4-MMC από 4-μεθυλοβενζαλδεΰδη μέσω αντιδραστηρίου Grignard

[G.Patton]

Εισαγωγή.

Η 4-MMC(3) συντέθηκε όπως περιγράφεται στις παρακάτω εικόνες. Η αντίδραση της 4-μεθυλοβενζαλδεΰδης με βρωμιούχο αιθυλομαγνήσιο, ακολουθούμενη από οξείδωση με χλωροχρωμικό πυριδίνιο (PCC) σε πηκτή πυριτίου και βρωμίωση με υδροβρωμικό οξύ/υπεροξείδιο του υδρογόνου, έδωσε τη δακρύρροια βρωμοκετόνη(2), η οποία χρησιμοποιήθηκε χωρίς περαιτέρω καθαρισμό. Αντέδρασε με αιθανολική μεθυλαμίνη σε ακετονιτρίλιο για την παραγωγή 4-MMC, η οποία καθαρίστηκε με χρωματογραφία flash. Οι ελεύθερες βάσεις μετατράπηκαν στο υδροχλωρικό τους άλας με αιθερικό χλωριούχο υδρογόνο για να προκύψει το (3). Η μέθοδος αυτή μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη σύνθεση της 2- και 3-MMC(n-μεθυλομεθακινόνη). Αυτή η σύνθεση μπορεί εύκολα να επεκταθεί, διότι δεν απαιτεί περίπλοκα γυάλινα σκεύη και δύσκολους χειρισμούς. Δυστυχώς, σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, η μέθοδος αυτή έχει χαμηλή απόδοση. Βασιζόμενος στην εμπειρία μου στη σύνθεση, πιστεύω ότι η απόδοση της αντίδρασης μπορεί να αυξηθεί με την επέκταση ενός φορτίου παρτίδας.

Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.

Φιάλη 200 ml σε σχήμα αχλαδιού ή στρογγυλού πυθμένα-
χωνί διαχωρισμού 100 ml-
ποτήρι ζέσεως 100 ml (x2) και 50 ml-
μπαλόνι αζώτου-
μαγνητικός αναδευτήρας (ο όγκος εξαρτάται από την παρτίδα)-
αναρροφητήρας-
παγόλουτρο (0 °C)-
φιάλη και χωνί Buchner,
Φιλτρόχαρτο-
Μετρητικός κύλινδρος για 100 ml και 20 ml-
Βάση και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής-
Μικρό συμβατικό χωνί (d 5-10 cm)-
Διαβαθμισμένη πιπέτα 10 ml x2 ή δοσομετρητής για 5-10 ml-
Εργαστηριακή ζυγαριά (0.1 g-100 g είναι κατάλληλος),

Αντιδραστήρια.

4,2 g 4-μεθυλοβενζαλδεΰδη-
34 g χλωροχρωμικό πυριδίνιο (PCC) σε silica gel 33%-
60 ml THF-
8 g βρωμιούχο αιθυλομαγνήσιο (αντιδραστήριο Grignard)-
200 g άνυδρο MgSO4-
50 ml υδατικό υδροχλωρικό οξύ 2M (7,3%) (HCl)-
350 ml διχλωρομεθάνιο (DCM)-
10.8 ml Υδατικό υδροβρωμικό οξύ (48 wt.%, 64 mmol, 5,18 g),
7,25 ml Υπεροξείδιο του υδρογόνου (30 wt.%, 64 mmol, 2,18 g),
1,34 ml Αιθανολική μεθυλαμίνη (8M, 10 mmol),
3,5 ml Ακετονιτρίλιο,
62 ml Διαιθυλαιθέρας,
15 ml Αιθερικό χλωριούχο υδρογόνο σε (2M).

Διαδικασία.

2-βρωμο-1-(4-μεθυλοφαινυλ)προπαν-1-όνη (2).

Διάλυμα 4-μεθυλοβενζαλδεΰδης(1) (35 mmol, 4,20 g) σε THF (20 ml) προστέθηκε αργά σε μείγμα βρωμιούχου αιθυλικού μαγνησίου (3M σε διαιθυλαιθέρα, 20 ml, 60 mmol, 8 g) και THF (20 ml) υπό άζωτο σε θερμοκρασία δωματίου. Το μείγμα αφέθηκε να αναδευτεί κατά τη διάρκεια της νύχτας σε θερμοκρασία δωματίου. Η περίσσεια του αντιδραστηρίου Grignard διασπάστηκε με την προσεκτική προσθήκη νερού και το μείγμα εξατμίστηκε σε ξηρότητα υπό κενό. Το υπόλειμμα διαιρέθηκε μεταξύ 2M (7,3%) υδατικού υδροχλωρικού οξέος (HCl) και διχλωρομεθανίου (DCM). Κατά την ξήρανση (MgSO4) και την απομάκρυνση του διαλύτη προέκυψε άχρωμο έλαιο, το οποίο διαλύθηκε σε διχλωρομεθάνιο (100 ml).

Αυτό προστέθηκε σε χλωροχρωμικό πυριδίνιο σε πηκτή πυριτίου (34 g, 33% PCC). Το μείγμα αφέθηκε να αναδευτεί όλη τη νύχτα σε θερμοκρασία δωματίου και ο διαλύτης απομακρύνθηκε για να παραχθεί ένα σχεδόν άχρωμο έλαιο στο οποίο προστέθηκε πυκνό υδατικό υδροβρωμικό οξύ (48 κ.β., 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g).

Το μείγμα ψύχθηκε σε παγόλουτρο (0 °C) και, με έντονη ανάδευση, προστέθηκε υπεροξείδιο του υδρογόνου (30 κ.β., 7,25 ml, 64 mmol) σε 20 λεπτά. Το µείγµα αφέθηκε να θερµανθεί σε θερµοκρασία δωµατίου, αφέθηκε υπό ανάδευση κατά τη διάρκεια της νύχτας και επεξεργάστηκε µε εκχύλιση σε διχλωροµεθάνιο, ξήρανση (MgSO4) και εξάτµιση για να δώσει ένα κίτρινο έλαιο: 2-βρωµο-1-(4-µεθυλοφαινυλο)προπαν-1-όνη(2), απόδοση 84% από 4-µεθυλοβενζαλδεΰδη(1). Αυτά χρησιμοποιήθηκαν χωρίς περαιτέρω καθαρισμό.

4-MMC(3).
Μίγμα αιθανολικής μεθυλαμίνης (8M, 1,34 ml, 10 mmol) και ακετονιτριλίου (1,5 ml) προστέθηκε σε διάλυμα 2-βρωμο-1-(4-μεθυλοφαινυλο)προπαν-1-όνης(2) (5 mmol, 1,14 g) σε ακετονιτρίλιο (2 ml). Μετά από ανάδευση για 30 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου, το μείγμα προστέθηκε σε διαιθυλαιθέρα (50 ml) και fiλτράρεται.

Ο διαλύτης απομακρύνθηκε υπό κενό, το υπόλειμμα καθαρίστηκε με flασική χρωματογραφία (μεθανόλη:διχλωρομεθάνιο, 1:9) και το προϊόν μετατράπηκε σε υδροχλωρικό άλας με αιθέριο χλωριούχο υδρογόνο σε (2M) για να παραχθεί προϊόν σε λευκή σκόνη: 2-(μεθυλαμινο)-1-(4-μεθυλοφαινυλο)προπαν-1-όνη υδροχλωρική(3) (289 mg, 27%), m. pt. 249-252 °C