Totalsynthese von Sufentanil
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Zusammenfassung
Sufentanil, ein starkes Anilidopiperidin-Analgetikum, wurde aus einem einfachen Thio-Phenylethylamin über eine sechsstufige Sequenz synthetisiert. Die Schlüsselteile dieser Synthese beinhalteten einen effizienten Aufbau von Thiophenylethylpiperidon durch Aminomethano-Desilylierung-Cyclisierung, gefolgt von Swern-Oxidation und einer direkten regioselektiven N-nucleophilen Spiral-Epoxid-Spaltung mit Anilin, gefördert durch Lewis-Säuren.
Einleitung
Sufentanil(1), ein bekanntes Analgetikum, das sich durch eine hohe Wirksamkeit, einen raschen Wirkungseintritt und eine kurze Wirkdauer auszeichnet, gehört zu einer Reihe von 4-Propionanilidopiperidinen, die eine Klasse von morphinähnlichen Analgetika darstellen4. In jüngster Zeit wurden umfangreiche synthetische Studien zu 4-Anilidopiperidin und seinen Strukturanaloga1 durchgeführt, obwohl nur wenige synthetische Studien zu Sufentanil vorliegen. In jüngster Zeit wurden in unserem Labor im Zusammenhang mit der Entwicklung neuartiger Analgetika eine Reihe von Arbeiten zur Synthese von Sufentanil und seinen Strukturanaloga durchgeführt. Wir haben auch über einen idealen Syntheseweg zu N-Arylpiperidinen als Teil unserer erfolgreichen Ergebnisse8 berichtet und beschreiben hier eine vollständige Synthese von Sufentanil in allen Einzelheiten.
Experimentelles
Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Ausgangsstoffe von kommerziellen Anbietern bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Tetrahydrofuran wurde aus Natriumbenzophenonketyl destilliert. N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid wurden unter vermindertem Druck aus Calciumhydrid destilliert und über 4A-Molekularsieben unter Argon gelagert. Dichlormethan, Triethylamin, Benzol, Toluol und Pyridin wurden frisch aus Calciumhydrid destilliert. Nitromethan wurde destilliert und über Calciumhydrid unter Argon gelagert. Alle für die routinemäßige Isolierung der Produkte und die Chromatographie verwendeten Lösungsmittel waren von Reagenzienqualität und wurden destilliert. Die Reaktionskolben wurden bei 120 °C im Ofen getrocknet. Luft- und feuchtigkeitsempfindliche Reaktionen wurden unter Argonatmosphäre durchgeführt. Die Flash-Säulenchromatographie wurde mit Kieselgel 60 (230-400 mesh, Merck) und den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie wurde mit 0,25 mm Kieselgelplatten (Merck) durchgeführt. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Buchi-Schmelzpunktapparat gemessen und waren unkorrigiert.
4-Hydroxy-1-(2-thiophenethyl)-piperidin (7)
Ein heterogenes Gemisch aus Allyltrimethylsilan (2.0 mL, 12.6 mmol), Wasser (2.8 ml), Thiophenylethylammoniumtrifluoracetat (2.02 g, 8.4 mmol) und 37%igem wässrigen Formaldehyd (1.87 ml, 23.1 mmol) in Wasser wurde 24 Stunden lang bei 58°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit 1N NaOH alkalisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (MeOH/CHCl3, 1:10), um das Piperidin 7 (0,77 g, 43,3%) als weißen Feststoff zu erhalten.
1-(2-Thiophenethyl)-4-piperidon (8)
Oxalylchlorid (0,44 ml, 5,17 mmol), gelöst in CH2Cl2 (12 ml), wurde unter Stickstoff in einen Kolben gegeben. Der Kolben wurde auf -78°C abgekühlt und DMSO (0,73 mL) in CH2Cl2 (2,15 mL) wurde tropfenweise für etwa 5 Minuten zugegeben. Das Rühren wurde bei -78°C für weitere 10 Minuten fortgesetzt, gefolgt von der Zugabe des Alkohols 7 (575 mg, 2,72 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) für etwa 5 Minuten. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wurde Triethylamin (2,88 mL, 20,7 mmol) für etwa 5 Minuten unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser (12 ml) wurde zugegeben und die wässrige Schicht mit CH2Cl2 (50 mL) reextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Keton 8 (556 mg, 98 %) als weißen Feststoff zu erhalten.
4-Anilinomethyl-4-hydroxy-1-(2-thiophenethyl)piperidin (10)
und 2-Anilino-1-(2-thiophenethyl)-4-piperidylmethanol (11)
Anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) und Triethyloxoniumtetrafluoroborat (0,44 ml einer 1M-Lösung in CH2Cl2, 0,44 mmol) wurden bei -78°C zu Oxiran 9 (196 mg, 0,88 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei -78°C gerührt. Nach Abschrecken mit Wasser wurde die Lösung mit 1 N NaOH basisch gemacht und mit CH2Cl2 (20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab Piperidylmethanol 11 (19,7 mg, 6,2%) und Hydroxypiperidin 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Methoxymethyl-1-(2-thiophenethyl)]-4-piperidyl-N-phenylpropanamid (Sufentanil) (1)
Eine Mischung aus Piperidylamin 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) und Propionsäureanhydrid (1,2 mL, 0,009 mol) wurde unter Rühren 19 Stunden lang refluxiert. Das auf 0°C abgekühlte Gemisch wurde mit NH4OH basisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert, um Sufentanil 1 (0,8 mg, 50%) zu erhalten.
Ergebnisse und Diskussion
Unser in Schema 1 dargestellter synthetischer Ansatz beinhaltete einen effizienten Aufbau des Piperidonskeletts durch sequenzielle Aminomethano-Desilylierung-Cyclisierung und Oxidation des resultierenden Hydroxypiperidins. Das N-Arylalkylpiperidon 3 wurde auch direkt in das Spiroepoxypiperidin 2 als zweites potenzielles Zwischenprodukt umgewandelt, das mit Anilin reagierte, um 4-Anilinopiperidin zusammen mit 4-Anilinomethylpiperidin als Regioisomer zu erhalten.
Die intramolekulare Mannich-Cyclisierung als Schlüsselschritt unserer Synthese wurde, wie in Schema 2 dargestellt, durch eine Reaktion des Trifluoressigsäuresalzes des Ausgangsthiophenethylamins 5 mit 1,1 Äquivalenten Allyltrimethylsilan und 2,3 Äquivalenten 37%igem wässrigen Formaldehyd3,5 durchgeführt. Das resultierende 4-Hydroxythiophenethylpiperidin 7 wurde durch Einführung einer Epoxidgruppe zu Piperidon 8 oxidiert. Es ist zu beachten, dass nur die Swern-Oxidation für die Oxidation von Hydroxypiperidin 7 wirksam war.
Die einstufige Umwandlung von Thiophenylethylpiperidon 8 in das Spiroexpoxid 9 als zweites mögliches Zwischenprodukt wurde durch Dimethylsulfoniumylid-Behandlung erreicht (siehe Schema 2). Die verschiedenen Reaktionsbedingungen für die regioselektive Ringöffnung des Epoxids am stärker substituierten Kohlenstoff durch Anilin wurden untersucht.
Triethyloxoniumtetrafluoroborat (Et3O+BF4-) als Lewis-Säure in Methylenchlorid unter -78°C erwies sich als die beste Wahl für die höchste Regioselektivität (1,8:1) zugunsten von 11. Die Verwendung anderer Lewis-Säuren lieferte das Regioisomer 10 als vorherrschendes Produkt oder nur Nebenprodukte durch eine Reaktion vom Retro-Mannich-Typ. Obwohl die Regioselektivität und die Ausbeuten noch nicht zufriedenstellend sind, ermöglicht die direkte Einführung des Anilin-Nukleophils in das Spiroepoxid am stärker substituierten Kohlenstoff die zweistufige Umwandlung des Arylalkylpiperidons in das hochentwickelte Sufentanyl-Zwischenprodukt. Die Methylierung von Piperidylmethanol(11) wurde durch eine erste Reaktion mit Diazomethan6 erreicht. Schließlich wurde die Synthese durch die bekannte Acylierung von Anilinopiperidin (12) mit Propionsäureanhydrid (2 ) abgeschlossen, um das gewünschte Produkt zu erhalten, das in allen Aspekten mit dem echten Sufentanil identisch war.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vollständige Synthese von Sufentanil in nur sechs Reaktionsschritten durchgeführt werden konnte. Zu den wichtigsten Merkmalen dieser Synthese gehören der effiziente Aufbau des Thiophenethylpiperidingerüsts aus Thiophenethylamin und die regioselektive Ringöffnung des Spiroepoxids am stärker substituierten Kohlenstoff durch das N-Nukleophil. Diese Methodik ist auf die effiziente Synthese anderer Anilinopiperidin-Analgetika und ihrer strukturellen Analoga anwendbar.
Referenzen
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Zusammenfassung
Sufentanil, ein starkes Anilidopiperidin-Analgetikum, wurde aus einem einfachen Thio-Phenylethylamin über eine sechsstufige Sequenz synthetisiert. Die Schlüsselteile dieser Synthese beinhalteten einen effizienten Aufbau von Thiophenylethylpiperidon durch Aminomethano-Desilylierung-Cyclisierung, gefolgt von Swern-Oxidation und einer direkten regioselektiven N-nucleophilen Spiral-Epoxid-Spaltung mit Anilin, gefördert durch Lewis-Säuren.
Einleitung
Sufentanil(1), ein bekanntes Analgetikum, das sich durch eine hohe Wirksamkeit, einen raschen Wirkungseintritt und eine kurze Wirkdauer auszeichnet, gehört zu einer Reihe von 4-Propionanilidopiperidinen, die eine Klasse von morphinähnlichen Analgetika darstellen4. In jüngster Zeit wurden umfangreiche synthetische Studien zu 4-Anilidopiperidin und seinen Strukturanaloga1 durchgeführt, obwohl nur wenige synthetische Studien zu Sufentanil vorliegen. In jüngster Zeit wurden in unserem Labor im Zusammenhang mit der Entwicklung neuartiger Analgetika eine Reihe von Arbeiten zur Synthese von Sufentanil und seinen Strukturanaloga durchgeführt. Wir haben auch über einen idealen Syntheseweg zu N-Arylpiperidinen als Teil unserer erfolgreichen Ergebnisse8 berichtet und beschreiben hier eine vollständige Synthese von Sufentanil in allen Einzelheiten.
Experimentelles
Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Ausgangsstoffe von kommerziellen Anbietern bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Tetrahydrofuran wurde aus Natriumbenzophenonketyl destilliert. N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid wurden unter vermindertem Druck aus Calciumhydrid destilliert und über 4A-Molekularsieben unter Argon gelagert. Dichlormethan, Triethylamin, Benzol, Toluol und Pyridin wurden frisch aus Calciumhydrid destilliert. Nitromethan wurde destilliert und über Calciumhydrid unter Argon gelagert. Alle für die routinemäßige Isolierung der Produkte und die Chromatographie verwendeten Lösungsmittel waren von Reagenzienqualität und wurden destilliert. Die Reaktionskolben wurden bei 120 °C im Ofen getrocknet. Luft- und feuchtigkeitsempfindliche Reaktionen wurden unter Argonatmosphäre durchgeführt. Die Flash-Säulenchromatographie wurde mit Kieselgel 60 (230-400 mesh, Merck) und den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie wurde mit 0,25 mm Kieselgelplatten (Merck) durchgeführt. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Buchi-Schmelzpunktapparat gemessen und waren unkorrigiert.
4-Hydroxy-1-(2-thiophenethyl)-piperidin (7)
Ein heterogenes Gemisch aus Allyltrimethylsilan (2.0 mL, 12.6 mmol), Wasser (2.8 ml), Thiophenylethylammoniumtrifluoracetat (2.02 g, 8.4 mmol) und 37%igem wässrigen Formaldehyd (1.87 ml, 23.1 mmol) in Wasser wurde 24 Stunden lang bei 58°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit 1N NaOH alkalisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (MeOH/CHCl3, 1:10), um das Piperidin 7 (0,77 g, 43,3%) als weißen Feststoff zu erhalten.
1-(2-Thiophenethyl)-4-piperidon (8)
Oxalylchlorid (0,44 ml, 5,17 mmol), gelöst in CH2Cl2 (12 ml), wurde unter Stickstoff in einen Kolben gegeben. Der Kolben wurde auf -78°C abgekühlt und DMSO (0,73 mL) in CH2Cl2 (2,15 mL) wurde tropfenweise für etwa 5 Minuten zugegeben. Das Rühren wurde bei -78°C für weitere 10 Minuten fortgesetzt, gefolgt von der Zugabe des Alkohols 7 (575 mg, 2,72 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) für etwa 5 Minuten. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wurde Triethylamin (2,88 mL, 20,7 mmol) für etwa 5 Minuten unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser (12 ml) wurde zugegeben und die wässrige Schicht mit CH2Cl2 (50 mL) reextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Keton 8 (556 mg, 98 %) als weißen Feststoff zu erhalten.
4-Anilinomethyl-4-hydroxy-1-(2-thiophenethyl)piperidin (10)
und 2-Anilino-1-(2-thiophenethyl)-4-piperidylmethanol (11)
Anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) und Triethyloxoniumtetrafluoroborat (0,44 ml einer 1M-Lösung in CH2Cl2, 0,44 mmol) wurden bei -78°C zu Oxiran 9 (196 mg, 0,88 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei -78°C gerührt. Nach Abschrecken mit Wasser wurde die Lösung mit 1 N NaOH basisch gemacht und mit CH2Cl2 (20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab Piperidylmethanol 11 (19,7 mg, 6,2%) und Hydroxypiperidin 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Methoxymethyl-1-(2-thiophenethyl)]-4-piperidyl-N-phenylpropanamid (Sufentanil) (1)
Eine Mischung aus Piperidylamin 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) und Propionsäureanhydrid (1,2 mL, 0,009 mol) wurde unter Rühren 19 Stunden lang refluxiert. Das auf 0°C abgekühlte Gemisch wurde mit NH4OH basisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert, um Sufentanil 1 (0,8 mg, 50%) zu erhalten.
Ergebnisse und Diskussion
Unser in Schema 1 dargestellter synthetischer Ansatz beinhaltete einen effizienten Aufbau des Piperidonskeletts durch sequenzielle Aminomethano-Desilylierung-Cyclisierung und Oxidation des resultierenden Hydroxypiperidins. Das N-Arylalkylpiperidon 3 wurde auch direkt in das Spiroepoxypiperidin 2 als zweites potenzielles Zwischenprodukt umgewandelt, das mit Anilin reagierte, um 4-Anilinopiperidin zusammen mit 4-Anilinomethylpiperidin als Regioisomer zu erhalten.
Die intramolekulare Mannich-Cyclisierung als Schlüsselschritt unserer Synthese wurde, wie in Schema 2 dargestellt, durch eine Reaktion des Trifluoressigsäuresalzes des Ausgangsthiophenethylamins 5 mit 1,1 Äquivalenten Allyltrimethylsilan und 2,3 Äquivalenten 37%igem wässrigen Formaldehyd3,5 durchgeführt. Das resultierende 4-Hydroxythiophenethylpiperidin 7 wurde durch Einführung einer Epoxidgruppe zu Piperidon 8 oxidiert. Es ist zu beachten, dass nur die Swern-Oxidation für die Oxidation von Hydroxypiperidin 7 wirksam war.
Die einstufige Umwandlung von Thiophenylethylpiperidon 8 in das Spiroexpoxid 9 als zweites mögliches Zwischenprodukt wurde durch Dimethylsulfoniumylid-Behandlung erreicht (siehe Schema 2). Die verschiedenen Reaktionsbedingungen für die regioselektive Ringöffnung des Epoxids am stärker substituierten Kohlenstoff durch Anilin wurden untersucht.
Triethyloxoniumtetrafluoroborat (Et3O+BF4-) als Lewis-Säure in Methylenchlorid unter -78°C erwies sich als die beste Wahl für die höchste Regioselektivität (1,8:1) zugunsten von 11. Die Verwendung anderer Lewis-Säuren lieferte das Regioisomer 10 als vorherrschendes Produkt oder nur Nebenprodukte durch eine Reaktion vom Retro-Mannich-Typ. Obwohl die Regioselektivität und die Ausbeuten noch nicht zufriedenstellend sind, ermöglicht die direkte Einführung des Anilin-Nukleophils in das Spiroepoxid am stärker substituierten Kohlenstoff die zweistufige Umwandlung des Arylalkylpiperidons in das hochentwickelte Sufentanyl-Zwischenprodukt. Die Methylierung von Piperidylmethanol(11) wurde durch eine erste Reaktion mit Diazomethan6 erreicht. Schließlich wurde die Synthese durch die bekannte Acylierung von Anilinopiperidin (12) mit Propionsäureanhydrid (2 ) abgeschlossen, um das gewünschte Produkt zu erhalten, das in allen Aspekten mit dem echten Sufentanil identisch war.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vollständige Synthese von Sufentanil in nur sechs Reaktionsschritten durchgeführt werden konnte. Zu den wichtigsten Merkmalen dieser Synthese gehören der effiziente Aufbau des Thiophenethylpiperidingerüsts aus Thiophenethylamin und die regioselektive Ringöffnung des Spiroepoxids am stärker substituierten Kohlenstoff durch das N-Nukleophil. Diese Methodik ist auf die effiziente Synthese anderer Anilinopiperidin-Analgetika und ihrer strukturellen Analoga anwendbar.
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