Ephedrin-Leitfaden

Einführung

Ephedrin, ein natürlich vorkommendes Alkaloid, hat eine reiche Geschichte, die eng mit der traditionellen Medizin und der modernen Pharmakologie verwoben ist. Ephedrin wurde erstmals 1885 isoliert und kam 1926 in den Handel. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich. Der aus Pflanzen wie Ephedra sinica gewonnene Wirkstoff wird als abschwellendes Mittel und zur Gewichtsreduktion eingesetzt. In diesem umfassenden Leitfaden werden die physikalischen und chemischen Eigenschaften von Ephedrin, die Synthesemethoden, die Anwendungen, der rechtliche Status, die Lagerung, die Entsorgung, die Toxizität und die Vorschriften für den Umgang mit Ephedrin erläutert.

Kristalle von Ephedrinhydrochlorid

Chemische Eigenschaften von Ephedrin

Ephedrin, das als sympathomimetisches Amin und substituiertes Amphetamin eingestuft wird, ähnelt in seiner Molekularstruktur Phenylpropanolamin, Methamphetamin und Epinephrin (Adrenalin). Dieses Alkaloid mit einem Phenethylaminskelett ist in seiner chemischen Zusammensetzung in verschiedenen Pflanzen der Gattung Ephedra aus der Familie der Ephedraceae verbreitet. Seine primäre Wirkungsweise besteht darin, die Aktivität von Noradrenalin an adrenergen Rezeptoren zu verstärken. In der Regel wird es in Form des Hydrochlorid- oder Sulfatsalzes vermarktet.

Struktur von Ephedrin

Ephedrin weist eine optische Isomerie auf und besitzt zwei chirale Zentren, so dass vier Stereoisomere entstehen. Die Konvention bezeichnet das Enantiomerenpaar mit der Stereochemie (1R,2S) und (1S,2R) als Ephedrin, während das Enantiomerenpaar mit der Stereochemie (1R,2R) und (1S,2S) als Pseudoephedrin bezeichnet wird. Funktionell ist Ephedrin ein substituiertes Amphetamin und strukturell mit Methamphetamin verwandt, das sich nur durch das Vorhandensein einer Hydroxylgruppe (-OH) unterscheidet.

Das im Handel erhältliche Isomer ist speziell (-)-(1R,2S)-Ephedrin. Im veralteten D/L-System wird (+)-Ephedrin als D-Ephedrin und (-)-Ephedrin als L-Ephedrin bezeichnet, wobei der Phenylring in der Fisher-Projektion ganz unten steht.

Es ist wichtig zu beachten, dass es häufig zu Verwechslungen zwischen dem D/L-System (mit Kapitälchen) und dem d/l-System (mit Kleinbuchstaben) kommt, was zu falschen Bezeichnungen führt. In diesem Szenario wird das levorotäre l-Ephedrin fälschlicherweise als L-Ephedrin bezeichnet, und das rechtsdrehende d-Pseudoephedrin (sein Diastereomer) wird fälschlicherweise als D-Pseudoephedrin bezeichnet. Die IUPAC-Bezeichnungen für die beiden Enantiomere lauten (1R,2S)-2-Methylamino-1-phenylpropan-1-ol und (1S,2R)-2-Methylamino-1-phenylpropan-1-ol, ein Synonym ist Erythro-Ephedrin.

Ephedrin-Isomere

Physikalische Eigenschaften von Ephedrin

Ephedrin ist ein kristallines Pulver von makellos weißer Farbe, geruchlos oder leicht aromatisch. Es hat einen ausgeprägten bitteren Geschmack. In Bezug auf die Form weist Ephedrin eine kristalline Struktur mit gut definierten geometrischen Mustern auf. Ephedrin weist eine beträchtliche Wasserlöslichkeit auf, eine Eigenschaft, die seine Formulierung in Arzneimitteln und medizinischen Präparaten beeinflusst.

Bei warmem Wetter verflüchtigt es sich langsam. Die wasserfreie Substanz schmilzt bei 36 °C und das Halbhydrat bei 42 °C. Es ist eine schwache Base mit einem pKa = 9,6. Ephedrin zersetzt sich mit Licht. Lösungen in Öl können einen knoblauchartigen Geruch aufweisen. Es ist löslich in Wasser (1:20) und in Alkohol, Chloroform, Ether, Glycerin, Olivenöl und in flüssigem Paraffin (Windholz, 1983). In Petrolether ist es beim Abkühlen fast unlöslich.

Da Ephedrin eine starke Base ist, verdrängt es Ammoniak aus seinen Salzen. Lösungen der Salze in Wasser mit einem Anteil von 1 bis 10 % erwiesen sich als außerordentlich stabil. Nach 6-monatiger Lagerung bei Raumtemperatur trat keine Veränderung der Stärke auf. Die Lösungen sind bei Siedetemperatur recht stabil.

• Freie Ephedrinbase (siehe Abb. 2)
  Molekulare Formel: C10H15NO
  Molekulare Masse: 165,2 g/mol
  Struktureller Name: (1R,2S)-2-Methylamino-1-phenylpropan-1-ol
• Ephedrin-Hydrochlorid
  Molekulare Formel: C10H15ON-HCl
  Prismatische Nadeln, mp 216°C. Leicht löslich in Alkohol und Wasser. Seine wässrige Lösung ist bei Siedetemperatur stabil (siehe Abb. 1).
• Ephedrinsulfat
  Molekulare Formel: C10H15ON-H2SO4
  Hexagonale Platten; mp 257°C. Schwer löslich in Alkohol, leicht löslich in Wasser, neutral gegenüber Lackmus.
• Ephedrin-Oxalat
  Molekulare Formel: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prismatische Nadeln aus. Wasser; mp 245°C. mit Zersetzung; neutral zu Lackmus; nur sehr schwach löslich in kaltem Wasser (siehe Abb. 3).
• Ephedrinphosphat
  Molekülformel: C10H15ON-H3PO4.
  Kristallisiert aus Alkohol in langen seidigen Nadeln; mp 178°C; sauer auf Lackmus.
• Pseudoephedrin
  Reines Pseudoephedrin kristallisierte aus Alkohol in rhombischen Prismen aus, mp 118°C (siehe Abb. 4). Im Gegensatz zu Ephedrin war es in Wasser nur wenig löslich. Seine Salze wurden hergestellt und ergaben die folgenden physikalischen Konstanten.
• Pseudoephedrin-Hydrochlorid
  Molekulare Formel: C10H15ON-HCl.
  Kristallisiert aus Alkohol in dicken Nadeln; mp 179-181°C; sehr löslich in Wasser und in Alkohol (siehe Abb. 5).
• Pseudoephedrin-Sulfat
  Molekülformel: C10H15ON-H2SO4 .
  Prismatische Nadeln; keine scharfe Spitze; leicht löslich in Wasser und in Alkohol.
• Pseudoephedrin-Oxalat
  Molekulare Formel: 2C10H15ON-C2H2O4
  Nadeln; mp 218°C mit Zersetzung; schwer löslich in Alkohol; sehr löslich in kaltem H2O; neutral gegen Lackmus (siehe Abb. 6).

Ephedrin kristallisiert

Ephedrin-Synthesewege

Eine Möglichkeit zur Gewinnung von Ephedrin ist die traditionelle Extraktion aus der Ephedra-Pflanzengattung, insbesondere Ephedra sinica. Dieser natürliche Ansatz macht sich den alkaloidreichen Inhalt dieser Pflanzen zunutze und erfordert sorgfältige Extraktions- und Reinigungsverfahren, um Ephedrin aus der komplexen Matrix zu isolieren.

Außerdem gibt es die L-PAC-Methode zur Synthese von Ephedrin. L-Phenylacetylcarbinol (L-PAC; (1)), eine Vorstufe von Ephedrin (3), wird durch Biotransformation von Benzaldehyd mit Hilfe von Hefekulturen hergestellt. Die chemische Umwandlung von L-PAC in Ephedrin hat sich als vorteilhafter erwiesen als der Extraktionsweg. L-PAC konnte durch eine chemische reduktive Aminierung mit Methylamin zu optisch reinem L-Ephedrin umgewandelt werden. Der Einsatz von Mikrowellenbestrahlung für die chemische Synthese gewinnt zunehmend an Bedeutung, da sie eine einfache Alternative zu den klassischen chemischen Verfahren darstellt und schnelle Reaktionen mit hoher Umwandlung und Selektivität ermöglicht.

Alternativ bieten chemische Synthesemethoden eine besser kontrollierte und skalierbare Möglichkeit zur Herstellung von Ephedrin. Ein solcher Weg ist die Synthesemethode von d,l-Ephedrin aus 1-Phenyl-1,2-propandion durch katalytische Reduktion mit Wasserstoffgas und Adams-Katalysator. 1-Phenyl-1,2-propandion kann auf dem internationalen Chemiemarkt gekauft werden, andere Reagenzien sind nicht so schwer zu bekommen. Es handelt sich um eine Eintopfreaktion, bei der eine sanfte Einwirkung von Wasserstoffgas verwendet wird.

Eine andere bemerkenswerte chemische Synthesemethode verwendet Benzol als Ausgangsmaterial, das mit Monochlorpropionsäurechlorhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid kondensiert wird. Das dabei entstehende Chlorethylphenylketon kondensiert mit Methylamin, wodurch ein sekundäres Amin entsteht, das zu Ephedrin reduziert wird.

Die Synthese von Ephedrin aus Propiophenon umfasst einen mehrstufigen Prozess, der die Vorläuferverbindung in das gewünschte Alkaloid umwandelt. Ein gängiger Syntheseweg ist die Aminierung von Propiophenon, einem wichtigen Zwischenprodukt der Synthese. Zunächst wird Propiophenon bromiert, wobei eine Bromgruppe an das zweite Kohlenstoffatom der Propanongruppe eingeführt wird. In den nachfolgenden Schritten wird das neu gebildete Bromketon in der Regel mit Methylamin substituiert. Anschließend wird das Aminoketon mit einem Mittel wie Natriumborhydrid (NaBH4) direkt zu Ephedrin reduziert. Obwohl es verschiedene Methoden gibt, stellt die Synthese aus Propiophenon einen gut etablierten Weg zur Herstellung von Ephedrin in einem für pharmazeutische Anwendungen geeigneten Maßstab dar.

Die Wahl zwischen natürlicher Extraktion und chemischer Synthese hängt von Faktoren wie Kosten, Skalierbarkeit und der gewünschten Stereochemie des Endprodukts ab. Jede Methode birgt ihre eigenen Herausforderungen und erfordert ein differenziertes Wissen über die Prinzipien der organischen Chemie.

Ephedrin-Anwendungen

Ephedrin, ein Stimulans des zentralen Nervensystems (ZNS), wird häufig eingesetzt, um eine Hypotonie während der Anästhesie zu verhindern. Obwohl es in der Vergangenheit bei Erkrankungen wie Asthma, Narkolepsie und Fettleibigkeit eingesetzt wurde, ist es nicht die bevorzugte Behandlung für diese Beschwerden. Seine Wirksamkeit bei der Linderung von Nasenverstopfung ist nach wie vor unklar. Zu den Verabreichungsmethoden gehören die orale Einnahme oder die Injektion in einen Muskel, eine Vene oder subkutan. Die intravenöse Anwendung führt zu einem raschen Wirkungseintritt, während die Injektion in einen Muskel etwa 20 Minuten dauern kann und die orale Einnahme bis zu einer Stunde dauern kann, bis die Wirkung spürbar wird. Die Wirkungsdauer beträgt bei Injektionen etwa eine Stunde und bei oraler Einnahme bis zu vier Stunden. Ephedrin entfaltet seine Wirkung, indem es die Aktivität der α- und β-adrenergen Rezeptoren steigert.

Ephedrin-Tabletten

Ursprünglich 1885 isoliert, wurde Ephedrin 1926 in den Handel gebracht und steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich und kommt natürlich in Pflanzen der Gattung Ephedra vor. In den Vereinigten Staaten sind Nahrungsergänzungsmittel, die Ephedrin enthalten, generell verboten, außer in der traditionellen chinesischen Medizin, wo es als Má huáng anerkannt ist.

Má huáng-Pflanze

Im medizinischen Bereich spiegeln die kardiovaskulären Wirkungen von Ephedrin die des Adrenalins wider und führen zu einer Erhöhung des Blutdrucks, der Herzfrequenz und der Kontraktionsfähigkeit. Es wirkt ähnlich wie Pseudoephedrin bronchienerweiternd, allerdings mit geringerer Wirksamkeit. Ephedrin wurde untersucht, um die Reisekrankheit zu lindern und den sedierenden Wirkungen anderer Medikamente gegen Reisekrankheit entgegenzuwirken. Darüber hinaus wurde seine rasche und anhaltende Wirksamkeit beim kongenitalen myasthenischen Syndrom sowohl in der frühen Kindheit als auch bei Erwachsenen mit einer neuen COLQ-Mutation beobachtet.

Was die Gewichtsabnahme anbelangt, so erleichtert Ephedrin kurzfristig eine bescheidene Gewichtsabnahme, vor allem bei Fett, aber seine langfristigen Auswirkungen sind noch ungewiss. Die Substanz stimuliert die Thermogenese im braunen Fettgewebe, das vor allem bei Mäusen vorkommt, und verringert die Magenentleerung. In Kombination mit Methylxanthinen wie Koffein und Theophyllin bildet Ephedrin zusammengesetzte Produkte, wie z. B. den ECA-Stack, der bei Bodybuildern beliebt ist, die ihr Körperfett reduzieren wollen. In einer systematischen Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2021 wurde festgestellt, dass Ephedrin im Vergleich zu einem Placebo zu einer Gewichtsabnahme von 2 kg führte, begleitet von einer erhöhten Herzfrequenz, einer Senkung des LDL- und einer Erhöhung des HDL-Spiegels und keinem statistisch signifikanten Unterschied beim Blutdruck.

ECA-Fettverbrenner

Es sei darauf hingewiesen, dass Ephedrin aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit Amphetaminen für die Synthese von Methamphetamin missbraucht werden kann. Die chemische Reduktion von Ephedrin, bei der die Hydroxylgruppe entfernt wird, ist eine bekannte Methode zur Herstellung von Methamphetamin. Ephedrin wird daher im Rahmen des Übereinkommens der Vereinten Nationen gegen den Verkehr mit Suchtstoffen und psychotropen Stoffen als Vorläuferstoff der Tabelle I eingestuft.

Methamphetamin-Syntheseform Ephedrin

Rechtlicher Status von Ephedrin

Der rechtliche Status von Ephedrin ist ein komplexes Geflecht, das durch verschiedene Rechtssysteme und Bedenken hinsichtlich seines Missbrauchspotenzials geprägt ist. Seine Einstufung variiert weltweit und spiegelt die vielschichtige Natur dieser Verbindung wider.

Im pharmazeutischen Bereich ist Ephedrin für seine therapeutischen Anwendungen anerkannt und wird häufig unter kontrollierten Bedingungen für die medizinische Verwendung angeboten. Die Aufsichtsbehörden können strenge Richtlinien für die Verschreibung und Verabreichung von Ephedrin aufstellen, um seine verantwortungsvolle Verwendung in klinischen Einrichtungen zu gewährleisten. Die Rechtslage wird jedoch komplizierter, wenn es um die Verwendung von Ephedrin in rezeptfreien Produkten, insbesondere in Nahrungsergänzungsmitteln, geht.

Viele Regionen, darunter auch die Vereinigten Staaten, haben strenge Vorschriften für Ephedrin enthaltende Nahrungsergänzungsmittel erlassen. Aufgrund von Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der missbräuchlichen Verwendung von Ephedrin zur Gewichtsabnahme und zur Steigerung der sportlichen Leistung haben mehrere Länder die Verwendung von Ephedrin in diesen Nahrungsergänzungsmitteln verboten oder eingeschränkt. Es gibt jedoch Ausnahmen, insbesondere in der traditionellen chinesischen Medizin, wo Ephedrin enthaltende Präparate, wie z. B. Má Huáng, anerkannt und zugelassen sind.

Kanada: Ephedrin kann zu Atemzwecken in 8-Milligramm-Dosen rezeptfrei verkauft werden.
Schweden: Ephedrin ist ein rezeptpflichtiges Medikament.

Lagerung

Lagern Sie dieses Medikament bei Raumtemperatur zwischen 15 und 25 °C (59 und 77 °F). Vor Hitze, Feuchtigkeit und Licht geschützt aufbewahren. Nicht im Badezimmer aufbewahren. Bewahren Sie Ephedrin außerhalb der Reichweite von Kindern und von Haustieren auf.

Pharmakologie und Toxikologie von Ephedrin

Toxikodynamik
Ephedrin kann eine Stimulation an den adrenergen Rezeptoren und eine neuronale Noradrenalinfreisetzung bewirken (Kelley 1998).

Pharmakodynamik
Ephedrin hat sowohl alpha- als auch beta-adrenerge Aktivitäten und sowohl direkte als auch indirekte Wirkungen auf Rezeptoren. Es erhöht den Blutdruck, indem es sowohl die Herzleistung steigert als auch eine periphere Vasokonstriktion hervorruft (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Es kann eine Bronchodilatation bewirken. Bei lokaler Anwendung bewirkt es eine Pupillenerweiterung. Die wichtigsten metabolischen Wirkungen bei Überdosierung sind Hyperglykämie und Hypokaliämie. Ephedrin ist ein zentral wirkendes Stimulans der Atmung und kann die motorische Aktivität steigern.

Toxizität
Die Ephedrinkonzentrationen bei drei Todesfällen betrugen 3,49, 7,85 und 20,5 mg/L (Kelley 1998). Es wurde jedoch über das Überleben bei Konzentrationen von 23 mg/L berichtet (Basalt und Cravey 1995).

Schlussfolgerung

Abschließend sei gesagt, dass diese Untersuchung die komplexen Facetten von Ephedrin, von seinen historischen Wurzeln bis hin zu seiner heutigen Bedeutung, beleuchtet hat. Die kristalline Beschaffenheit von Ephedrin, die Synthesemethoden, die verschiedenen Anwendungen und die rechtlichen Erwägungen wurden unter die Lupe genommen.