UR-144 (1-Pentyl-1H-indol-3-yl)-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-methanon - ist ein Agonist der Cannabinoidrezeptoren, der zu einer neuen Klasse synthetischer Cannabinoide gehört. Es wurde 2006 von der Firma Abbott Laboratories als eine Substanz mit hoher Bindungsaffinität zu СB2-Rezeptoren (1,8 nM) und mit geringer Affinität zu CB1-Rezeptoren (150 nM) entwickelt. Es ist auch unter anderen Namen bekannt (oder ist in einer Kombination von Substanzen mit den folgenden Namen enthalten): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Ursprünglich wurde es als "legale" Alternative zu klassischem Cannabis in Ländern populär, in denen sein Konsum nicht kontrolliert wurde. Zum ersten Mal wurde es in Kräuterweihrauch gefunden, der im Juni 2012 in Korea beschlagnahmt wurde. Danach verbreitete es sich schnell in der ganzen Welt: In Europa, Japan und den USA. Die Verwendung von UR-144 war eine Möglichkeit, die neuen Gesetze zur Drogenkontrolle zu umgehen. Laut dem Bericht des Chief Sanitary Inspectors war UR-144 die beliebteste neue psychoaktive Droge (NPS) auf dem polnischen Drogenmarkt im Zeitraum von 2013 bis 2014. Bis heute wurde UR-144 nach Angaben der EBDD in beschlagnahmten Produkten in Lettland, Kroatien, Spanien, Dänemark, Belgien, Deutschland, Frankreich, Slowenien, der Türkei, dem Vereinigten Königreich, Schweden, Ungarn, Norwegen, Polen und Finnland nachgewiesen. Laut den Daten des Europäischen Drogenberichts war UR-144 eine der am häufigsten beschlagnahmten synthetischen Drogen im Jahr 2015. Heutzutage ist UR-144 eine kontrollierte Substanz der DEA-Liste I. Der Schmelzpunkt dieser Substanz liegt bei etwa 68 °C, der Siedepunkt bei etwa 426 °C bei einem Druck von 760 mmHg, die Löslichkeit bei 30 mg/ml in Ethanol, DMSO und Dimethylformamid. Es wird am häufigsten in einer Mischung mit Tabak und Kräutern verwendet, oder es wird oral oder in Form von Inhalation in einer Anfangsdosis von 0,5-2 mg verabreicht. Der Dosisbereich reicht von 2,5 bis 20 mg. Synthese von TMCP-Indol (Zwischenprodukt UR-144).
Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinische Wirkungen.
Der Metabolismus von UR-144 umfasst hauptsächlich die Hydroxylierung (Mono- und Di-), die ungesättigte Dihydroxylierung, die Carboxylierung und die oxidative Defluorierung (eine umstrittene Aussage, es gibt mehr Daten über das Fehlen der letzteren). Die am Metabolismus der ersten Phase beteiligten Enzyme sind CYP1A2 und CYP2C9 (hauptsächlich CYP3A4), und der Umwandlungsweg beginnt mit dem TMCP-Anteil. Monohydroxylierte Metaboliten sind sowohl in vitro- als auch in vivo-Studien die häufigsten. Sie werden entweder unverändert oder in Form von Glucoronid-Konjugaten mit dem Urin ausgeschieden. Bis heute sind sechs Metaboliten bekannt: N-Pentansäure-Metabolit, N-(5-Hydroxypentyl)-Metabolit, (±)-N-(4-Hydroxypentyl)-Metabolit, N-(2-Hydroxypentyl)-Metabolit, N-(5-Hydroxypentyl)-β-D-Glucuronid und UR-144-abbaubarer N-Pentansäure-Metabolit.
In Anbetracht der Tatsache, dass CB1 hauptsächlich im zentralen System lokalisiert ist und CB2 hauptsächlich in Zellen, die mit dem Immunsystem in Verbindung stehen (Makrophagen, Lymphsystem), kommt es nach der CB1-Aktivierung durch THC oder SCRAs unter anderem zu einer Freisetzung von Neurotransmittern in vielen hemmenden und erregenden Synapsen des Gehirns, die durch das G-Protein-System vermittelt wird. Dies führt letztlich zu einer Abnahme von cAMP und einer Abnahme der Aktivität von cAMP-abhängigen Proteinkinasen. Studien von Wiley haben die 83-fache Selektivität der Bindung von UR-144 an CB2-Rezeptoren bewiesen, indem sie die Verdrängung des radioaktiv markierten Agonisten [3H]CP-55,940 von diesem Rezeptortyp nachwiesen, Ki = 28,9 nM, so die US Drug Enforcement Administration (DEA).
Obwohl die Selektivität von UR-144 für den CB2-Rezeptor mindestens sechsmal höher ist, ist seine Bindungsaffinität für CB-1 1,4-mal höher als die von THC. Dennoch ist der CB1-Ki-Wert von UR-144 im Vergleich zu seinen Analoga, z. B. JWH-01, relativ niedrig (1,4 nM). In Studien an Mäusen hatte UR-144 eine dosisabhängige Wirkung als vollständiger Agonist dieser Rezeptoren, die durch den Cannabinoid-Antagonisten Rimonabant leicht blockiert werden konnte. Zu den Wirkungen gehörten Antinozizeption, Katalepsie, Hypothermie und Hemmung der lokomotorischen Aktivität. So wurde die lokomotorische Aktivität bei Mäusen in Abhängigkeit von Zeit und Dosis von UR-144 mit einer ID50 von 7,8 mg/kg unterdrückt. Die maximale Konzentration der Substanz wird 18-24 Minuten nach der Einnahme erreicht. Es wird angenommen, dass die potentielle mittlere tödliche Dosis zwischen 0,65 und 2,25 mg/kg liegt, aber es wurden keine Studien durchgeführt. In Studien an der humanen embryonalen Nierenzelllinie (HEK-293), die CB2-Rezeptoren exprimiert, zeigte UR-144 Wirkungen als vollständiger Agonist, der die Mobilisierung von Kalziumionen mit einer maximalen molekularen Reaktion von bis zu 93 % bewirkt. Mittels einer funktionellen Analyse, die die Veränderung der intrazellulären CB-1-Spiegel ([3H]Win55-212-2) und CB-2-Agonisten ([3H]CP55-940) bestimmt, hemmt UR-144 die Internalisierung für beide Rezeptortypen mit Indikatoren IC50=27,2 bzw. 83,6. Dies deutet auf eine dreifache Selektivität für CB-1 im Vergleich zu THC hin. Die pyrolysierte Form von UR-144 hat eine stärkere agonistische Aktivität auf CB1-Rezeptoren als das unpyrolysierte UR-144, was darauf hindeutet, dass das Erhitzen synthetischer Cannabinoide, die eine Cyclopropylgruppe enthalten, während des Rauchens zu tieferen pharmakologischen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem führen kann.
Zu den positiven, erwünschten Wirkungen dieser Substanz gehören die gleichen Effekte, die nach dem Konsum von THC auftreten: Euphorie, leichte Entspannung, fröhliches Verhalten, gewisse Illusionen und so weiter. In Anbetracht der Tatsache, dass UR-144 ein synthetisches Cannabinoid ist (und auch aufgrund seiner Pharmakodynamik), hat es jedoch ausgeprägtere Nebenwirkungen, zu denen folgende gehören: Schwanken (zittriger Gang), Koordinationsstörungen, erhöhter Blutdruck (oder starker Abfall) und Puls, Aphasie, Krämpfe, aggressives Verhalten, langsame Bewegungen, Rötung der Bindehaut, Halluzinationen, Schläfrigkeit, Sopor oder Koma, Augenlidzuckungen, Zahnfleischbluten, Mydriasis, Desorientierung, Angst und Paranoia, Depression (in der Nachwirkung); selten tritt das Depersonalisations-/Derealisationssyndrom auf.
In Anbetracht der Tatsache, dass die häufigste Art der Verabreichung von UR-144 das Rauchen ist, ist eine Bestimmung der Dosierung nicht möglich. Durch die Analyse der Forschungsdaten ist es jedoch möglich, eine Abstufung der Reinsubstanzdosen in Bezug auf den THC- und CBD-Anteil in der Substanz vorzunehmen. So liegt die anfängliche Mindestdosis von UR-144, die signifikante und wahrnehmbare klinische Wirkungen hervorruft, bei 0,05 mg/kg. Dieser Indikator kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren variieren und bis zu 0,15 mg/kg betragen. Die mittleren Dosen für diese Substanz liegen zwischen 0,15 und 0,3 mg/kg. In Anbetracht des hohen Risikopotenzials für Nebenwirkungen wird von der Verabreichung einer hohen Dosis abgeraten, da ein vollständiger Verlust der Kontrolle über den körperlichen und geistigen Zustand eintreten kann.
Toxizität.
Nach Angaben des Department of Excellence of Biomedical Science and Public Health werden bei Patienten, die UR-144 einnehmen, signifikante Indikatoren für eine akute Toxizität registriert, einschließlich eines moderaten Anstiegs des Blutdrucks (SBP und DBP) und der Herzfrequenz, ähnlich wie bei Cannabiskonsum. Die Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System setzt nach 5-10 Minuten ein und hält 1 Stunde lang an. Die geringe psychotrope Wirkung begünstigt also den Konsum hoher Dosen der Substanz, was zu möglichen akuten toxischen Wirkungen führen kann: Verwirrung und starker Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Zu den toxischen Wirkungen gehören im Allgemeinen: Tachykardie, Übelkeit/Erbrechen, Schläfrigkeit, Mydriasis und Hypokaliämie. Seltener sind Symptome wie Verminderung oder Fehlen des Pupillenreflexes bei Licht, Unruhe, Schwindel, Parästhesie, Aphasie, Muskelzuckungen, generalisierte Konvulsionen, Myoklonien, Hypopnoe mit Hypoxämie und Aspiration mit akutem Atemversagen unterschiedlichen Ausmaßes; die meisten Symptome verschwinden innerhalb weniger Stunden von selbst. Es gibt auch Daten über einen Fall von akuter Nierenschädigung nach einmaliger Anwendung von UR-144 in hohen Dosen, was auf eine mögliche Nephrotoxizität hinweisen könnte.
In Anbetracht der Tatsache, dass CB1 hauptsächlich im zentralen System lokalisiert ist und CB2 hauptsächlich in Zellen, die mit dem Immunsystem in Verbindung stehen (Makrophagen, Lymphsystem), kommt es nach der CB1-Aktivierung durch THC oder SCRAs unter anderem zu einer Freisetzung von Neurotransmittern in vielen hemmenden und erregenden Synapsen des Gehirns, die durch das G-Protein-System vermittelt wird. Dies führt letztlich zu einer Abnahme von cAMP und einer Abnahme der Aktivität von cAMP-abhängigen Proteinkinasen. Studien von Wiley haben die 83-fache Selektivität der Bindung von UR-144 an CB2-Rezeptoren bewiesen, indem sie die Verdrängung des radioaktiv markierten Agonisten [3H]CP-55,940 von diesem Rezeptortyp nachwiesen, Ki = 28,9 nM, so die US Drug Enforcement Administration (DEA).
Obwohl die Selektivität von UR-144 für den CB2-Rezeptor mindestens sechsmal höher ist, ist seine Bindungsaffinität für CB-1 1,4-mal höher als die von THC. Dennoch ist der CB1-Ki-Wert von UR-144 im Vergleich zu seinen Analoga, z. B. JWH-01, relativ niedrig (1,4 nM). In Studien an Mäusen hatte UR-144 eine dosisabhängige Wirkung als vollständiger Agonist dieser Rezeptoren, die durch den Cannabinoid-Antagonisten Rimonabant leicht blockiert werden konnte. Zu den Wirkungen gehörten Antinozizeption, Katalepsie, Hypothermie und Hemmung der lokomotorischen Aktivität. So wurde die lokomotorische Aktivität bei Mäusen in Abhängigkeit von Zeit und Dosis von UR-144 mit einer ID50 von 7,8 mg/kg unterdrückt. Die maximale Konzentration der Substanz wird 18-24 Minuten nach der Einnahme erreicht. Es wird angenommen, dass die potentielle mittlere tödliche Dosis zwischen 0,65 und 2,25 mg/kg liegt, aber es wurden keine Studien durchgeführt. In Studien an der humanen embryonalen Nierenzelllinie (HEK-293), die CB2-Rezeptoren exprimiert, zeigte UR-144 Wirkungen als vollständiger Agonist, der die Mobilisierung von Kalziumionen mit einer maximalen molekularen Reaktion von bis zu 93 % bewirkt. Mittels einer funktionellen Analyse, die die Veränderung der intrazellulären CB-1-Spiegel ([3H]Win55-212-2) und CB-2-Agonisten ([3H]CP55-940) bestimmt, hemmt UR-144 die Internalisierung für beide Rezeptortypen mit Indikatoren IC50=27,2 bzw. 83,6. Dies deutet auf eine dreifache Selektivität für CB-1 im Vergleich zu THC hin. Die pyrolysierte Form von UR-144 hat eine stärkere agonistische Aktivität auf CB1-Rezeptoren als das unpyrolysierte UR-144, was darauf hindeutet, dass das Erhitzen synthetischer Cannabinoide, die eine Cyclopropylgruppe enthalten, während des Rauchens zu tieferen pharmakologischen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem führen kann.
Zu den positiven, erwünschten Wirkungen dieser Substanz gehören die gleichen Effekte, die nach dem Konsum von THC auftreten: Euphorie, leichte Entspannung, fröhliches Verhalten, gewisse Illusionen und so weiter. In Anbetracht der Tatsache, dass UR-144 ein synthetisches Cannabinoid ist (und auch aufgrund seiner Pharmakodynamik), hat es jedoch ausgeprägtere Nebenwirkungen, zu denen folgende gehören: Schwanken (zittriger Gang), Koordinationsstörungen, erhöhter Blutdruck (oder starker Abfall) und Puls, Aphasie, Krämpfe, aggressives Verhalten, langsame Bewegungen, Rötung der Bindehaut, Halluzinationen, Schläfrigkeit, Sopor oder Koma, Augenlidzuckungen, Zahnfleischbluten, Mydriasis, Desorientierung, Angst und Paranoia, Depression (in der Nachwirkung); selten tritt das Depersonalisations-/Derealisationssyndrom auf.
In Anbetracht der Tatsache, dass die häufigste Art der Verabreichung von UR-144 das Rauchen ist, ist eine Bestimmung der Dosierung nicht möglich. Durch die Analyse der Forschungsdaten ist es jedoch möglich, eine Abstufung der Reinsubstanzdosen in Bezug auf den THC- und CBD-Anteil in der Substanz vorzunehmen. So liegt die anfängliche Mindestdosis von UR-144, die signifikante und wahrnehmbare klinische Wirkungen hervorruft, bei 0,05 mg/kg. Dieser Indikator kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren variieren und bis zu 0,15 mg/kg betragen. Die mittleren Dosen für diese Substanz liegen zwischen 0,15 und 0,3 mg/kg. In Anbetracht des hohen Risikopotenzials für Nebenwirkungen wird von der Verabreichung einer hohen Dosis abgeraten, da ein vollständiger Verlust der Kontrolle über den körperlichen und geistigen Zustand eintreten kann.
Toxizität.
Nach Angaben des Department of Excellence of Biomedical Science and Public Health werden bei Patienten, die UR-144 einnehmen, signifikante Indikatoren für eine akute Toxizität registriert, einschließlich eines moderaten Anstiegs des Blutdrucks (SBP und DBP) und der Herzfrequenz, ähnlich wie bei Cannabiskonsum. Die Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System setzt nach 5-10 Minuten ein und hält 1 Stunde lang an. Die geringe psychotrope Wirkung begünstigt also den Konsum hoher Dosen der Substanz, was zu möglichen akuten toxischen Wirkungen führen kann: Verwirrung und starker Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Zu den toxischen Wirkungen gehören im Allgemeinen: Tachykardie, Übelkeit/Erbrechen, Schläfrigkeit, Mydriasis und Hypokaliämie. Seltener sind Symptome wie Verminderung oder Fehlen des Pupillenreflexes bei Licht, Unruhe, Schwindel, Parästhesie, Aphasie, Muskelzuckungen, generalisierte Konvulsionen, Myoklonien, Hypopnoe mit Hypoxämie und Aspiration mit akutem Atemversagen unterschiedlichen Ausmaßes; die meisten Symptome verschwinden innerhalb weniger Stunden von selbst. Es gibt auch Daten über einen Fall von akuter Nierenschädigung nach einmaliger Anwendung von UR-144 in hohen Dosen, was auf eine mögliche Nephrotoxizität hinweisen könnte.
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