1,4-βουτανοδιόλη (1,4-βουτανοδιόλη- 1,4- βουτάνιο-1,4-διόλη- 1,4-βουτυλενογλυκόλη- τετραμεθυλενογλυκόλη- 110-63-4- 1,4-διυδροξυβουτάνιο- 1,4-τετραμεθυλενογλυκόλη- BDO- βουτανοδιόλη- 1,4- 1,4-BD- 1,4-BDO, 1,4-τετραμεθυλένιο) - είναι ένα βιομηχανικό χημικό που χρησιμοποιείται στην παραγωγή βιομηχανικών διαλυτών και αντιδραστηρίων (για παράδειγμα, χρησιμοποιείται στην παραγωγή ινών spandex, ελαστομερών ουρεθάνης και αιθέρων συμπολυεστέρα). Χρησιμοποιείται επίσης μερικές φορές ψυχαγωγικά, επειδή στο φυσικό περιβάλλον μετατρέπεται σε γ-οξυβουτυρικό οξύ, ένα ναρκωτικό με ευφορική δράση, το οποίο είναι επίσης κατασταλτικό του κεντρικού νευρικού συστήματος. Παρουσία φωσφορικού οξέος και υψηλής θερμοκρασίας, αφυδατώνεται σε διαλύτη - τετραϋδροφουράνιο. Σε θερμοκρασία περίπου 200 °C παρουσία διαλυτών καταλυτών ρουθηνίου, η διόλη υφίσταται αφυδάτωση με αποτέλεσμα το σχηματισμό βουτυρολακτόνης. Η παγκόσμια παραγωγή 1,4-βουτανδιόλης είναι περίπου ένα εκατομμύριο μετρικοί τόνοι ετησίως και η τιμή αγοράς είναι περίπου 2500 ευρώ ανά τόνο. Το μεγαλύτερο μέρος του παραγόμενου BDO χρησιμοποιείται στην παραγωγή τετραϋδροφουρανίου (THF), το οποίο, με τη σειρά του, χρησιμοποιείται στην παραγωγή εστέρα λυτετραμεθυλενογλυκόλης. Ο τελευταίος χρησιμοποιείται κυρίως στην παραγωγή ινών spandex, ελαστομερών και συμπολυεστερικών αιθέρων. Το επόμενο μεγαλύτερο απόβλητο είναι το πλαστικό μηχανικής πολυβουτυλενοτερεφθαλικό εστέρα (PBT).
Η ιατρική εφαρμογή του BDO δεν έχει εγκριθεί, ωστόσο, το διμεθανοσουλφονικό άλας (διμεθανοσουλφονική 1,4-βουτανοδιόλη) διατίθεται σε από του στόματος και ενδοφλέβια μορφή για τη θεραπεία της χρόνιας μυελοειδούς λευχαιμίας (Busulfan- Myleran, GlaxoSmithKline). Άλλες ονομασίες της ουσίας περιλαμβάνουν: "BlueRaine", "Dream On", "Fubar", "Pine Needle Oil", "Rejuv@Nite", "Thunder", "Cleaner", "Enliven", "Inner G", "One Comma Four", "One Four Bee", "One Four B-D-O", "Revitalize Plus", "Serenity", "SomatoPro", "Soma Solution", "Sucol B", "Thunder Nectar", "Weight Belt Cleaner", "White Magic". Το BDO, όπως και η GBL, διαλύει τους περισσότερους τύπους πλαστικού με την πάροδο του χρόνου, γι' αυτό συνιστάται η μεταφορά και η αποθήκευσή του μόνο σε γυάλινα δοχεία, τυποποιημένες κάψουλες ζελατίνης ή πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας. Το BDO έχει την εμφάνιση άχρωμης, σχεδόν άοσμης, κηρώδους ουσίας (έχει είτε στερεή σύσταση είτε σύσταση ελαιώδους υγρού ανάλογα με τη θερμοκρασία). Έχει μοριακό τύπο C4H10O2, μοριακό βάρος 90,12 g/mol και 246,3 g/mol (διμεθυλοσουλφονικός) 202,25 g/mol (διγλυκιδυλαιθέρας). Το σημείο τήξης είναι 20,4 βαθμοί Κελσίου και το σημείο βρασμού είναι 235 βαθμοί Κελσίου.
Η πιο συνηθισμένη διαδικασία παραγωγής BDO στον κόσμο είναι η διαδικασία Reppe της εταιρείας BASF, η οποία περιλαμβάνει αντίδραση μεταξύ ακετυλενίου και φορμαλδεΰδης. Το ακετυλένιο αντιδρά με δύο ισοδύναμα φορμαλδεΰδης, με αποτέλεσμα το σχηματισμό 1,4-βουτυνοδιόλης (επίσης γνωστή ως βουτ-2-υνε- 1,4-διόλη). Ως αποτέλεσμα της υδρογόνωσης της 1,4-βουτυνοδιόλης σχηματίζεται η 1,4-βουτανοδιόλη. Παράγεται επίσης σε μεγάλη βιομηχανική κλίμακα με συνεχή υδρογόνωση της 2-βουτυνο-1,4-διόλης με τροποποιημένους καταλύτες νικελίου. Η διεργασία ροής ενός σταδίου πραγματοποιείται σε θερμοκρασία 80-16 βαθμών Κελσίου, σε πίεση 300 bar. Η εταιρεία Mitsubishi χρησιμοποιεί διεργασία τριών σταδίων: (1) η καταλυτική αντίδραση βουταδιενίου και οξικού οξέος δίνει 1,4-διακετοξυ-2-βουτένιο- (2) η επακόλουθη υδρογόνωση δίνει 1,4-διακετοξυβουτάνιο- και (3) η υδρόλυση οδηγεί σε 1,4-βουτανοδιόλη.4Είναι εύκολα διαλυτή στο νερό (1,0x106 mg/L στους 20 βαθμούς °C), σε αλκοόλες, κετόνες, γλυκολικούς εστέρες και οξικούς εστέρες γλυκολικών εστέρων- λιγότερο διαλυτή σε διαιθυλαιθέρα και εστέρες- δεν αναμιγνύεται με αλειφατικούς και αρωματικούς υδρογονάνθρακες και χλωριωμένους υδρογονάνθρακες. Οι συνήθεις διαγνωστικές δοκιμές φαρμάκων δεν είναι σε θέση να ανιχνεύσουν το BDO. Έχει εφευρεθεί γρήγορη διαγνωστική μέθοδος προσδιορισμού του επιπέδου 1,4-D (συμπεριλαμβανομένων των GHB και GBL) στα ούρα με υγρή χρωματογραφία-ταυτόχρονη φασματομετρία μάζας. Επιπλέον, υπάρχει μια ευαίσθητη μέτρηση για τον προσδιορισμό αυτών των επιπέδων σε ολικό αίμα με LC- MS/MS με όριο ανίχνευσης 0,02 mg/L για το BDO σε μεταθανάτια δείγματα αίματος. Επίσης, υπάρχουν μέθοδοι μικροκυτταρικής ηλεκτροκινητικής χρωματογραφίας.
Αποτελέσματα του The Drug Abuse Warning Network (DAWN), το οποίο παρακολουθεί τις επισκέψεις στα επείγοντα περιστατικά, που σχετίζονται με τη χρήση ναρκωτικών στις ΗΠΑ, το 2004 καταγράφηκαν 1 253 956 τέτοιες επισκέψεις. 2 340 από τις επισκέψεις συνδέονταν με τη χρήση BDO/GHB. Το 2011, ο αριθμός των περιστατικών ήταν σχεδόν ο ίδιος (2406), γεγονός που υποδηλώνει μια χαμηλής ανησυχίας σταθερή επιδημιολογική κατάσταση όσον αφορά την κατάχρηση BDO.
Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική.
1,4 Το BDO απορροφάται και αποβάλλεται γρήγορα από τον οργανισμό μετά την από του στόματος χορήγηση. Ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι κατά μέσο όρο 24 λεπτά και ο χρόνος ημιζωής αποβολής (t1/2) είναι 39 ± 11 λεπτά. Ο κύριος τρόπος βιομετασχηματισμού είναι η οξείδωση, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό GHB. Αυτή η διαδικασία μετασχηματισμού συμβαίνει πολύ γρήγορα, περίπου 5 λεπτά μετά την από του στόματος χορήγηση, και έχει χρόνο μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση περίπου δύο λεπτά. Μετά από χορήγηση από το στόμα σε δόση 25 mg/kg, η μέση Cmax για το GHB είναι 45,6 mg/L, η οποία είναι 10 φορές υψηλότερη από τη Cmax για το BDO, δηλαδή 3,8 mg/L. 4 ώρες μετά τη χορήγηση, το επίπεδο και των δύο ουσιών στο πλάσμα μπορεί να είναι ήδη κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού (1 mg/L). Η μέση θανατηφόρος δόση αυτής της ουσίας μελετήθηκε μόνο σε αρουραίους και οι δείκτες της ήταν, κατά μέσο όρο, 1.830 - 2.000 mg/kg. Αρχικά, η BDO υφίσταται οξείδωση από την αλκοολική αφυδρογονάση με αποτέλεσμα τον σχηματισμό γ-υδροξυβουτυραλδεΰδης, η ενδιάμεση αλδεΰδη οξειδώνεται από την αλδεϋδική αφυδρογονάση σε GHB. Κατά συνέπεια, η GHB οξειδώνεται σε κεχριμπαρένια ημιαλδεΰδη από κυτταρικές και μιτοχονδριακές αφυδρογονάσες.
Δεδομένου ότι τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τον σχηματισμό του BDO είναι επίσης υπεύθυνα για τον μεταβολισμό της αλκοόλης, η αλκοόλη μπορεί να αναστείλει τη βιομετατροπή της σε GHB. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει αμοιβαία ενίσχυση και καθορίζει εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο εμφάνισης θανατηφόρων παρενεργειών όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις. Σε περιπτώσεις οξείας τοξικότητας λόγω του 1,4-BDO, ο αναστολέας της αλκοολικής αφυδρογονάσης, η φομεπιζόλη (4-μεθυλοπυραζόλη, FOM), μπορεί να αποτελέσει αντίδοτο, αποτρέποντας τον σχηματισμό GHB. Εκτός από τη FOM, η πυραζόλη, η δισουλφιράμη, η σιμετιδίνη μελετήθηκαν ως πιθανοί αναστολείς του μετασχηματισμού της BDO σε GHB. Σε μελέτες για το παραπάνω θέμα, αποκαλύφθηκε ανταγωνιστική αναστολή του EtOH με σταθερά 0m56 mM. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από χρήση από το στόμα ήταν περίπου 26%, αν και σε μελέτες σε ζώα ήταν 50-94%. Η κατανάλωση τροφίμων και ανθρακούχων ποτών μαζί με BDO μείωσε το χρόνο μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, αύξησε το μέσο χρόνο μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση και μείωσε την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα. Το BDO είναι ένα άχρωμο παχύρρευστο υγρό, το οποίο παράγεται από το βουτάνιο με την προσθήκη αλκοολικών ομάδων σε κάθε άκρο της αλυσίδας. Πρόκειται για ένα από τα τέσσερα σταθερά ισομερή της βουτανδιόλης. Γενικά, είναι ενδογενώς παρόντα στον ανθρώπινο οργανισμό σε ίχνη. Το ίδιο το BDO δεν έχει κάποια σημαντική συγγένεια με τους υποδοχείς στο κεντρικό νευρικό σύστημα, δεν δεσμεύεται σε θέσεις υψηλής συγγένειας GHB, υποδοχείς GABA-A και GABA-B. Λόγω της έλλειψης συγγένειας με αυτούς τους υποδοχείς, καθώς επίσης και λόγω της αδράνειας του BDO όσον αφορά τον προσδιορισμό των κλινικών επιδράσεων κατά τη χρήση, θεωρείται ότι το BDO προκαλεί τις συμπεριφορικές επιδράσεις του μέσω της μετατροπής του σε GHB και μόνο μέσω αυτής. Τα πλήρη φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά της GHB θα εξεταστούν στην ενότητα του αντίστοιχου θέματος.
Κλινικές επιδράσεις και δόσεις.
Το 1,4-BDO έχει έντονη επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η χορήγηση 500 mg/kg σε αρσενικούς αρουραίους έχει αποδεδειγμένα κατασταλτικές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, οι οποίες χαρακτηρίζονται από ναρκωτικό ύπνο, μείωση των αντανακλαστικών και της κινητικής δραστηριότητας με διατήρηση των αντιδράσεων στον πόνο και στα απτικά ερεθίσματα. Η θεμελιώδης διαφορά μεταξύ της χορήγησης ισοδύναμων δόσεων GHB αφορά την επαγωγή του ύπνου, ο χρόνος έναρξης της δράσης, ο χρόνος μέγιστης επίδρασης και ο χρόνος αποκοιμήσεως του BDO είναι μεγαλύτερος από εκείνον του GHB. Επίσης, το BDO καταστέλλει την κινητική δραστηριότητα, προκαλεί καταληψία και αταξία, απώλεια του "δεξιού αντανακλαστικού" σε μεγαλύτερο βαθμό, από ό,τι το GHB. Μία εφάπαξ δόση 1g/kg (για αρουραίους) με ενδοφλέβια χορήγηση διατηρεί την απώλεια αυτού του αντανακλαστικού για περίπου 5 ώρες, παρατηρείται σημαντική διαταραχή στην απόδοση του ροτορόδου μετά τη χορήγηση μιας δόσης 200 mg/kg (για αρουραίους) με απόλυτη καταστολή της κινητικής δραστηριότητας loco.
Το BDO προκαλεί έντονη και παρατεταμένη αύξηση της μέσης αρτηριακής πίεσης και του καρδιακού ρυθμού (μελέτες έχουν αποδείξει την ισοπέδωση αυτής της επίδρασης με ενδοφλέβια και ενδοεγκεφαλοκοιλιακή χορήγηση ανταγωνιστή του GABA-B - CGP35348). Σε μελέτες σε ανθρώπους σε δόση 25 mg/kg, αποκαλύφθηκε η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος με δείκτη 45 mg/l. Επιτεύχθηκε μετά από 39,3 λεπτά με περίοδο αποβολής περίπου 32 λεπτών. Επίσης, σε μελέτες αποδείχθηκε ότι η συνεχής χρήση του BDO προκαλεί διαταραχή της μακροπρόθεσμης μνήμης, διαταραχή της λειτουργίας των δομών σε νευρωνικό επίπεδο με μείωση του αριθμού των νευρώνων στον ιππόκαμπο και στον προμετωπιαίο φλοιό. Τα άτομα με την παραλλαγή G143A του απλότυπου του γονιδίου της αφυδρογονάσης της αλκοόλης ADH-1B έχουν εξαιρετικά αργή από του στόματος κάθαρση, οι μέσες τιμές της οποίας είναι περίπου 160 ml/min/kg, ενώ οι περισσότεροι άνθρωποι έχουν κάθαρση περίπου 450-600 ml/min/kg.
Σε χαμηλές δόσεις το BDO δρα ως ψυχοδιεγερτικό, αυξάνει ήπια την κινητική δραστηριότητα και προκαλεί αίσθημα ευθυμίας. Σε υψηλότερες δόσεις (πάνω από 1-2 ml) δρα ως ηρεμιστικό, προάγει την αυτοβύθιση, τη χαλάρωση. Η κατασταλτική επίδραση είναι δοσοεξαρτώμενη. Επίσης, οι επιθυμητές θετικές επιδράσεις του BDO περιλαμβάνουν: μείωση του άγχους- ευφορία, καλή διάθεση, κοινωνικότητα, το φαινόμενο της "αναστολής", αυξημένη εκτίμηση της μουσικής, αυξημένη λίμπιντο. Οι αρνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: ψευδαισθήσεις, ήπιες ψευδαισθήσεις (μετά από δόσεις υψηλότερες από 4 ml), κεντρική αναπνευστική καταστολή, ναυτία και έμετο, λειτουργικές διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, ζάλη, οπισθοδρομική αμνησία (σε υψηλές δόσεις), υπεραλγησία, διαταραχή της συγκέντρωσης και της επίγνωσης.
Μετά την από του στόματος χορήγηση της προαναφερόμενης δόσης, κατά τα πρώτα 90 λεπτά, οι επιδράσεις συνίστανται σε μείωση του επιπέδου επίγνωσης και προσοχής, ζάλη, διαταραχή της συγκέντρωσης, ευφορία, παρατηρείται ελαφρά μέτρια αύξηση της μέσης συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης. Το BDO δεν είναι μεταλλαξιογόνος, καρκινογόνος και γονοτοξική ουσία και δεν προκαλεί κλωθογένεση και πολυπλοειδία (σύμφωνα με τη μελέτη του Irwin σε κύτταρα CHL/lU σχετικά με το θέμα αυτό). Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, είναι δύσκολο να διαφοροποιηθούν οι επιδράσεις του BDO από αυτές του GHB- ωστόσο, υπάρχουν όλο και περισσότερες ενδείξεις ότι το BDO προκαλεί σωματική εξάρτηση στους ανθρώπους, όπως και στους αρουραίους. Έτσι, τα αποτελέσματα των γενικευμένων δεδομένων δείχνουν ότι η συνεχής χρήση του BDO επί 5 εβδομάδες και η επακόλουθη απότομη διακοπή προκαλούν τα ακόλουθα συμπτώματα: δυσφορία και κράμπες στην κοιλιά, αίσθημα παλμών, τρόμος, αυθόρμητη αύξηση της αρτηριακής πίεσης χωρίς σωματική άσκηση και επίδραση εξωγενών παραγόντων, νυσταγμός, διαφόρηση, ήπια παράνοια, ψευδαισθήσεις και άγχος.
Μέθοδοι χρήσης και δόσεις, ειδικές οδηγίες.
Η ελάχιστη δόση κατωφλίου του 1,4-BDO είναι 0,5 ml, η οποία συνδέεται με ήπια αποτελέσματα διέγερσης, "διαφώτιση ", διαύγεια όρασης, ειρήνευση, ενσυναίσθηση. Τα αποτελέσματα ισοπεδώνονται σε σύντομο χρονικό διάστημα χωρίς την εμφάνιση ανεπιθύμητων συμπτωμάτων. Η δόση έναρξης κυμαίνεται μεταξύ 0,5 - 1,25 mL, η οποία συνδέεται με κλασικές επιδράσεις της ουσίας. Οι δόσεις από 1,5 έως 3,5 mL θεωρούνται υψηλές και ο κίνδυνος ανεπιθύμητων παρενεργειών είναι επίσης υψηλός, η καταστολή και η ευφορία είναι έντονες. Οι δόσεις άνω των 4 mL θεωρούνται εξαιρετικά υψηλές και μπορεί να προκαλέσουν αιφνίδια απώλεια συνείδησης σε ορισμένα άτομα. Δεν συνιστάται η χρήση της ουσίας νωρίτερα από 2 ώρες μετά από ένα γεύμα, συνιστάται η προηγούμενη λήψη μιας αγωγής αναστολέων αντλίας πρωτονίων σε θεραπευτικές δόσεις (1-2 ημέρες πριν). Η έναρξη των επιδράσεων όταν χορηγείται από το στόμα είναι μετά από 10-30 λεπτά, η διάρκεια των επιδράσεων είναι περίπου 2-4 ώρες. Η περίοδος των μετενεργειών μπορεί να διαρκέσει 1-2 ημέρες (ανάλογα με τη δόση, το χρόνο και τη συχνότητα χρήσης της ουσίας).
Συνιστάται έντονα να μην χρησιμοποιείται το BDO μαζί με οποιαδήποτε κατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των 2M2B, του αλκοόλ, των βενζοδιαζεπινών, των βαρβιτουρικών, του GHB/GBL, της μεθακουαλόνης, των οπιοειδών- επειδή οποιοσδήποτε συνδυασμός του είδους ενισχύει αμοιβαία τις παρενέργειες, προκαλώντας κατάθλιψη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μια σειρά αρνητικών επιδράσεων έως και απώλεια συνείδησης, αναπνευστική καταστολή και θάνατο (π.χ. λόγω εισρόφησης εμετού). Επίσης, δεν συνιστάται η χρήση του BDO μαζί με οποιαδήποτε ψυχοδιεγερτικά, επειδή καμουφλάρουν την ηρεμιστική δράση του BDO, η οποία οδηγεί σε απώλεια ελέγχου της κατάστασης του ατόμου, που σχετίζεται με τη χρήση. Όταν χρησιμοποιείται μαζί με διαχωριστικά φάρμακα, μπορεί να προκαλέσει έντονη κατασταλτική δράση, απώλεια ελέγχου της κατάστασης του ατόμου και καταληψία με απώλεια συνείδησης.
Η ιατρική εφαρμογή του BDO δεν έχει εγκριθεί, ωστόσο, το διμεθανοσουλφονικό άλας (διμεθανοσουλφονική 1,4-βουτανοδιόλη) διατίθεται σε από του στόματος και ενδοφλέβια μορφή για τη θεραπεία της χρόνιας μυελοειδούς λευχαιμίας (Busulfan- Myleran, GlaxoSmithKline). Άλλες ονομασίες της ουσίας περιλαμβάνουν: "BlueRaine", "Dream On", "Fubar", "Pine Needle Oil", "Rejuv@Nite", "Thunder", "Cleaner", "Enliven", "Inner G", "One Comma Four", "One Four Bee", "One Four B-D-O", "Revitalize Plus", "Serenity", "SomatoPro", "Soma Solution", "Sucol B", "Thunder Nectar", "Weight Belt Cleaner", "White Magic". Το BDO, όπως και η GBL, διαλύει τους περισσότερους τύπους πλαστικού με την πάροδο του χρόνου, γι' αυτό συνιστάται η μεταφορά και η αποθήκευσή του μόνο σε γυάλινα δοχεία, τυποποιημένες κάψουλες ζελατίνης ή πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας. Το BDO έχει την εμφάνιση άχρωμης, σχεδόν άοσμης, κηρώδους ουσίας (έχει είτε στερεή σύσταση είτε σύσταση ελαιώδους υγρού ανάλογα με τη θερμοκρασία). Έχει μοριακό τύπο C4H10O2, μοριακό βάρος 90,12 g/mol και 246,3 g/mol (διμεθυλοσουλφονικός) 202,25 g/mol (διγλυκιδυλαιθέρας). Το σημείο τήξης είναι 20,4 βαθμοί Κελσίου και το σημείο βρασμού είναι 235 βαθμοί Κελσίου.
Η πιο συνηθισμένη διαδικασία παραγωγής BDO στον κόσμο είναι η διαδικασία Reppe της εταιρείας BASF, η οποία περιλαμβάνει αντίδραση μεταξύ ακετυλενίου και φορμαλδεΰδης. Το ακετυλένιο αντιδρά με δύο ισοδύναμα φορμαλδεΰδης, με αποτέλεσμα το σχηματισμό 1,4-βουτυνοδιόλης (επίσης γνωστή ως βουτ-2-υνε- 1,4-διόλη). Ως αποτέλεσμα της υδρογόνωσης της 1,4-βουτυνοδιόλης σχηματίζεται η 1,4-βουτανοδιόλη. Παράγεται επίσης σε μεγάλη βιομηχανική κλίμακα με συνεχή υδρογόνωση της 2-βουτυνο-1,4-διόλης με τροποποιημένους καταλύτες νικελίου. Η διεργασία ροής ενός σταδίου πραγματοποιείται σε θερμοκρασία 80-16 βαθμών Κελσίου, σε πίεση 300 bar. Η εταιρεία Mitsubishi χρησιμοποιεί διεργασία τριών σταδίων: (1) η καταλυτική αντίδραση βουταδιενίου και οξικού οξέος δίνει 1,4-διακετοξυ-2-βουτένιο- (2) η επακόλουθη υδρογόνωση δίνει 1,4-διακετοξυβουτάνιο- και (3) η υδρόλυση οδηγεί σε 1,4-βουτανοδιόλη.4Είναι εύκολα διαλυτή στο νερό (1,0x106 mg/L στους 20 βαθμούς °C), σε αλκοόλες, κετόνες, γλυκολικούς εστέρες και οξικούς εστέρες γλυκολικών εστέρων- λιγότερο διαλυτή σε διαιθυλαιθέρα και εστέρες- δεν αναμιγνύεται με αλειφατικούς και αρωματικούς υδρογονάνθρακες και χλωριωμένους υδρογονάνθρακες. Οι συνήθεις διαγνωστικές δοκιμές φαρμάκων δεν είναι σε θέση να ανιχνεύσουν το BDO. Έχει εφευρεθεί γρήγορη διαγνωστική μέθοδος προσδιορισμού του επιπέδου 1,4-D (συμπεριλαμβανομένων των GHB και GBL) στα ούρα με υγρή χρωματογραφία-ταυτόχρονη φασματομετρία μάζας. Επιπλέον, υπάρχει μια ευαίσθητη μέτρηση για τον προσδιορισμό αυτών των επιπέδων σε ολικό αίμα με LC- MS/MS με όριο ανίχνευσης 0,02 mg/L για το BDO σε μεταθανάτια δείγματα αίματος. Επίσης, υπάρχουν μέθοδοι μικροκυτταρικής ηλεκτροκινητικής χρωματογραφίας.
Αποτελέσματα του The Drug Abuse Warning Network (DAWN), το οποίο παρακολουθεί τις επισκέψεις στα επείγοντα περιστατικά, που σχετίζονται με τη χρήση ναρκωτικών στις ΗΠΑ, το 2004 καταγράφηκαν 1 253 956 τέτοιες επισκέψεις. 2 340 από τις επισκέψεις συνδέονταν με τη χρήση BDO/GHB. Το 2011, ο αριθμός των περιστατικών ήταν σχεδόν ο ίδιος (2406), γεγονός που υποδηλώνει μια χαμηλής ανησυχίας σταθερή επιδημιολογική κατάσταση όσον αφορά την κατάχρηση BDO.
Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική.
1,4 Το BDO απορροφάται και αποβάλλεται γρήγορα από τον οργανισμό μετά την από του στόματος χορήγηση. Ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι κατά μέσο όρο 24 λεπτά και ο χρόνος ημιζωής αποβολής (t1/2) είναι 39 ± 11 λεπτά. Ο κύριος τρόπος βιομετασχηματισμού είναι η οξείδωση, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό GHB. Αυτή η διαδικασία μετασχηματισμού συμβαίνει πολύ γρήγορα, περίπου 5 λεπτά μετά την από του στόματος χορήγηση, και έχει χρόνο μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση περίπου δύο λεπτά. Μετά από χορήγηση από το στόμα σε δόση 25 mg/kg, η μέση Cmax για το GHB είναι 45,6 mg/L, η οποία είναι 10 φορές υψηλότερη από τη Cmax για το BDO, δηλαδή 3,8 mg/L. 4 ώρες μετά τη χορήγηση, το επίπεδο και των δύο ουσιών στο πλάσμα μπορεί να είναι ήδη κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού (1 mg/L). Η μέση θανατηφόρος δόση αυτής της ουσίας μελετήθηκε μόνο σε αρουραίους και οι δείκτες της ήταν, κατά μέσο όρο, 1.830 - 2.000 mg/kg. Αρχικά, η BDO υφίσταται οξείδωση από την αλκοολική αφυδρογονάση με αποτέλεσμα τον σχηματισμό γ-υδροξυβουτυραλδεΰδης, η ενδιάμεση αλδεΰδη οξειδώνεται από την αλδεϋδική αφυδρογονάση σε GHB. Κατά συνέπεια, η GHB οξειδώνεται σε κεχριμπαρένια ημιαλδεΰδη από κυτταρικές και μιτοχονδριακές αφυδρογονάσες.
Δεδομένου ότι τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τον σχηματισμό του BDO είναι επίσης υπεύθυνα για τον μεταβολισμό της αλκοόλης, η αλκοόλη μπορεί να αναστείλει τη βιομετατροπή της σε GHB. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει αμοιβαία ενίσχυση και καθορίζει εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο εμφάνισης θανατηφόρων παρενεργειών όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις. Σε περιπτώσεις οξείας τοξικότητας λόγω του 1,4-BDO, ο αναστολέας της αλκοολικής αφυδρογονάσης, η φομεπιζόλη (4-μεθυλοπυραζόλη, FOM), μπορεί να αποτελέσει αντίδοτο, αποτρέποντας τον σχηματισμό GHB. Εκτός από τη FOM, η πυραζόλη, η δισουλφιράμη, η σιμετιδίνη μελετήθηκαν ως πιθανοί αναστολείς του μετασχηματισμού της BDO σε GHB. Σε μελέτες για το παραπάνω θέμα, αποκαλύφθηκε ανταγωνιστική αναστολή του EtOH με σταθερά 0m56 mM. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από χρήση από το στόμα ήταν περίπου 26%, αν και σε μελέτες σε ζώα ήταν 50-94%. Η κατανάλωση τροφίμων και ανθρακούχων ποτών μαζί με BDO μείωσε το χρόνο μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, αύξησε το μέσο χρόνο μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση και μείωσε την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα. Το BDO είναι ένα άχρωμο παχύρρευστο υγρό, το οποίο παράγεται από το βουτάνιο με την προσθήκη αλκοολικών ομάδων σε κάθε άκρο της αλυσίδας. Πρόκειται για ένα από τα τέσσερα σταθερά ισομερή της βουτανδιόλης. Γενικά, είναι ενδογενώς παρόντα στον ανθρώπινο οργανισμό σε ίχνη. Το ίδιο το BDO δεν έχει κάποια σημαντική συγγένεια με τους υποδοχείς στο κεντρικό νευρικό σύστημα, δεν δεσμεύεται σε θέσεις υψηλής συγγένειας GHB, υποδοχείς GABA-A και GABA-B. Λόγω της έλλειψης συγγένειας με αυτούς τους υποδοχείς, καθώς επίσης και λόγω της αδράνειας του BDO όσον αφορά τον προσδιορισμό των κλινικών επιδράσεων κατά τη χρήση, θεωρείται ότι το BDO προκαλεί τις συμπεριφορικές επιδράσεις του μέσω της μετατροπής του σε GHB και μόνο μέσω αυτής. Τα πλήρη φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά της GHB θα εξεταστούν στην ενότητα του αντίστοιχου θέματος.
Κλινικές επιδράσεις και δόσεις.
Το 1,4-BDO έχει έντονη επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η χορήγηση 500 mg/kg σε αρσενικούς αρουραίους έχει αποδεδειγμένα κατασταλτικές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, οι οποίες χαρακτηρίζονται από ναρκωτικό ύπνο, μείωση των αντανακλαστικών και της κινητικής δραστηριότητας με διατήρηση των αντιδράσεων στον πόνο και στα απτικά ερεθίσματα. Η θεμελιώδης διαφορά μεταξύ της χορήγησης ισοδύναμων δόσεων GHB αφορά την επαγωγή του ύπνου, ο χρόνος έναρξης της δράσης, ο χρόνος μέγιστης επίδρασης και ο χρόνος αποκοιμήσεως του BDO είναι μεγαλύτερος από εκείνον του GHB. Επίσης, το BDO καταστέλλει την κινητική δραστηριότητα, προκαλεί καταληψία και αταξία, απώλεια του "δεξιού αντανακλαστικού" σε μεγαλύτερο βαθμό, από ό,τι το GHB. Μία εφάπαξ δόση 1g/kg (για αρουραίους) με ενδοφλέβια χορήγηση διατηρεί την απώλεια αυτού του αντανακλαστικού για περίπου 5 ώρες, παρατηρείται σημαντική διαταραχή στην απόδοση του ροτορόδου μετά τη χορήγηση μιας δόσης 200 mg/kg (για αρουραίους) με απόλυτη καταστολή της κινητικής δραστηριότητας loco.
Το BDO προκαλεί έντονη και παρατεταμένη αύξηση της μέσης αρτηριακής πίεσης και του καρδιακού ρυθμού (μελέτες έχουν αποδείξει την ισοπέδωση αυτής της επίδρασης με ενδοφλέβια και ενδοεγκεφαλοκοιλιακή χορήγηση ανταγωνιστή του GABA-B - CGP35348). Σε μελέτες σε ανθρώπους σε δόση 25 mg/kg, αποκαλύφθηκε η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος με δείκτη 45 mg/l. Επιτεύχθηκε μετά από 39,3 λεπτά με περίοδο αποβολής περίπου 32 λεπτών. Επίσης, σε μελέτες αποδείχθηκε ότι η συνεχής χρήση του BDO προκαλεί διαταραχή της μακροπρόθεσμης μνήμης, διαταραχή της λειτουργίας των δομών σε νευρωνικό επίπεδο με μείωση του αριθμού των νευρώνων στον ιππόκαμπο και στον προμετωπιαίο φλοιό. Τα άτομα με την παραλλαγή G143A του απλότυπου του γονιδίου της αφυδρογονάσης της αλκοόλης ADH-1B έχουν εξαιρετικά αργή από του στόματος κάθαρση, οι μέσες τιμές της οποίας είναι περίπου 160 ml/min/kg, ενώ οι περισσότεροι άνθρωποι έχουν κάθαρση περίπου 450-600 ml/min/kg.
Σε χαμηλές δόσεις το BDO δρα ως ψυχοδιεγερτικό, αυξάνει ήπια την κινητική δραστηριότητα και προκαλεί αίσθημα ευθυμίας. Σε υψηλότερες δόσεις (πάνω από 1-2 ml) δρα ως ηρεμιστικό, προάγει την αυτοβύθιση, τη χαλάρωση. Η κατασταλτική επίδραση είναι δοσοεξαρτώμενη. Επίσης, οι επιθυμητές θετικές επιδράσεις του BDO περιλαμβάνουν: μείωση του άγχους- ευφορία, καλή διάθεση, κοινωνικότητα, το φαινόμενο της "αναστολής", αυξημένη εκτίμηση της μουσικής, αυξημένη λίμπιντο. Οι αρνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: ψευδαισθήσεις, ήπιες ψευδαισθήσεις (μετά από δόσεις υψηλότερες από 4 ml), κεντρική αναπνευστική καταστολή, ναυτία και έμετο, λειτουργικές διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, ζάλη, οπισθοδρομική αμνησία (σε υψηλές δόσεις), υπεραλγησία, διαταραχή της συγκέντρωσης και της επίγνωσης.
Μετά την από του στόματος χορήγηση της προαναφερόμενης δόσης, κατά τα πρώτα 90 λεπτά, οι επιδράσεις συνίστανται σε μείωση του επιπέδου επίγνωσης και προσοχής, ζάλη, διαταραχή της συγκέντρωσης, ευφορία, παρατηρείται ελαφρά μέτρια αύξηση της μέσης συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης. Το BDO δεν είναι μεταλλαξιογόνος, καρκινογόνος και γονοτοξική ουσία και δεν προκαλεί κλωθογένεση και πολυπλοειδία (σύμφωνα με τη μελέτη του Irwin σε κύτταρα CHL/lU σχετικά με το θέμα αυτό). Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, είναι δύσκολο να διαφοροποιηθούν οι επιδράσεις του BDO από αυτές του GHB- ωστόσο, υπάρχουν όλο και περισσότερες ενδείξεις ότι το BDO προκαλεί σωματική εξάρτηση στους ανθρώπους, όπως και στους αρουραίους. Έτσι, τα αποτελέσματα των γενικευμένων δεδομένων δείχνουν ότι η συνεχής χρήση του BDO επί 5 εβδομάδες και η επακόλουθη απότομη διακοπή προκαλούν τα ακόλουθα συμπτώματα: δυσφορία και κράμπες στην κοιλιά, αίσθημα παλμών, τρόμος, αυθόρμητη αύξηση της αρτηριακής πίεσης χωρίς σωματική άσκηση και επίδραση εξωγενών παραγόντων, νυσταγμός, διαφόρηση, ήπια παράνοια, ψευδαισθήσεις και άγχος.
Μέθοδοι χρήσης και δόσεις, ειδικές οδηγίες.
Η ελάχιστη δόση κατωφλίου του 1,4-BDO είναι 0,5 ml, η οποία συνδέεται με ήπια αποτελέσματα διέγερσης, "διαφώτιση ", διαύγεια όρασης, ειρήνευση, ενσυναίσθηση. Τα αποτελέσματα ισοπεδώνονται σε σύντομο χρονικό διάστημα χωρίς την εμφάνιση ανεπιθύμητων συμπτωμάτων. Η δόση έναρξης κυμαίνεται μεταξύ 0,5 - 1,25 mL, η οποία συνδέεται με κλασικές επιδράσεις της ουσίας. Οι δόσεις από 1,5 έως 3,5 mL θεωρούνται υψηλές και ο κίνδυνος ανεπιθύμητων παρενεργειών είναι επίσης υψηλός, η καταστολή και η ευφορία είναι έντονες. Οι δόσεις άνω των 4 mL θεωρούνται εξαιρετικά υψηλές και μπορεί να προκαλέσουν αιφνίδια απώλεια συνείδησης σε ορισμένα άτομα. Δεν συνιστάται η χρήση της ουσίας νωρίτερα από 2 ώρες μετά από ένα γεύμα, συνιστάται η προηγούμενη λήψη μιας αγωγής αναστολέων αντλίας πρωτονίων σε θεραπευτικές δόσεις (1-2 ημέρες πριν). Η έναρξη των επιδράσεων όταν χορηγείται από το στόμα είναι μετά από 10-30 λεπτά, η διάρκεια των επιδράσεων είναι περίπου 2-4 ώρες. Η περίοδος των μετενεργειών μπορεί να διαρκέσει 1-2 ημέρες (ανάλογα με τη δόση, το χρόνο και τη συχνότητα χρήσης της ουσίας).
Συνιστάται έντονα να μην χρησιμοποιείται το BDO μαζί με οποιαδήποτε κατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των 2M2B, του αλκοόλ, των βενζοδιαζεπινών, των βαρβιτουρικών, του GHB/GBL, της μεθακουαλόνης, των οπιοειδών- επειδή οποιοσδήποτε συνδυασμός του είδους ενισχύει αμοιβαία τις παρενέργειες, προκαλώντας κατάθλιψη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μια σειρά αρνητικών επιδράσεων έως και απώλεια συνείδησης, αναπνευστική καταστολή και θάνατο (π.χ. λόγω εισρόφησης εμετού). Επίσης, δεν συνιστάται η χρήση του BDO μαζί με οποιαδήποτε ψυχοδιεγερτικά, επειδή καμουφλάρουν την ηρεμιστική δράση του BDO, η οποία οδηγεί σε απώλεια ελέγχου της κατάστασης του ατόμου, που σχετίζεται με τη χρήση. Όταν χρησιμοποιείται μαζί με διαχωριστικά φάρμακα, μπορεί να προκαλέσει έντονη κατασταλτική δράση, απώλεια ελέγχου της κατάστασης του ατόμου και καταληψία με απώλεια συνείδησης.
Last edited by a moderator: