Το AM-2201 (1-(5-Fluoropentyl)-[1H-indol-3-yl]-(naphthalen-1-yl)-methanone) είναι ένα συνθετικό κανναβινοειδές, το οποίο δημιουργήθηκε αρχικά το 2000 ως φαρμακολογικό εργαλείο για τη μελέτη του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος. Είναι ένας ισχυρός πλήρης αγωνιστής των κανναβινοειδών υποδοχέων (CB1R), ο οποίος προκαλεί ψυχοδραστικές επιδράσεις, παρόμοιες με εκείνες του φυτοκανναβινοειδούς Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC), αλλά η συγγένεια πρόσδεσής του είναι 40 φορές υψηλότερη από εκείνη της THC. Ομοίως, η συγγένεια σύνδεσης του ΑΜ-2201 με τους κανναβινοειδείς υποδοχείς τύπου 2 (CB2R), που είναι υπεύθυνοι για τις περιφερειακές επιδράσεις που προκαλούνται από τα κανναβινοειδή, είναι 14 φορές υψηλότερη από εκείνη της THC. Το κάπνισμα είναι ο πιο συνηθισμένος τρόπος χορήγησης και οι τυπικές δόσεις του ΑΜ-2201 κυμαίνονται από 250 ug έως 2 mg. Κατά κανόνα, το AM-2201 αποτελεί μέρος των ακόλουθων ουσιών: "Spice", "K2", "νόμιμο χόρτο", "συνθετική κάνναβη", "φυτικό λιβάνι". Επίσης, στη Γερμανία βρέθηκε να αποτελεί πρόσθετο σε περισσότερες από 90 διαφορετικές μάρκες "μιγμάτων βοτάνων", στις οποίες περιλαμβάνονται: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" και "XoXo". Το Δίκτυο Προειδοποίησης για την Κατάχρηση Ναρκωτικών (DAWN) αναφέρει περίπου 15 χιλιάδες επισκέψεις στα επείγοντα περιστατικά που σχετίζονται με την κατάχρηση συνθετικών κανναβινοειδών. Μεταβολίτες του AM-2201 ταυτοποιήθηκαν στο 60% περίπου των δειγμάτων αίματος. Κατά τη θέρμανση (π.χ. κατά το κάπνισμα) το AM-2201 μπορεί να μετατραπεί σε JWH-018 σε μικρό βαθμό. Το JWH-018 ήταν ένα από τα πρώτα συνθετικά κανναβινοειδή, που συμπεριλήφθηκε σε διάφορες εθνικές νομοθεσίες για τον έλεγχο των ναρκωτικών. Ωστόσο, το AM-2201 δεν θεωρείται άμεση πρόδρομη ουσία οποιασδήποτε ουσίας, που ελέγχεται διεθνώς. Το AM-2201 είναι ένα ναφθοϊνδόλιο, αλκυλιωμένο στο άζωτο του ινδολίου και φέρει ένα άτομο φθορίου στην 5 θέση της πλευρικής αλυσίδας του πεντυλίου. Από την άποψη της βασικής χημείας, μπορεί να θεωρηθεί σχετικά αδρανές, δεδομένου ότι αντικαθίσταται από μοτίβο ναφθοϊνδόλης σε θέση αναψυχής C-3. Λόγω της αρωματικότητας του συστήματος ινδόλης, το άζωτο δεν οδηγεί σε αύξηση της "βασικότητας". Σε αντίθεση με τα μη φθοριούχα ανάλογα, μπορεί να μετατραπεί σε JWH-018 και JWH-022 σε υψηλότερες θερμοκρασίες σε μικρό βαθμό. Το αναλυτικό προφίλ αυτής της ουσίας περιγράφεται σε πολλές διαφορετικές εργασίες και οι μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν περιλαμβάνουν LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR και ανίχνευση UV-VIS. Μπορεί να ανιχνευθεί σε ορό, ολικό αίμα, μαλλιά, στοματικό υγρό, σε δείγματα ούρων ο κύριος αναλυτικός στόχος είναι οι κύριοι μεταβολίτες του.
Η ίδια η ουσία έχει την εμφάνιση λευκού κρυσταλλικού στερεού (σε καθαρή μορφή), διαλυτή σε αιθανόλη (5 mg/ml). Έχει μοριακό τύπο C24H22FNO, μοριακό βάρος 359,43 g/mol, σημείο τήξης 93,7 °C. Το σημείο βρασμού της ουσίας δεν έχει προσδιοριστεί. Η σύνθεση του ΑΜ-2201 περιγράφηκε για πρώτη φορά το 2001 από τους Αλέξανδρο Μακρυγιάννη και Hongfeng Deng. Ξεκινά με διάλυμα 1-H ινδόλης σε αιθυλικό αιθέρα οξικού οξέος, προστίθεται διάλυμα βρωμιούχου μεθυλομαγνησίου σε αιθυλικό αιθέρα οξικού οξέος. Στη συνέχεια προστίθεται χλωριούχο ναφθαλένιο-1-καρβονύλιο (που παρασκευάζεται από ναφθαλένιο-1-καρβοξυλικό οξύ και χλωριούχο θιονύλιο) και, τέλος, προστίθεται και υδατικό διάλυμα χλωριούχου αμμωνίου. Στη συνέχεια, το προκύπτον διήθημα της 1Η-ινδόλη-3-υλ(ναφθαλένιο-1-υλ)μεθανόνης πλένεται και ανακρυσταλλώνεται. Το προϊόν αυτό προστίθεται στο εναιώρημα υδριδίου του νατρίου σε διμεθυλοφορμαμίδιο (DMF) και στη συνέχεια προστίθεται 5-βρωμοπενυλοξικός εστέρας για Ν-αλκυλίωση. Μετά τη διάσπαση του οξικού με διάλυμα υδροξειδίου του καλίου σε μεθανόλη πραγματοποιείται φθορίωση της πλευρικής αλυσίδας του πεντυλίου με χρήση τριφθοριούχου διαιθυλαμινοθειού (DAST) και διχλωρομεθανίου.
Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του ΑΜ-2201.
Το АМ-2201 μεταβολίζεται από διάφορα ένζυμα της οικογένειας CYP450. Σε μελέτες σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα (HLM) και σε ανασυνδυασμένη ανθρώπινη πρωτεΐνη διαπιστώθηκε ότι τα CYP2C9 και CYP1A2 είναι τα κύρια ένζυμα, που συμμετέχουν στην οξείδωση του ΑМ-2201, ενώ τα CYP2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 έχουν ασήμαντο ρόλο σε αυτό το στάδιο του μεταβολισμού. Ως προσθήκη στις μεταβολικές αντιδράσεις, το ΑΜ-2201 υφίσταται ενζυματική αποφθοριωτική αποδιάταξη, η οποία υποτίθεται ότι γίνεται παρουσία του κυτοχρώματος Ρ450 2Е1. Αποκαλύπτεται επίσης ότι τα CYP1A2, 2C9 και 2C19 μεσολαβούν στην οξειδωτική αποφθορίωση. Σε μελέτες in vitro και in vivo, αποκαλύφθηκε η διαφορά μεταξύ του JWH-018 και του Α-2201. Έτσι, το JWH-018 N-(4OH-pentyl) σχηματίζεται αποκλειστικά μετά την απορρόφηση του JWH-018 γι' αυτό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικός δείκτης για τη διαφοροποίηση μεταξύ της απορρόφησης του JWH-018 και του ΑΜ-2201. Οι κύριοι μεταβολίτες περιλαμβάνουν: AM-2201 N-(4-OH-πεντύλιο), AM-2201 6-OH-ινδόλιο, JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο), JWH-018 πεντανοϊκό οξύ, JWH-073 N-(4- OH-βουτύλιο) και JWH-073 βουτανοϊκό οξύ. Η σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ πραγματοποιείται από διάφορες UDP-γλυκουρονοσυλτρανσεφεράσες κυρίως ηπατικές (UGT1A1, UGT1A9 και UGT2B7) και ένζυμα που περιλαμβάνουν: JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο), JWH-018 πεντανοϊκό οξύ, JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο) καθώς και JWH-073 βουτανοϊκό οξύ.
Όσον αφορά τις φαρμακολογικές σταθερές, μετά τη χορήγηση 5 mg ΑΜ-2201 η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό με δείκτη 0,56 n/ml ανιχνεύεται μετά από 1 ώρα 35 λεπτά και συνεχίζει να είναι ανιχνεύσιμη στον ορό κατά τη διάρκεια των επόμενων πέντε ημερών (με όριο ανίχνευσης 0,8 pg/ml). Το γεγονός αυτό υποδηλώνει τον χρόνο ημιζωής αρκετών ημερών. Σε μελέτες του Carlier σχετικά με τον μεταβολισμό του AM-2201 σε αρουραίους προσδιορίστηκαν προφίλ συγκέντρωσης χρόνου στο πλάσμα, τα οποία εξαρτώνται σημαντικά από τη δόση και τον χρόνο, ενώ η συγκέντρωση αυξάνεται γραμμικά με την αύξηση της δόσης. Έτσι, μετά τη χορήγηση του AM-2201 σε δόση 0,3 mg/kg, η συγκέντρωση ήταν σημαντικά υψηλότερη, από ό,τι μετά τη χορήγηση 0,1 mg/kg, ενώ ήταν ανιχνεύσιμη στο πλάσμα ακόμη και μετά από 4 ώρες με δείκτη 3,22 μg/L. Ο μέγιστος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση ήταν 1,3 ώρες και δεν εξαρτιόταν από τη χορηγούμενη δόση. Ωστόσο, ο χρόνος ημιζωής αποβολής εξαρτιόταν από τη χορηγούμενη δόση. Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση του μεταβολίτη WH-018 N-(5-υδροξυπεντύλιο) ήταν 2 ώρες και ο μεταβολίτης μπορούσε να ανιχνευθεί ακόμη και μετά από 24 ώρες. Το 2013 ο Hutter ανέφερε την πρώτη φαρμακοκινητική μελέτη του AM-2201 σε ανθρώπους, η οποία βασίστηκε σε εφάπαξ λήψη της ουσίας σε δόση 0,07 mg/kg. Στη μελέτη τους, η συγκέντρωση του AM-2201 στο πλάσμα μειώθηκε σε 0,6 έως <0,02 μg/L (LOQ) σε 1,5-125 ώρες μετά τη χορήγηση. Μόνο 4 μεταβολίτες ταυτοποιήθηκαν στον ορό: JWH-018 N-πεντανοϊκό οξύ, JWH-018 N-(5-υδροξυπεντύλιο), AM-2201 6'-υδροξυινδόλη και AM-2201 N-(4-υδροξυπεντύλιο). Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ότι οι συγκεντρώσεις του N-πεντανοϊκού οξέος JWH-018 στον ορό υπερέβησαν εκείνες του ΑΜ-2201 σε όλα τα δείγματα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του JWH-018 N-(5-υδροξυπεντυλίου) και του JWH-018 N-πεντανικού οξέος καταγράφηκαν μετά από 1,5 και 4,1 ώρες από τη χορήγηση της ουσίας, αντίστοιχα. Το N-πεντανικό οξύ JWH-018 ήταν ανιχνεύσιμο έως και 57 ώρες μετά τη λήψη. Οι διαφορετικοί δείκτες σε αρουραίους και ανθρώπους, πιθανώς, είναι αποτέλεσμα διαειδικών διαφορών και διαφορών στους τρόπους χορήγησης. Έτσι, μετά την από του στόματος χορήγηση του AM-2201 ο γαστρεντερικός μεταβολισμός ήταν πιο σημαντικός από τη sc-διαδρομή, η οποία αποτελεί έναν τρόπο παράκαμψης αυτής της μεταβολικής οδού. Η συγκέντρωση του AM-2201 στο αίμα σε ανθρώπινες περιπτώσεις δεν ξεπέρασε τα 5 μg/L.
Δεν έχουν αποκαλυφθεί ακόμη δεδομένα σχετικά με τη φαρμακοδυναμική της ουσίας in vivo. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι έχει υψηλή συγγένεια πρόσδεσης στους κανναβινοειδείς υποδοχείς πρώτου τύπου που εκφράζεται ως IC50 (κατάληψη του 50% των υποδοχέων) - 1,0 nM και στους κανναβινοειδείς υποδοχείς δεύτερου τύπου - 2,6 nM, σε σύγκριση με τη συγγένεια της δέλτα-9 τετραϋδροκανναβινόλης (THC) - 40,7 nM για τους CB1- και 36,4 nM για τους CB2-υποδοχείς. Επιπλέον, σε μελέτες in vitro με ανάλυση πρόσδεσης της [35S] γουανοσίνης-5'-Ο-(3-θειο)-τριφωσφορικής ([35S]GTPγS) η 50% αποτελεσματική συγκέντρωση (EC50) προσδιορίζεται σε 0,24 nM με πλήρεις αγωνιστικές ιδιότητες της ουσίας όσον αφορά τους υποδοχείς. Με βάση αυτά τα δεδομένα και τις κλινικές παρατηρήσεις, μπορεί να υποτεθεί, ότι το AM-2201 παρουσιάζει τυπικές επιδράσεις των αγωνιστών CB1. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να περιλαμβάνουν καταστολή, γνωστική δυσλειτουργία, ταχυκαρδία, υπόταση στάσης, ξηροστομία, αταξία, ανοσοκαταστολή και ψυχοτρόπες επιδράσεις. Μια έντονη διαφορά από την THC είναι ο σχηματισμός δυνητικά φαρμακολογικά δραστικών μεταβολιτών από το AM-2201. Ενώ στην περίπτωση του THC, μόνο ένας από τους κύριους μεταβολίτες είναι γνωστό ότι έχει ψυχοδραστικές ιδιότητες και διατηρεί τη συγγένεια σύνδεσης με τους υποδοχείς κανναβινοειδών (11-OH-THC: Ki στον υποδοχέα CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Δύο μεταβολίτες του AM-2201 διατηρούν υψηλή συγγένεια σύνδεσης με τον υποδοχέα CB1 με σχετική βαθμολογία σύνδεσης AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-πεντύλιο) = JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο) > THC > JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο). Ο γλυκορονιδιωμένος μεταβολίτης JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο) διατηρεί τη συγγένειά του για τον υποδοχέα CB1 και τη δραστικότητά του ως ουδέτερος ανταγωνιστής (Ki: 922 nM). Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με το αν αυτός ο μεταβολίτης είναι σε θέση να ανταγωνίζεται τις φαρμακολογικές επιδράσεις του JWH-018 in vivo ή αν σχηματίζονται επαρκείς συγκεντρώσεις στον τόπο δράσης.
Κλινικές επιδράσεις, δόσεις και τοξικότητα του ΑΜ-2201.
Η χρήση της ουσίας από άτομα με ψυχικές ασθένειες απαγορεύεται αυστηρά. Όσον αφορά τον πιθανό εθισμό, η ψυχική εξάρτηση από την ουσία εμφανίζεται αποκλειστικά με μακροχρόνια επαναλαμβανόμενη χρήση. Υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη δυνατότητα εμφάνισης στερητικού συνδρόμου, το οποίο χαρακτηρίζεται από διαστρεβλωμένη διάθεση, τρόμο στα άκρα, αυξημένο άγχος, υποκαταθλιπτική κατάσταση, αυθόρμητη αύξηση του καρδιακού ρυθμού και κρίσεις πανικού και τα παραπάνω συμπτώματα ισοπεδώνονται εντός 2-3 μηνών αποχής χωρίς τη φαρμακολογική θεραπεία.Η ίδια η ουσία έχει την εμφάνιση λευκού κρυσταλλικού στερεού (σε καθαρή μορφή), διαλυτή σε αιθανόλη (5 mg/ml). Έχει μοριακό τύπο C24H22FNO, μοριακό βάρος 359,43 g/mol, σημείο τήξης 93,7 °C. Το σημείο βρασμού της ουσίας δεν έχει προσδιοριστεί. Η σύνθεση του ΑΜ-2201 περιγράφηκε για πρώτη φορά το 2001 από τους Αλέξανδρο Μακρυγιάννη και Hongfeng Deng. Ξεκινά με διάλυμα 1-H ινδόλης σε αιθυλικό αιθέρα οξικού οξέος, προστίθεται διάλυμα βρωμιούχου μεθυλομαγνησίου σε αιθυλικό αιθέρα οξικού οξέος. Στη συνέχεια προστίθεται χλωριούχο ναφθαλένιο-1-καρβονύλιο (που παρασκευάζεται από ναφθαλένιο-1-καρβοξυλικό οξύ και χλωριούχο θιονύλιο) και, τέλος, προστίθεται και υδατικό διάλυμα χλωριούχου αμμωνίου. Στη συνέχεια, το προκύπτον διήθημα της 1Η-ινδόλη-3-υλ(ναφθαλένιο-1-υλ)μεθανόνης πλένεται και ανακρυσταλλώνεται. Το προϊόν αυτό προστίθεται στο εναιώρημα υδριδίου του νατρίου σε διμεθυλοφορμαμίδιο (DMF) και στη συνέχεια προστίθεται 5-βρωμοπενυλοξικός εστέρας για Ν-αλκυλίωση. Μετά τη διάσπαση του οξικού με διάλυμα υδροξειδίου του καλίου σε μεθανόλη πραγματοποιείται φθορίωση της πλευρικής αλυσίδας του πεντυλίου με χρήση τριφθοριούχου διαιθυλαμινοθειού (DAST) και διχλωρομεθανίου.
Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του ΑΜ-2201.
Το АМ-2201 μεταβολίζεται από διάφορα ένζυμα της οικογένειας CYP450. Σε μελέτες σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα (HLM) και σε ανασυνδυασμένη ανθρώπινη πρωτεΐνη διαπιστώθηκε ότι τα CYP2C9 και CYP1A2 είναι τα κύρια ένζυμα, που συμμετέχουν στην οξείδωση του ΑМ-2201, ενώ τα CYP2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 έχουν ασήμαντο ρόλο σε αυτό το στάδιο του μεταβολισμού. Ως προσθήκη στις μεταβολικές αντιδράσεις, το ΑΜ-2201 υφίσταται ενζυματική αποφθοριωτική αποδιάταξη, η οποία υποτίθεται ότι γίνεται παρουσία του κυτοχρώματος Ρ450 2Е1. Αποκαλύπτεται επίσης ότι τα CYP1A2, 2C9 και 2C19 μεσολαβούν στην οξειδωτική αποφθορίωση. Σε μελέτες in vitro και in vivo, αποκαλύφθηκε η διαφορά μεταξύ του JWH-018 και του Α-2201. Έτσι, το JWH-018 N-(4OH-pentyl) σχηματίζεται αποκλειστικά μετά την απορρόφηση του JWH-018 γι' αυτό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικός δείκτης για τη διαφοροποίηση μεταξύ της απορρόφησης του JWH-018 και του ΑΜ-2201. Οι κύριοι μεταβολίτες περιλαμβάνουν: AM-2201 N-(4-OH-πεντύλιο), AM-2201 6-OH-ινδόλιο, JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο), JWH-018 πεντανοϊκό οξύ, JWH-073 N-(4- OH-βουτύλιο) και JWH-073 βουτανοϊκό οξύ. Η σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ πραγματοποιείται από διάφορες UDP-γλυκουρονοσυλτρανσεφεράσες κυρίως ηπατικές (UGT1A1, UGT1A9 και UGT2B7) και ένζυμα που περιλαμβάνουν: JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο), JWH-018 πεντανοϊκό οξύ, JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο) καθώς και JWH-073 βουτανοϊκό οξύ.
Όσον αφορά τις φαρμακολογικές σταθερές, μετά τη χορήγηση 5 mg ΑΜ-2201 η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό με δείκτη 0,56 n/ml ανιχνεύεται μετά από 1 ώρα 35 λεπτά και συνεχίζει να είναι ανιχνεύσιμη στον ορό κατά τη διάρκεια των επόμενων πέντε ημερών (με όριο ανίχνευσης 0,8 pg/ml). Το γεγονός αυτό υποδηλώνει τον χρόνο ημιζωής αρκετών ημερών. Σε μελέτες του Carlier σχετικά με τον μεταβολισμό του AM-2201 σε αρουραίους προσδιορίστηκαν προφίλ συγκέντρωσης χρόνου στο πλάσμα, τα οποία εξαρτώνται σημαντικά από τη δόση και τον χρόνο, ενώ η συγκέντρωση αυξάνεται γραμμικά με την αύξηση της δόσης. Έτσι, μετά τη χορήγηση του AM-2201 σε δόση 0,3 mg/kg, η συγκέντρωση ήταν σημαντικά υψηλότερη, από ό,τι μετά τη χορήγηση 0,1 mg/kg, ενώ ήταν ανιχνεύσιμη στο πλάσμα ακόμη και μετά από 4 ώρες με δείκτη 3,22 μg/L. Ο μέγιστος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση ήταν 1,3 ώρες και δεν εξαρτιόταν από τη χορηγούμενη δόση. Ωστόσο, ο χρόνος ημιζωής αποβολής εξαρτιόταν από τη χορηγούμενη δόση. Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση του μεταβολίτη WH-018 N-(5-υδροξυπεντύλιο) ήταν 2 ώρες και ο μεταβολίτης μπορούσε να ανιχνευθεί ακόμη και μετά από 24 ώρες. Το 2013 ο Hutter ανέφερε την πρώτη φαρμακοκινητική μελέτη του AM-2201 σε ανθρώπους, η οποία βασίστηκε σε εφάπαξ λήψη της ουσίας σε δόση 0,07 mg/kg. Στη μελέτη τους, η συγκέντρωση του AM-2201 στο πλάσμα μειώθηκε σε 0,6 έως <0,02 μg/L (LOQ) σε 1,5-125 ώρες μετά τη χορήγηση. Μόνο 4 μεταβολίτες ταυτοποιήθηκαν στον ορό: JWH-018 N-πεντανοϊκό οξύ, JWH-018 N-(5-υδροξυπεντύλιο), AM-2201 6'-υδροξυινδόλη και AM-2201 N-(4-υδροξυπεντύλιο). Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ότι οι συγκεντρώσεις του N-πεντανοϊκού οξέος JWH-018 στον ορό υπερέβησαν εκείνες του ΑΜ-2201 σε όλα τα δείγματα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του JWH-018 N-(5-υδροξυπεντυλίου) και του JWH-018 N-πεντανικού οξέος καταγράφηκαν μετά από 1,5 και 4,1 ώρες από τη χορήγηση της ουσίας, αντίστοιχα. Το N-πεντανικό οξύ JWH-018 ήταν ανιχνεύσιμο έως και 57 ώρες μετά τη λήψη. Οι διαφορετικοί δείκτες σε αρουραίους και ανθρώπους, πιθανώς, είναι αποτέλεσμα διαειδικών διαφορών και διαφορών στους τρόπους χορήγησης. Έτσι, μετά την από του στόματος χορήγηση του AM-2201 ο γαστρεντερικός μεταβολισμός ήταν πιο σημαντικός από τη sc-διαδρομή, η οποία αποτελεί έναν τρόπο παράκαμψης αυτής της μεταβολικής οδού. Η συγκέντρωση του AM-2201 στο αίμα σε ανθρώπινες περιπτώσεις δεν ξεπέρασε τα 5 μg/L.
Δεν έχουν αποκαλυφθεί ακόμη δεδομένα σχετικά με τη φαρμακοδυναμική της ουσίας in vivo. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι έχει υψηλή συγγένεια πρόσδεσης στους κανναβινοειδείς υποδοχείς πρώτου τύπου που εκφράζεται ως IC50 (κατάληψη του 50% των υποδοχέων) - 1,0 nM και στους κανναβινοειδείς υποδοχείς δεύτερου τύπου - 2,6 nM, σε σύγκριση με τη συγγένεια της δέλτα-9 τετραϋδροκανναβινόλης (THC) - 40,7 nM για τους CB1- και 36,4 nM για τους CB2-υποδοχείς. Επιπλέον, σε μελέτες in vitro με ανάλυση πρόσδεσης της [35S] γουανοσίνης-5'-Ο-(3-θειο)-τριφωσφορικής ([35S]GTPγS) η 50% αποτελεσματική συγκέντρωση (EC50) προσδιορίζεται σε 0,24 nM με πλήρεις αγωνιστικές ιδιότητες της ουσίας όσον αφορά τους υποδοχείς. Με βάση αυτά τα δεδομένα και τις κλινικές παρατηρήσεις, μπορεί να υποτεθεί, ότι το AM-2201 παρουσιάζει τυπικές επιδράσεις των αγωνιστών CB1. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να περιλαμβάνουν καταστολή, γνωστική δυσλειτουργία, ταχυκαρδία, υπόταση στάσης, ξηροστομία, αταξία, ανοσοκαταστολή και ψυχοτρόπες επιδράσεις. Μια έντονη διαφορά από την THC είναι ο σχηματισμός δυνητικά φαρμακολογικά δραστικών μεταβολιτών από το AM-2201. Ενώ στην περίπτωση του THC, μόνο ένας από τους κύριους μεταβολίτες είναι γνωστό ότι έχει ψυχοδραστικές ιδιότητες και διατηρεί τη συγγένεια σύνδεσης με τους υποδοχείς κανναβινοειδών (11-OH-THC: Ki στον υποδοχέα CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Δύο μεταβολίτες του AM-2201 διατηρούν υψηλή συγγένεια σύνδεσης με τον υποδοχέα CB1 με σχετική βαθμολογία σύνδεσης AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-πεντύλιο) = JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο) > THC > JWH-073 N-(4-OH-βουτύλιο). Ο γλυκορονιδιωμένος μεταβολίτης JWH-018 N-(5-OH-πεντύλιο) διατηρεί τη συγγένειά του για τον υποδοχέα CB1 και τη δραστικότητά του ως ουδέτερος ανταγωνιστής (Ki: 922 nM). Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με το αν αυτός ο μεταβολίτης είναι σε θέση να ανταγωνίζεται τις φαρμακολογικές επιδράσεις του JWH-018 in vivo ή αν σχηματίζονται επαρκείς συγκεντρώσεις στον τόπο δράσης.
Κλινικές επιδράσεις, δόσεις και τοξικότητα του ΑΜ-2201.
Το μερίδιο του ΑΜ-2201 σε διάφορα "μείγματα βοτάνων" είναι ετερογενές και μπορεί να κυμαίνεται (σύμφωνα με διάφορες πηγές) από 1 έως 300 mg/g. Ο μέσος δείκτης κυμαίνεται στα 30 mg/g. Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι η συνηθέστερη μέθοδος χορήγησης του ΑΜ-2201 είναι το κάπνισμα, ο προσδιορισμός των ακριβών δόσεων σε ένα μείγμα είναι αδύνατος. Ωστόσο, αναλύοντας τα ερευνητικά δεδομένα, μπορεί να γίνει μια διαβάθμιση της δόσης της καθαρής ουσίας όσον αφορά το ποσοστό THC και CBD στην ουσία. Έτσι, η αρχική ελάχιστη δόση (συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων του to EMCDDA) του ΑΜ-2201, η οποία συνδέεται με σημαντικές και αισθητές κλινικές επιδράσεις, είναι 3-4 μg/kg. Οι μεσαίες δόσεις κυμαίνονται από 8 έως 17 μg/kg. Κάθε δόση που υπερβαίνει τα 20 μg/kg είναι υψηλή και θεωρείται ότι συνεπάγεται τον υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης έντονων παρενεργειών. Λαμβάνοντας υπόψη τον δυνητικά υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης παρενεργειών, δεν συνιστάται η χρήση του AM-2201 σε υψηλές δόσεις λόγω απώλειας του ελέγχου της σωματικής και ψυχικής κατάστασης. Όταν χορηγείται μέσω εισπνοής, η έναρξη των επιδράσεων είναι εντός 5 λεπτών και η κορύφωση των επιδράσεων είναι στα 30-50 λεπτά. Οι επιδράσεις μπορεί να διαρκέσουν για 60-180 λεπτά, η περίοδος μετά τις επιδράσεις διαρκεί έως και 5 ώρες ανάλογα με τη δόση.
Οι θετικές επιθυμητές επιδράσεις της ουσίας περιλαμβάνουν τις ίδιες ακριβώς επιδράσεις που εμφανίζονται λόγω της χρήσης THC: ευφορία, μέτρια χαλάρωση, χαρούμενη συμπεριφορά, κάποιες ψευδαισθήσεις κ.ο.κ. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι το AM-2201 είναι ένα συνθετικό κανναβινοειδές (και λόγω της φαρμακοδυναμικής του ιδιαιτερότητας), έχει πιο έντονες παρενέργειες, οι οποίες περιλαμβάνουν: ταλάντευση (ασταθές βάδισμα), διαταραχή του συντονισμού, αυξημένη αρτηριακή πίεση (ή έντονη μείωση) και σφυγμοί, αφασία, σπασμοί, επιθετική συμπεριφορά, αργές κινήσεις, ερυθρότητα του επιπεφυκότα, ψευδαισθήσεις, υπνηλία, σοπρά ή κώμα, τρέμουλο των βλεφάρων, αιμορραγία από τα ούλα, μυδρίαση, αποπροσανατολισμός, άγχος και παράνοια, κατάθλιψη (σε μετα-δράσεις), σύνδρομο αποπροσωποποίησης/ αποπραγματισμού εμφανίζεται σπάνια. Επίσης, οι αρνητικές επιδράσεις περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, διέγερση, ψευδαισθήσεις, υπέρταση, ελαφρά αύξηση της γλυκόζης στο αίμα, υποκαλιαιμία, εμετό, πόνο στο στήθος, σπασμούς, μυοκλονία, έντονο άγχος που οδηγεί σε κρίσεις πανικού και οξεία ψύχωση.
Η τοξικότητα του AM-2201 έχει μελετηθεί μόνο σε πρωτογενή νευρικά κύτταρα του πρόσθιου εγκεφάλου και έδειξε επαγωγή κυτταροτοξικότητας ανάλογα με τη συγκέντρωση. Κατά τη διάρκεια της προ-εκκόκκισης με έναν εκλεκτικό ανταγωνιστή του CB1, η κυτταροτοξικότητα του ΑΜ-2201 (30 μΜ) ήταν κατασταλμένη, γεγονός που υποδηλώνει σημαντικό ρόλο των υποδοχέων CB1 στην επαγωγή κυτταροτοξικότητας αυτής της σειράς κυττάρων και όχι σε άλλους μηχανισμούς. Επιπλέον, η κυτταροτοξικότητα του ΑМ-2201 εμφανίζεται μέσω της απόπτωσης και διαμεσολαβείται από τις κασπάσες, γεγονός που υποδηλώνει ισχυρή νευροτοξική δράση. Λόγω της λιπόφιλης φύσης αυτής της ουσίας, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι υψηλότερες συγκεντρώσεις λαμβάνουν χώρα στα βαθιά τμήματα (μέσω του φαινομένου συσσώρευσης) ή στα επιθηλιακά κύτταρα του πεπτικού συστήματος (τα οποία εκτίθενται άμεσα στον καπνό ή στην καθαρή ουσία). Η νευροτοξικότητα του AM-2201 αποδεικνύεται από το γεγονός ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα σχηματίζεται ήδη στο αναπτυσσόμενο κεντρικό νευρικό σύστημα από τη στιγμή της σύλληψης και επίσης από το γεγονός ότι το κανναβιμιμητικό -55,212-2, παρεμβαίνοντας στο ενδοκανναβινοειδές σύστημα, προκαλεί ανεγκεφαλία και νευροσυμπεριφορικές διαταραχές στους απογόνους. Μπορεί επίσης να υποτεθεί ότι, λαμβάνοντας υπόψη τις φυσικοχημικές ιδιότητες της ουσίας, μπορεί να περάσει στους εμβρυϊκούς ιστούς μέσω του πλακούντα. Τα πιο συνηθισμένα κλινικά συμπτώματα στέρησης είναι: άγχος, ασταθής διάθεση, ξεσπάσματα κλάματος, αίσθημα εσωτερικού κενού, δύσπνοια, υπερακούραση, σωματικός πόνος, υπεραερισμός, έντονη εφίδρωση, κινητική και εσωτερική ανησυχία, αϋπνία, βήχας, διαταραχή της συγκέντρωσης.
Οι θετικές επιθυμητές επιδράσεις της ουσίας περιλαμβάνουν τις ίδιες ακριβώς επιδράσεις που εμφανίζονται λόγω της χρήσης THC: ευφορία, μέτρια χαλάρωση, χαρούμενη συμπεριφορά, κάποιες ψευδαισθήσεις κ.ο.κ. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι το AM-2201 είναι ένα συνθετικό κανναβινοειδές (και λόγω της φαρμακοδυναμικής του ιδιαιτερότητας), έχει πιο έντονες παρενέργειες, οι οποίες περιλαμβάνουν: ταλάντευση (ασταθές βάδισμα), διαταραχή του συντονισμού, αυξημένη αρτηριακή πίεση (ή έντονη μείωση) και σφυγμοί, αφασία, σπασμοί, επιθετική συμπεριφορά, αργές κινήσεις, ερυθρότητα του επιπεφυκότα, ψευδαισθήσεις, υπνηλία, σοπρά ή κώμα, τρέμουλο των βλεφάρων, αιμορραγία από τα ούλα, μυδρίαση, αποπροσανατολισμός, άγχος και παράνοια, κατάθλιψη (σε μετα-δράσεις), σύνδρομο αποπροσωποποίησης/ αποπραγματισμού εμφανίζεται σπάνια. Επίσης, οι αρνητικές επιδράσεις περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, διέγερση, ψευδαισθήσεις, υπέρταση, ελαφρά αύξηση της γλυκόζης στο αίμα, υποκαλιαιμία, εμετό, πόνο στο στήθος, σπασμούς, μυοκλονία, έντονο άγχος που οδηγεί σε κρίσεις πανικού και οξεία ψύχωση.
Η τοξικότητα του AM-2201 έχει μελετηθεί μόνο σε πρωτογενή νευρικά κύτταρα του πρόσθιου εγκεφάλου και έδειξε επαγωγή κυτταροτοξικότητας ανάλογα με τη συγκέντρωση. Κατά τη διάρκεια της προ-εκκόκκισης με έναν εκλεκτικό ανταγωνιστή του CB1, η κυτταροτοξικότητα του ΑΜ-2201 (30 μΜ) ήταν κατασταλμένη, γεγονός που υποδηλώνει σημαντικό ρόλο των υποδοχέων CB1 στην επαγωγή κυτταροτοξικότητας αυτής της σειράς κυττάρων και όχι σε άλλους μηχανισμούς. Επιπλέον, η κυτταροτοξικότητα του ΑМ-2201 εμφανίζεται μέσω της απόπτωσης και διαμεσολαβείται από τις κασπάσες, γεγονός που υποδηλώνει ισχυρή νευροτοξική δράση. Λόγω της λιπόφιλης φύσης αυτής της ουσίας, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι υψηλότερες συγκεντρώσεις λαμβάνουν χώρα στα βαθιά τμήματα (μέσω του φαινομένου συσσώρευσης) ή στα επιθηλιακά κύτταρα του πεπτικού συστήματος (τα οποία εκτίθενται άμεσα στον καπνό ή στην καθαρή ουσία). Η νευροτοξικότητα του AM-2201 αποδεικνύεται από το γεγονός ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα σχηματίζεται ήδη στο αναπτυσσόμενο κεντρικό νευρικό σύστημα από τη στιγμή της σύλληψης και επίσης από το γεγονός ότι το κανναβιμιμητικό -55,212-2, παρεμβαίνοντας στο ενδοκανναβινοειδές σύστημα, προκαλεί ανεγκεφαλία και νευροσυμπεριφορικές διαταραχές στους απογόνους. Μπορεί επίσης να υποτεθεί ότι, λαμβάνοντας υπόψη τις φυσικοχημικές ιδιότητες της ουσίας, μπορεί να περάσει στους εμβρυϊκούς ιστούς μέσω του πλακούντα. Τα πιο συνηθισμένα κλινικά συμπτώματα στέρησης είναι: άγχος, ασταθής διάθεση, ξεσπάσματα κλάματος, αίσθημα εσωτερικού κενού, δύσπνοια, υπερακούραση, σωματικός πόνος, υπεραερισμός, έντονη εφίδρωση, κινητική και εσωτερική ανησυχία, αϋπνία, βήχας, διαταραχή της συγκέντρωσης.
Last edited by a moderator: