Original-Synthese (klicken Sie für Referenzen, zusätzliche Artikel und sogar Kontaktinformationen, obwohl die Kontakte wahrscheinlich veraltet sind) geschrieben von dm_telvis und fiaof93
Thiomuscimol:
GABA-A-Rezeptor-Agonist
5-(Aminomethyl)-3-(2H)-Isothiazolon
Mol. Wt. 130.10; C4H13N3O2S; [62020-54-6]; Weißer Feststoff; mp 140°C
Löslich in Wasser, schwach löslich in Ethanol. Die Lösungen können
dicht verschlossen für mehrere Tage bei 4°C
O
\\
C---C
| \\
| C-CH2-NH2
| /
HN---S
Br. J. Pharmacol., 87, 677 (1986); Eur. J. Med. Chem., 20, 447 (1985);
J. Neurochem., 32, 1717 (1979).
Forschung Biochemikalien International (RBI), 1998
Preisgestaltung: 5mg $64, 25mg $208.
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Gestern während meiner Prüfung hatte ich endlich Zeit, die Unterlagen gründlicher durchzulesen
gründlicher zu lesen und mir eine Synthese der Kettenverbindung anzusehen. Ich stimme mit
dass das der knifflige Teil ist. Ich würde versucht sein, eine schnelle und einfache
einfache Synthese zu versuchen, nur um zu sehen, ob es funktioniert, nämlich mit Malonitril zu beginnen
(NC-CH2-CN), füge H2S hinzu (wahrscheinlich wäre H2S/Pyridin gut, und verwende zwei Mol
H2S), dann erhält man
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
HS SH
das mit einem Mol Persulfat zu Dithiamuscimol reagieren sollte:
HS
\
C---CH
// \\
N C--NH2
\ /
S
Entschuldigung, ich meinte nicht Dithiamuscimol, sondern die Aminvorstufe dazu.
Es wäre sehr einfach, diese Verbindung zu erhalten, und die Reaktionen würden mit ziemlicher Wahrscheinlichkeit
funktionieren. Sie könnten dann versuchen, die Verbindung mit OH- zu hydrolysieren, und hoffen, dass
die SH hydrolysiert und das NH2 intakt bleibt. Die 3- und 5-
Positionen sind anfällig für nukleophile Angriffe (im Gegensatz zu vielen Aromaten),
wegen des Stickstoffs. Diese Hydrolyse wäre ein etwas größeres Glücksspiel,
obwohl ich sagen würde, dass die Chancen gut stehen, dass sie funktioniert (zumindest, wenn man
die richtigen Bedingungen schaffen).
Sollte dies nicht gelingen, könnten Sie Malonitril nehmen und dann ein
Imidat mit PhCH2O-, um ein Benzylmonoimidat zu erhalten, und dann die py/H2S
Reaktion mit dem anderen Nitril. Die Sache ist nur, dass dies schwierig wird, weil man
selektiv das Monoimidat herstellen muss und es keinen Unterschied in der
Reaktivität zwischen den beiden Cyanogruppen im Malonitril. Außerdem weiß ich nicht
ob ein Imidat mit py/H2S reagieren würde, was die Sache noch komplizierter macht
weiter verkompliziert. Das erste Problem könnte man lösen, indem man das Benzylimidat
aus dem entsprechenden Monoamid, 2-Cyanoacetamid (das, wie ich sehe, billig
verfügbar ist). Wenn das zweite Problem jedoch real ist, dann müssen Sie sich immer noch
damit konfrontiert. Wenn das Imidat überlebt, haben Sie folgenden Weg zu
Ihrem Amin:
NH2-CO-CH2-CN + PhCH2OTf ===> PhCH2O-C(=NH)-CH2-CN ===>
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
Ph-CH2-O SH
und diese sollte mit Persulfat zum gewünschten Isothiazol cyclisieren.
Nach der Sandmeyer-Rxn usw. sollte man die Cyanoverbindung erhalten, und
Wenn Sie das Reduktionsmittel gut wählen, können Sie wahrscheinlich sowohl das
Benzyl reduzieren, so dass OH übrig bleibt, und auch -CN zu CH2NH2 in einem Schritt reduzieren.
Sie haben Recht, was die Stabilität des Isothiazol-Systems angeht.
Als ich etwas mehr darüber nachdachte, wurde mir klar, dass das einsame Paar am Ring
N in einem Winkel von 90 Grad an das pi-System des Rings gebunden ist (wie in
Pyridin). Dadurch wird es aus dem Weg gebogen, damit es nicht mit dem Schwefel
einsamen Paar, das 4 der 6 pi-Elektronen für die Aromatizität bereitstellt,
und das eindeutig vertikal steht (wenn der Ring als horizontal definiert ist). Das
zweite S-Elektronenpaar ist ebenfalls vom Ring weggerichtet. Während also ein System
R-CH=N-S-R in einer offenen Kette zu instabil wäre, um überhaupt zu existieren (würde ich vermuten)
Kette zu existieren, ist es in diesem Ring tatsächlich sehr stabil. Da die gleichen
Argumente auch auf Muscimol selbst zutreffen, kann ich verstehen, warum es eine ungewöhnliche
Stabilität für eine N-O-Verbindung hat.
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[...] sowie eine Reihe [von Arbeiten], die in J. Chem. Soc.,
3061 (1959) zitiert wurde, die relevant erscheinen. Sie sollten sich bewusst sein, dass es
wahrscheinlich einen viel einfacheren Weg gibt, Ihre Zielverbindung herzustellen, aber es ist
Aber es stimmt auch, dass die Chemie aus dieser Zeit ziemlich zuverlässig
und leicht durchführbar ist, auch wenn sie viel Arbeit bedeutet. Ich dachte dabei an die
Linie an:
O CH3O
// \
CN--CH2--C ==Me2SO4 oder Me3BF4O==> C--CH2--CN ==H2S/Pyridin==>
\ //
NH2 HN
CH3O SH CH3O
\ / \
C--CH2--C ==K2S2O8==> C---CH
// \\ // \\
HN NH N C--NH2
\ /
S
OR:
(Einfacher, funktioniert aber vielleicht nicht - einen Versuch ist es auf jeden Fall wert)
CN-CH2-CONH2 ==H2S/Pyridin==> H2N-CO-CH2-CS-NH2 ==K2S2O8==>
HO
\
C---CH
// \\
N C-NH2
\ /
S
Es besteht eine gute Chance, dass es funktioniert, und es würde den Versuch ersparen, R-OCH3 zu
R-OH umzuwandeln. Es könnte jedoch sein, dass es den Diazotierungsschritt versaut.
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Ich habe kürzlich ein Schwefel-Sauerstoff (Thio)-Homolog von Muscimol synthetisiert.
Hier ist eine Skizze der Reaktion. Ich gebe keine Stöchiometrie an; die
Kenner können das selbst herausfinden. Außerdem übernehme ich keine
Ich übernehme auch keine Verantwortung dafür, dass irgendjemand diese neue Verbindung ausprobiert, die giftig sein könnte,
und deren Dosierungshöhe unbekannt ist. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass es sich um
ein neues Psychedelikum von hoher Potenz und starker Wirkung ist, da einfache Thio
Substitutionen sehr erfolgreich waren, ala Shulgin und Phenethylamin
Homologe. Ich verwende hier die wörtliche Nomenklatur nach IUPAC, die nicht ganz
mit der separaten heterozyklischen Nomenklatur kompatibel - aber sie bietet
Details für den Laien. Hier sind die Strukturen.
Beginnen Sie mit der Kette 3-Amino-1-imino-1-propanol (Tautomer von
3-Amino-Propionamid).
HO
\
C-CH2-CH2-NH2
//
HN
Diese Reaktion wird einige Zeit mit H2S und einem Pyridin-Katalysator durchgeführt (Pyridin und
(Pyridin und Schwefelwasserstoff ist vielleicht die stinkendste Mischung in der Chemie, also
eine Haube). Dabei entsteht 1-Imino-3-thioamido-1-propanol.
HO NH2
\ /
C--CH2--CH
// \
HN SH
Reagieren Sie mit Ammoniumpersulfat/NaOH für die Cyclisierung zu
HO HO
\ \
C---CH C---CH2
// \\ // \
N C-NH2 <----> N C=NH
\ / \ /
S S
(Zwei isomere Resonanzstrukturen)
5-Amino-2-aza-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien, oder "5-Amino-Isothiazol"
Reagiert mit Kupfer(I)-bromid zu 2-Aza-5-brom-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien.
Reaktion mit Kupfer(I)cyanid zu 2-Aza-5-cyano-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien.
Reaktion mit HCl in Zinn(II)-chlorid, um das Endprodukt zu erhalten.
HO
\
C---CH
// \\
N C-CH2-NH2
\ /
S
2-Aza-3-hydroxy-5-methylamino-1-thio-cyclopentadien (das auch als
5-Aminomethyl-isothiazol" oder "Thiomuscimol" genannt werden). Es ist ein Tautomer der
der Struktur 5-(Aminomethyl)-3-(2H)-Isothiazolon, die Sie oben in dieser
Datei zu sehen ist.
Dies ist nur ein grober Überblick. Einzelheiten finden Sie in veröffentlichten Zeitschriften
Artikeln. Wenn jemand daran interessiert ist, sende ich eine Bibliographie und
weitere Details zukommen lassen. Nochmals, ich übernehme keine Verantwortung für den Missbrauch von
dieser unbekannten, nicht verkosteten Substanz. Die Herstellung und der Besitz sind derzeit legal,
aber ich übernehme auch keine rechtliche Verantwortung für den Missbrauch dieser Substanz.
10/31/97
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15.6.98 Aktualisierung:
Es wurde jetzt bis zu 500 mcg probiert, mit deutlichen psychedelischen Schwellen
Wirkungen. Dies macht Sinn, da Tierstudien ihm eine GABA-A-Bindungsaffinität bescheinigen
um eine Größenordnung größer ist als die von Muscimol.
(fidelis anmerkung: wenn jemand bilder von den reaktionen/chemikalien in der ascii-grafik hat, bitte posten! es ist schwer zu lesen, weil der texteditor zusätzliche leerzeichen ignoriert :c aber wenn du 2 c die reaktionen/chemikalien besser rn brauchst, klick einfach auf den link am anfang]
Thiomuscimol:
GABA-A-Rezeptor-Agonist
5-(Aminomethyl)-3-(2H)-Isothiazolon
Mol. Wt. 130.10; C4H13N3O2S; [62020-54-6]; Weißer Feststoff; mp 140°C
Löslich in Wasser, schwach löslich in Ethanol. Die Lösungen können
dicht verschlossen für mehrere Tage bei 4°C
O
\\
C---C
| \\
| C-CH2-NH2
| /
HN---S
Br. J. Pharmacol., 87, 677 (1986); Eur. J. Med. Chem., 20, 447 (1985);
J. Neurochem., 32, 1717 (1979).
Forschung Biochemikalien International (RBI), 1998
Preisgestaltung: 5mg $64, 25mg $208.
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Gestern während meiner Prüfung hatte ich endlich Zeit, die Unterlagen gründlicher durchzulesen
gründlicher zu lesen und mir eine Synthese der Kettenverbindung anzusehen. Ich stimme mit
dass das der knifflige Teil ist. Ich würde versucht sein, eine schnelle und einfache
einfache Synthese zu versuchen, nur um zu sehen, ob es funktioniert, nämlich mit Malonitril zu beginnen
(NC-CH2-CN), füge H2S hinzu (wahrscheinlich wäre H2S/Pyridin gut, und verwende zwei Mol
H2S), dann erhält man
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
HS SH
das mit einem Mol Persulfat zu Dithiamuscimol reagieren sollte:
HS
\
C---CH
// \\
N C--NH2
\ /
S
Entschuldigung, ich meinte nicht Dithiamuscimol, sondern die Aminvorstufe dazu.
Es wäre sehr einfach, diese Verbindung zu erhalten, und die Reaktionen würden mit ziemlicher Wahrscheinlichkeit
funktionieren. Sie könnten dann versuchen, die Verbindung mit OH- zu hydrolysieren, und hoffen, dass
die SH hydrolysiert und das NH2 intakt bleibt. Die 3- und 5-
Positionen sind anfällig für nukleophile Angriffe (im Gegensatz zu vielen Aromaten),
wegen des Stickstoffs. Diese Hydrolyse wäre ein etwas größeres Glücksspiel,
obwohl ich sagen würde, dass die Chancen gut stehen, dass sie funktioniert (zumindest, wenn man
die richtigen Bedingungen schaffen).
Sollte dies nicht gelingen, könnten Sie Malonitril nehmen und dann ein
Imidat mit PhCH2O-, um ein Benzylmonoimidat zu erhalten, und dann die py/H2S
Reaktion mit dem anderen Nitril. Die Sache ist nur, dass dies schwierig wird, weil man
selektiv das Monoimidat herstellen muss und es keinen Unterschied in der
Reaktivität zwischen den beiden Cyanogruppen im Malonitril. Außerdem weiß ich nicht
ob ein Imidat mit py/H2S reagieren würde, was die Sache noch komplizierter macht
weiter verkompliziert. Das erste Problem könnte man lösen, indem man das Benzylimidat
aus dem entsprechenden Monoamid, 2-Cyanoacetamid (das, wie ich sehe, billig
verfügbar ist). Wenn das zweite Problem jedoch real ist, dann müssen Sie sich immer noch
damit konfrontiert. Wenn das Imidat überlebt, haben Sie folgenden Weg zu
Ihrem Amin:
NH2-CO-CH2-CN + PhCH2OTf ===> PhCH2O-C(=NH)-CH2-CN ===>
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
Ph-CH2-O SH
und diese sollte mit Persulfat zum gewünschten Isothiazol cyclisieren.
Nach der Sandmeyer-Rxn usw. sollte man die Cyanoverbindung erhalten, und
Wenn Sie das Reduktionsmittel gut wählen, können Sie wahrscheinlich sowohl das
Benzyl reduzieren, so dass OH übrig bleibt, und auch -CN zu CH2NH2 in einem Schritt reduzieren.
Sie haben Recht, was die Stabilität des Isothiazol-Systems angeht.
Als ich etwas mehr darüber nachdachte, wurde mir klar, dass das einsame Paar am Ring
N in einem Winkel von 90 Grad an das pi-System des Rings gebunden ist (wie in
Pyridin). Dadurch wird es aus dem Weg gebogen, damit es nicht mit dem Schwefel
einsamen Paar, das 4 der 6 pi-Elektronen für die Aromatizität bereitstellt,
und das eindeutig vertikal steht (wenn der Ring als horizontal definiert ist). Das
zweite S-Elektronenpaar ist ebenfalls vom Ring weggerichtet. Während also ein System
R-CH=N-S-R in einer offenen Kette zu instabil wäre, um überhaupt zu existieren (würde ich vermuten)
Kette zu existieren, ist es in diesem Ring tatsächlich sehr stabil. Da die gleichen
Argumente auch auf Muscimol selbst zutreffen, kann ich verstehen, warum es eine ungewöhnliche
Stabilität für eine N-O-Verbindung hat.
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[...] sowie eine Reihe [von Arbeiten], die in J. Chem. Soc.,
3061 (1959) zitiert wurde, die relevant erscheinen. Sie sollten sich bewusst sein, dass es
wahrscheinlich einen viel einfacheren Weg gibt, Ihre Zielverbindung herzustellen, aber es ist
Aber es stimmt auch, dass die Chemie aus dieser Zeit ziemlich zuverlässig
und leicht durchführbar ist, auch wenn sie viel Arbeit bedeutet. Ich dachte dabei an die
Linie an:
O CH3O
// \
CN--CH2--C ==Me2SO4 oder Me3BF4O==> C--CH2--CN ==H2S/Pyridin==>
\ //
NH2 HN
CH3O SH CH3O
\ / \
C--CH2--C ==K2S2O8==> C---CH
// \\ // \\
HN NH N C--NH2
\ /
S
OR:
(Einfacher, funktioniert aber vielleicht nicht - einen Versuch ist es auf jeden Fall wert)
CN-CH2-CONH2 ==H2S/Pyridin==> H2N-CO-CH2-CS-NH2 ==K2S2O8==>
HO
\
C---CH
// \\
N C-NH2
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S
Es besteht eine gute Chance, dass es funktioniert, und es würde den Versuch ersparen, R-OCH3 zu
R-OH umzuwandeln. Es könnte jedoch sein, dass es den Diazotierungsschritt versaut.
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Ich habe kürzlich ein Schwefel-Sauerstoff (Thio)-Homolog von Muscimol synthetisiert.
Hier ist eine Skizze der Reaktion. Ich gebe keine Stöchiometrie an; die
Kenner können das selbst herausfinden. Außerdem übernehme ich keine
Ich übernehme auch keine Verantwortung dafür, dass irgendjemand diese neue Verbindung ausprobiert, die giftig sein könnte,
und deren Dosierungshöhe unbekannt ist. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass es sich um
ein neues Psychedelikum von hoher Potenz und starker Wirkung ist, da einfache Thio
Substitutionen sehr erfolgreich waren, ala Shulgin und Phenethylamin
Homologe. Ich verwende hier die wörtliche Nomenklatur nach IUPAC, die nicht ganz
mit der separaten heterozyklischen Nomenklatur kompatibel - aber sie bietet
Details für den Laien. Hier sind die Strukturen.
Beginnen Sie mit der Kette 3-Amino-1-imino-1-propanol (Tautomer von
3-Amino-Propionamid).
HO
\
C-CH2-CH2-NH2
//
HN
Diese Reaktion wird einige Zeit mit H2S und einem Pyridin-Katalysator durchgeführt (Pyridin und
(Pyridin und Schwefelwasserstoff ist vielleicht die stinkendste Mischung in der Chemie, also
eine Haube). Dabei entsteht 1-Imino-3-thioamido-1-propanol.
HO NH2
\ /
C--CH2--CH
// \
HN SH
Reagieren Sie mit Ammoniumpersulfat/NaOH für die Cyclisierung zu
HO HO
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C---CH C---CH2
// \\ // \
N C-NH2 <----> N C=NH
\ / \ /
S S
(Zwei isomere Resonanzstrukturen)
5-Amino-2-aza-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien, oder "5-Amino-Isothiazol"
Reagiert mit Kupfer(I)-bromid zu 2-Aza-5-brom-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien.
Reaktion mit Kupfer(I)cyanid zu 2-Aza-5-cyano-3-hydroxy-1-thio-cyclopentadien.
Reaktion mit HCl in Zinn(II)-chlorid, um das Endprodukt zu erhalten.
HO
\
C---CH
// \\
N C-CH2-NH2
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S
2-Aza-3-hydroxy-5-methylamino-1-thio-cyclopentadien (das auch als
5-Aminomethyl-isothiazol" oder "Thiomuscimol" genannt werden). Es ist ein Tautomer der
der Struktur 5-(Aminomethyl)-3-(2H)-Isothiazolon, die Sie oben in dieser
Datei zu sehen ist.
Dies ist nur ein grober Überblick. Einzelheiten finden Sie in veröffentlichten Zeitschriften
Artikeln. Wenn jemand daran interessiert ist, sende ich eine Bibliographie und
weitere Details zukommen lassen. Nochmals, ich übernehme keine Verantwortung für den Missbrauch von
dieser unbekannten, nicht verkosteten Substanz. Die Herstellung und der Besitz sind derzeit legal,
aber ich übernehme auch keine rechtliche Verantwortung für den Missbrauch dieser Substanz.
10/31/97
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15.6.98 Aktualisierung:
Es wurde jetzt bis zu 500 mcg probiert, mit deutlichen psychedelischen Schwellen
Wirkungen. Dies macht Sinn, da Tierstudien ihm eine GABA-A-Bindungsaffinität bescheinigen
um eine Größenordnung größer ist als die von Muscimol.
(fidelis anmerkung: wenn jemand bilder von den reaktionen/chemikalien in der ascii-grafik hat, bitte posten! es ist schwer zu lesen, weil der texteditor zusätzliche leerzeichen ignoriert :c aber wenn du 2 c die reaktionen/chemikalien besser rn brauchst, klick einfach auf den link am anfang]
