bestätigung des oben Gesagten. Dabei handelt es sich um eine Familie von Serin/Threonin-Proteinkinasen, die agonistisch aktivierte GPCRs erkennen und phosphorylieren. Das heißt, sie phosphorylieren den μ-Rezeptor, nachdem der Ligand - das Opioid - an ihn gebunden hat. Dies ist der einzige Moment, auf den β-Arrestin wartet und bereit ist, zur Realisierung unerwünschter Nebenwirkungen beizutragen. Aber die Konformation des μ-Opioidrezeptors verändert sich, so dass β-Arrestin nicht mehr an ihn binden kann. Und im Experiment wurde gezeigt, dass selbst unter den Bedingungen der GRK2-Überexpression bei maximaler Konzentration von PZM21 der β-Arrestin-Gehalt noch gering ist.
Diese Substanz wirkt wie folgt auf den Opioid-μ-Rezeptor. Es wurde bereits erwähnt, dass sich β-Arrestin an den GPCR (μ-Rezeptor) anlagert, der nach aufeinander folgenden Reaktionen aktiviert und phosphoryliert wird. Seine Bindung sorgt für einen weiteren Ablauf, an dessen Ende das Auftreten von Nebenwirkungen steht.
PZM21 wirkt jedoch so, dass das β-Arrestin auch nach Phosphorylierung, Aktivierung und Änderung der GPCR-Konformation nicht an den Rezeptor gebunden ist. Dies ist auf eine Veränderung der Konformation des μ-Rezeptors selbst zugunsten einer weiteren Aktivierung des G-abhängigen Weges zurückzuführen, wodurch keine Nebenwirkungen auftreten.
Die Erfahrung mit dem Vorhandensein von überexprimierter GRK2 (G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase2) war also eine Bestätigung des oben Gesagten. Dabei handelt es sich um eine Familie von Serin/Threonin-Proteinkinasen, die agonistisch aktivierte GPCRs erkennen und phosphorylieren. Das heißt, sie phosphorylieren den μ-Rezeptor, nachdem der Ligand - das Opioid - an ihn gebunden hat. Dies ist der einzige Moment, auf den β-Arrestin wartet und bereit ist, zur Realisierung unerwünschter Nebenwirkungen beizutragen. Aber die Konformation des μ-Opioidrezeptors verändert sich, so dass β-Arrestin nicht mehr an ihn binden kann. Und im Experiment wurde gezeigt, dass selbst unter den Bedingungen der GRK2-Überexpression bei maximaler Konzentration von PZM21 der β-Arrestin-Gehalt noch gering ist.
Fazit: Wenn PZM21 als μ-Opioid-Agonist eingesetzt wird, wird die Reaktionskette nicht über den β-Arrestin-Weg, sondern über den G-Protein-verwandten Weg weitergebildet. Dies führt zu einer positiven therapeutischen Wirkung (Analgesie), und die Nebenwirkungen in Form von Atemdepression, verminderter Peristaltik im Magen-Darm-Trakt, körperlicher und psychischer Abhängigkeit werden nivelliert. Die maximale analgetische Wirkung von PZM21 in vivo hielt 180 Minuten lang an, ohne dass Nebenwirkungen auftraten. Ein interessanter Vergleich der Wirkungen von PZM21 und Morphin. Mit der gleichen Dosis der beiden Substanzen verursachte PZM21 beispielsweise bei 87 % der Mäuse nach 15 Minuten und Morphin bei 92 % der Mäuse nach 30 Minuten eine analgetische Wirkung.
Die Autoren der Studie betonen jedoch, dass es möglich ist, dass einige dieser positiven Wirkungen im Vergleich zu anderen opioiden μ-Rezeptor-Agonisten zufällig auftraten und daher weitere umfangreiche Tests erforderlich sind. Darüber hinaus ist zu prüfen, ob solche beispiellosen positiven Wirkungen angesichts einer Vielzahl von Reaktionen und aller lebenswichtigen Prozesse des menschlichen Körpers in vivo anhalten. Wie der Stoffwechsel, die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik eines solchen Medikaments aussehen werden, ist uns noch unbekannt.
Schlussfolgerung
Schmerz kann auf verschiedene Weise behandelt werden: Man kann ihn ertragen und versuchen, ihn zu überwinden, wie es Immanuel Kant in seiner Abhandlung Über die Kraft des Geistes, schmerzliche Empfindungen allein durch die Macht des Willens zu überwinden, getan hat. Wir können darüber philosophieren, mit den Worten von Delia Guzmán: "Wir sollten den Schmerz nicht bekämpfen, sondern ihn vielmehr als ein leitendes Licht betrachten, als eine Möglichkeit, uns zu warnen und uns dazu zu bringen, unsere Handlungen zu überdenken und unsere Handlungen anzupassen.
Man kann den Schmerz als Funktion eines hoch organisierten Systems und als Schutzreaktion betrachten, aber all das wird hinter sich gelassen, wenn man ihn selbst spürt oder sieht, wie jemand anderes ihn fühlt. Der Schmerz muss bekämpft werden, es müssen alle möglichen Maßnahmen ergriffen werden, um dem Betroffenen das Leben zu erleichtern, um seine Qualität zu verbessern.
Die Autoren der Studie betonen jedoch, dass es möglich ist, dass einige dieser positiven Wirkungen im Vergleich zu anderen opioiden μ-Rezeptor-Agonisten zufällig auftraten und daher weitere umfangreiche Tests erforderlich sind. Darüber hinaus ist zu prüfen, ob solche beispiellosen positiven Wirkungen angesichts einer Vielzahl von Reaktionen und aller lebenswichtigen Prozesse des menschlichen Körpers in vivo anhalten. Wie der Stoffwechsel, die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik eines solchen Medikaments aussehen werden, ist uns noch unbekannt.
Schlussfolgerung
Schmerz kann auf verschiedene Weise behandelt werden: Man kann ihn ertragen und versuchen, ihn zu überwinden, wie es Immanuel Kant in seiner Abhandlung Über die Kraft des Geistes, schmerzliche Empfindungen allein durch die Macht des Willens zu überwinden, getan hat. Wir können darüber philosophieren, mit den Worten von Delia Guzmán: "Wir sollten den Schmerz nicht bekämpfen, sondern ihn vielmehr als ein leitendes Licht betrachten, als eine Möglichkeit, uns zu warnen und uns dazu zu bringen, unsere Handlungen zu überdenken und unsere Handlungen anzupassen.
Man kann den Schmerz als Funktion eines hoch organisierten Systems und als Schutzreaktion betrachten, aber all das wird hinter sich gelassen, wenn man ihn selbst spürt oder sieht, wie jemand anderes ihn fühlt. Der Schmerz muss bekämpft werden, es müssen alle möglichen Maßnahmen ergriffen werden, um dem Betroffenen das Leben zu erleichtern, um seine Qualität zu verbessern.
Jetzt bleibt uns nur noch, auf weitere zahlreiche klinische Versuche und Studien zu dieser äußerst interessanten und wichtigen Entdeckung zu warten, vielleicht auf neue Arbeiten zur Blockierung der Wirkung von β-Arrestin zu warten und vielleicht selbst an den Entdeckungen teilzunehmen. Alles, damit ein Mensch mit Schmerzen nicht nach dem Prinzip des Grafen von Monte Cristo "abwarten und hoffen" lebt, sondern ein erfülltes Leben führen kann, das so weit wie möglich alles Positive in diesem Begriff einschließt.
