Εισαγωγή
Η βουπροπιόνη, η οποία πωλείται ως Wellbutrin (σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης, άμεσης αποδέσμευσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης), Zyban και είναι επίσης γνωστή ως αμφεβουταμόνη, είναι ένα φάρμακο καθινώνης που χρησιμοποιείται on-label για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και τη διακοπή του καπνίσματος. Η βουπροπιόνη χρησιμοποιείται επίσης εκτός επισήμανσης για την εποχιακή συναισθηματική διαταραχή και τη ΔΕΠΥ. Η βουπροπιόνη λαμβάνεται επίσης ψυχαγωγικά για τις παραληρητικές και διεγερτικές επιδράσεις της. Είναι αναστολέας επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης-ντοπαμίνης (NDRI) και ανταγωνιστής του νικοτινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης. Ενδέχεται να ασκεί τις παραληρηματικού τύπου δράσεις της μέσω του ανταγωνισμού των νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης.
Το παρόν εγχειρίδιο αντιπροσωπεύει την απλή σύνθεση της ουσίας αυτής με λεπτομερή επεξήγηση κάθε βήματος της μεθόδου. Η μέθοδος αυτή δεν απαιτεί πολλές χημικές ουσίες, γυάλινα σκεύη και δεξιότητες και έχει αρκετά καλή απόδοση. Επίσης, στο τέλος αυτού του θέματος μπορείτε να βρείτε ένα βίντεο με οδηγίες σύνθεσης.
Η βουπροπιόνη, είναι ένα μόριο της κατηγορίας των καθινόνων με υποκατεστημένο ένα άτομο χλωρίου στο R3 του φαινυλικού δακτυλίου της και μια tert-β-τυλαμίνη στην αμινομάδα. Οι καθινόνες είναι μια υποκατηγορία των αμφεταμινών, που μοιράζονται τη βασική δομή της αμφεταμίνης ενός φαινυλικού δακτυλίου συνδεδεμένου με μια αμινομάδα (NH2) μέσω μιας αιθυλικής αλυσίδας και μιας πρόσθετης υποκατάστασης μεθυλίου στο Rα. Η βουπροπιόνη και άλλες καθινόνες διαφοροποιούνται από την υποκατάσταση κετόνης στον βήτα άνθρακα του σκελετού της αμφεταμίνης, που σημαίνει ότι είναι β-κετο-αμφεταμίνες.
Βαθμός δυσκολίας: 4/10Το παρόν εγχειρίδιο αντιπροσωπεύει την απλή σύνθεση της ουσίας αυτής με λεπτομερή επεξήγηση κάθε βήματος της μεθόδου. Η μέθοδος αυτή δεν απαιτεί πολλές χημικές ουσίες, γυάλινα σκεύη και δεξιότητες και έχει αρκετά καλή απόδοση. Επίσης, στο τέλος αυτού του θέματος μπορείτε να βρείτε ένα βίντεο με οδηγίες σύνθεσης.
Η βουπροπιόνη, είναι ένα μόριο της κατηγορίας των καθινόνων με υποκατεστημένο ένα άτομο χλωρίου στο R3 του φαινυλικού δακτυλίου της και μια tert-β-τυλαμίνη στην αμινομάδα. Οι καθινόνες είναι μια υποκατηγορία των αμφεταμινών, που μοιράζονται τη βασική δομή της αμφεταμίνης ενός φαινυλικού δακτυλίου συνδεδεμένου με μια αμινομάδα (NH2) μέσω μιας αιθυλικής αλυσίδας και μιας πρόσθετης υποκατάστασης μεθυλίου στο Rα. Η βουπροπιόνη και άλλες καθινόνες διαφοροποιούνται από την υποκατάσταση κετόνης στον βήτα άνθρακα του σκελετού της αμφεταμίνης, που σημαίνει ότι είναι β-κετο-αμφεταμίνες.
Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.
- Φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF) 50 ml,
- Μαγνητικός αναδευτήρας με θερμαντήρα,
- Βάση ρετόρτ και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
- Χωνί πτώσης 50 mL για εξισορρόπηση της πίεσης,
- Υδρόλουτρο με πάγο,
- Μηχανή Rotovap,
- Πηγή κενού,
- Χωνί,
- Χωνί διαχωρισμού 250 ή 500 mL,
- Φιάλη Buchner και χωνί [για μικρές ποσότητες μπορεί να χρησιμοποιηθεί φίλτρο Schott],
- Εργαστηριακή ζυγαριά (0,01-100 g είναι κατάλληλη) [εξαρτάται από το φορτίο σύνθεσης],
- Θερμόμετρο εργαστηριακής ποιότητας (10°C έως 100°C),
- 500 mL x2; 100 mL x2 Ποτήρια ζέσεως,
- Φιάλες Erlenmeyer 250 mL x2,
- Χαρτί φίλτρου,
- Χαρτί δείκτη pH,
- Πιπέτα Pasteur (μέσο),
- Γυάλινη ράβδος και σπάτουλα,
Αντιδραστήρια.
- Χλωροπροπυφαινόνη (1): 1,0 g (5,9 mmol) 3'-Χλωροπροπυφαινόνη (1),
- 5,0 ml διχλωρομεθάνιο (CH2Cl2),
- 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M διάλυμα βρωμίου (Br2) σε διχλωρομεθάνιο,
- 5 mL t-βουτυλαμίνη,
- 5 mL Ν-μεθυλοπυρρολιδινόνη (NMP),
- ~250 mL Αποσταγμένο νερό,
- 75 mL διαιθυλαιθέρας (ή πετρελαϊκός αιθέρας),
- ~100 g ανθρακικό κάλιο άνυδρο (K2CO3) [ή MgSO4, Na2SO4],
- ~50 mL διάλυμα υδροχλωρικού οξέος conc. (HCl:ισοπροπυλική αλκοόλη 20:100 v:v),
Υδροχλωρική βουπροπιόνη [υδροχλωρική 2-(tert-βουτυλαμινο)-1-(3-χλωροφαινυλο)προπαν-1-όνη]
Σημείο βρασμού: 334,8 °C σε 760 mm Hg-
Σημείο τήξης: 233-234 °C-
Μοριακό βάρος: 276,2 g/mol-
Πυκνότητα: N/D;
Αριθμός CAS: 31677-93-7 [34911-55-2 ελεύθερη βάση].
Διαδικασία
3'-Χλωροπροπιεοφαινόνη (1) προς 2-βρωμο-3'-χλωροπροπιεοφαινόνη (2)
Βάλτε 1,0 g (5,9 mmol) 3'-χλωροπροπιεοφαινόνης (1), σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF) 50 ml, προσθέστε 5,0 ml διχλωρομεθάνιο (CH2Cl2) και μαγνητική ράβδο ανάδευσης και αναδεύστε μέχρι να διαλυθεί το στερεό. Σφίξτε τη φιάλη στον απορροφητήρα και προσαρτήστε ένα σταγονόμετρο εξισορρόπησης πίεσης 50 mL. Τοποθετήστε 6,0 mL (6,0 mmol) διαλύματος Br2 1,0 M σε CH2Cl2 στο χωνί και προσθέστε μερικές σταγόνες στο RBF. Εάν η αντίδραση δεν αρχίσει αμέσως (όπως κρίνεται από την εξαφάνιση του χρώματος του βρωμίου), θερμάνετε για λίγο τη φιάλη με το χέρι σας ή με λουτρό ζεστού νερού. Μόλις αρχίσει η αντίδραση, το χρώμα του βρωμίου θα εξαφανιστεί γρήγορα και το RBF θα πρέπει να τοποθετηθεί σε παγόλουτρο. Το διάλυμα βρωμίου μπορεί τώρα να προστεθεί σταγόνα προς σταγόνα στη φιάλη με ανάδευση- προσθέστε το διάλυμα βρωμίου μόλις αρκετά γρήγορα ώστε το χρώμα του βρωμίου να έχει εξαφανιστεί πριν από την προσθήκη της επόμενης σταγόνας. Αφού προστεθεί όλο το βρώμιο, αφαιρέστε το χωνί σταγόνας και τοποθετήστε μια απλή συσκευή απόσταξης ή μηχανή rotovap. Αποστάξτε τον διαλύτη από το μείγμα αντίδρασης τοποθετώντας το αναδευόμενο RBF σε θερμαινόμενο (55-60°С) υδατόλουτρο. Όταν όλο το διχλωρομεθάνιο έχει αποσταχθεί (θα συλλεχθούν λίγο λιγότερα από 10 mL λόγω των απωλειών εξάτμισης), η θερμοκρασία του αποστάγματος πρέπει να ανέλθει στους 40 °С (ο β.σ. του διχλωρομεθανίου), αφαιρέστε τη συσκευή απόσταξης.
Βάλτε 1,0 g (5,9 mmol) 3'-χλωροπροπιεοφαινόνης (1), σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF) 50 ml, προσθέστε 5,0 ml διχλωρομεθάνιο (CH2Cl2) και μαγνητική ράβδο ανάδευσης και αναδεύστε μέχρι να διαλυθεί το στερεό. Σφίξτε τη φιάλη στον απορροφητήρα και προσαρτήστε ένα σταγονόμετρο εξισορρόπησης πίεσης 50 mL. Τοποθετήστε 6,0 mL (6,0 mmol) διαλύματος Br2 1,0 M σε CH2Cl2 στο χωνί και προσθέστε μερικές σταγόνες στο RBF. Εάν η αντίδραση δεν αρχίσει αμέσως (όπως κρίνεται από την εξαφάνιση του χρώματος του βρωμίου), θερμάνετε για λίγο τη φιάλη με το χέρι σας ή με λουτρό ζεστού νερού. Μόλις αρχίσει η αντίδραση, το χρώμα του βρωμίου θα εξαφανιστεί γρήγορα και το RBF θα πρέπει να τοποθετηθεί σε παγόλουτρο. Το διάλυμα βρωμίου μπορεί τώρα να προστεθεί σταγόνα προς σταγόνα στη φιάλη με ανάδευση- προσθέστε το διάλυμα βρωμίου μόλις αρκετά γρήγορα ώστε το χρώμα του βρωμίου να έχει εξαφανιστεί πριν από την προσθήκη της επόμενης σταγόνας. Αφού προστεθεί όλο το βρώμιο, αφαιρέστε το χωνί σταγόνας και τοποθετήστε μια απλή συσκευή απόσταξης ή μηχανή rotovap. Αποστάξτε τον διαλύτη από το μείγμα αντίδρασης τοποθετώντας το αναδευόμενο RBF σε θερμαινόμενο (55-60°С) υδατόλουτρο. Όταν όλο το διχλωρομεθάνιο έχει αποσταχθεί (θα συλλεχθούν λίγο λιγότερα από 10 mL λόγω των απωλειών εξάτμισης), η θερμοκρασία του αποστάγματος πρέπει να ανέλθει στους 40 °С (ο β.σ. του διχλωρομεθανίου), αφαιρέστε τη συσκευή απόσταξης.
2-βρωμο-3'-χλωροπροπιεοφαινόνη (2) προς ελεύθερη βάση βουπροπιόνης (3)
Η μικρή ποσότητα πυκνού υγρού που παραμένει στη φιάλη σε αυτό το στάδιο είναι η 2-βρωμο-3'-χλωροπροπιεοφαινόνη (2), η οποία είναι ήπιο δακρυρροφητικό (βλέπε προφυλάξεις ανωτέρω). Χρησιμοποιώντας ένα χωνί, προσθέστε στη φιάλη 10 ml μίγματος t-βουτυλαμίνης και Ν-μεθυλοπυρρολιδινόνης (NMP) σε αναλογία 50:50 και θερμάνετε τη φιάλη (χωρίς πώμα) σε υδατόλουτρο 55-60°С (με ανάδευση για 10 λεπτά). Η φιάλη περιέχει τώρα (3), την ελεύθερη βασική μορφή της βουπροπιόνης. [Αν και το μεγαλύτερο μέρος του δακρυγόνου (2) έχει καταναλωθεί κατά το σχηματισμό του (3), θα πρέπει να συνεχίσετε να εργάζεστε στον απορροφητήρα]. Εκτός από το (3), στη φιάλη υπάρχουν άλλες δύο ουσίες: η περίσσεια t-βουτυλαμίνης και ο διαλύτης NMP. Και οι τρεις ουσίες είναι διαλυτές στον αιθέρα, αλλά οι δύο τελευταίες είναι επίσης διαλυτές στο νερό, ενώ η (3) ως ελεύθερη βάση δεν είναι. Θα εκμεταλλευτούμε αυτές τις διαφορές διαλυτότητας για να απομονώσουμε το προϊόν μας σε καθαρή μορφή. Μεταφέρουμε το περιεχόμενο της φιάλης σε διαχωριστικό χωνί, προσθέτουμε 25 mL απεσταγμένο νερό και εκχυλίζουμε το μείγμα 3 φορές με μερίδες αιθέρα (ή πετρελαϊκού αιθέρα) των 25 mL, συλλέγοντας και συνδυάζοντας τα εκχυλίσματα αιθέρα σε ποτήρι ζέσεως. Θυμηθείτε να ανακινείτε καλά το διαχωριστικό χωνί κατά τη διάρκεια κάθε εκχύλισης και να περιμένετε να διαχωριστούν πλήρως τα στρώματα. [Προσοχή! Ο αιθέρας είναι πολύ πτητικός και θα αναπτυχθεί πίεση!] Το στρώμα ή τα στρώματα αιθέρα θα βρίσκονται στην κορυφή και θα περιέχουν το προϊόν σας (3), ενώ το υδατικό στρώμα θα βρίσκεται στον πυθμένα. Η υδάτινη στιβάδα περιέχει το διαλύτη NMP και την περίσσεια t-βουτυλαμίνης- απορρίψτε αυτή τη στιβάδα, ξεπλύνετε το χωνί με απεσταγμένο νερό και επιστρέψτε τα συνδυασμένα εκχυλίσματα αιθέρα στο διαχωριστικό χωνί. Ανακινήστε το διάλυμα αιθέρα πέντε φορές με δόσεις νερού 25 ml, αφήνοντας τα στρώματα να διαχωριστούν κάθε φορά και απορρίπτοντας στη συνέχεια το στρώμα νερού. Μεταφέρετε το διάλυμα αιθέρα σε καθαρή, ξηρή φιάλη Erlenmeyer και απομακρύνετε τυχόν εναπομείναν νερό αναδεύοντας το στο ποτήρι ζέσεως με άνυδρο K2CO3 (ή MgSO4, Na2SO4). Θα πρέπει να προσθέτετε K2CO3 μέχρι το νέο υλικό να στροβιλίζεται ελεύθερα στο διαλύτη χωρίς να συσσωματώνεται. Μέση απόδοση 75-85%.
Η μικρή ποσότητα πυκνού υγρού που παραμένει στη φιάλη σε αυτό το στάδιο είναι η 2-βρωμο-3'-χλωροπροπιεοφαινόνη (2), η οποία είναι ήπιο δακρυρροφητικό (βλέπε προφυλάξεις ανωτέρω). Χρησιμοποιώντας ένα χωνί, προσθέστε στη φιάλη 10 ml μίγματος t-βουτυλαμίνης και Ν-μεθυλοπυρρολιδινόνης (NMP) σε αναλογία 50:50 και θερμάνετε τη φιάλη (χωρίς πώμα) σε υδατόλουτρο 55-60°С (με ανάδευση για 10 λεπτά). Η φιάλη περιέχει τώρα (3), την ελεύθερη βασική μορφή της βουπροπιόνης. [Αν και το μεγαλύτερο μέρος του δακρυγόνου (2) έχει καταναλωθεί κατά το σχηματισμό του (3), θα πρέπει να συνεχίσετε να εργάζεστε στον απορροφητήρα]. Εκτός από το (3), στη φιάλη υπάρχουν άλλες δύο ουσίες: η περίσσεια t-βουτυλαμίνης και ο διαλύτης NMP. Και οι τρεις ουσίες είναι διαλυτές στον αιθέρα, αλλά οι δύο τελευταίες είναι επίσης διαλυτές στο νερό, ενώ η (3) ως ελεύθερη βάση δεν είναι. Θα εκμεταλλευτούμε αυτές τις διαφορές διαλυτότητας για να απομονώσουμε το προϊόν μας σε καθαρή μορφή. Μεταφέρουμε το περιεχόμενο της φιάλης σε διαχωριστικό χωνί, προσθέτουμε 25 mL απεσταγμένο νερό και εκχυλίζουμε το μείγμα 3 φορές με μερίδες αιθέρα (ή πετρελαϊκού αιθέρα) των 25 mL, συλλέγοντας και συνδυάζοντας τα εκχυλίσματα αιθέρα σε ποτήρι ζέσεως. Θυμηθείτε να ανακινείτε καλά το διαχωριστικό χωνί κατά τη διάρκεια κάθε εκχύλισης και να περιμένετε να διαχωριστούν πλήρως τα στρώματα. [Προσοχή! Ο αιθέρας είναι πολύ πτητικός και θα αναπτυχθεί πίεση!] Το στρώμα ή τα στρώματα αιθέρα θα βρίσκονται στην κορυφή και θα περιέχουν το προϊόν σας (3), ενώ το υδατικό στρώμα θα βρίσκεται στον πυθμένα. Η υδάτινη στιβάδα περιέχει το διαλύτη NMP και την περίσσεια t-βουτυλαμίνης- απορρίψτε αυτή τη στιβάδα, ξεπλύνετε το χωνί με απεσταγμένο νερό και επιστρέψτε τα συνδυασμένα εκχυλίσματα αιθέρα στο διαχωριστικό χωνί. Ανακινήστε το διάλυμα αιθέρα πέντε φορές με δόσεις νερού 25 ml, αφήνοντας τα στρώματα να διαχωριστούν κάθε φορά και απορρίπτοντας στη συνέχεια το στρώμα νερού. Μεταφέρετε το διάλυμα αιθέρα σε καθαρή, ξηρή φιάλη Erlenmeyer και απομακρύνετε τυχόν εναπομείναν νερό αναδεύοντας το στο ποτήρι ζέσεως με άνυδρο K2CO3 (ή MgSO4, Na2SO4). Θα πρέπει να προσθέτετε K2CO3 μέχρι το νέο υλικό να στροβιλίζεται ελεύθερα στο διαλύτη χωρίς να συσσωματώνεται. Μέση απόδοση 75-85%.
Ελεύθερη βάση της βουπροπιόνης (3) προς υδροχλωρική βουπροπιόνη (4)
Στο σημείο αυτό, το ποτήρι ζέσεως περιέχει διάλυμα της ελεύθερης βάσης της βουπροπιόνης, (3), σε αιθέρα. Όπως οι περισσότερες αμίνες, η ελεύθερη βάση αυτής της ένωσης είναι διαλυτή στον αιθέρα και αδιάλυτη στο νερό. Όταν όμως η (3) αντιδράσει με ένα οξύ, θα σχηματίσει ένα άλας το οποίο θα έχει αντίθετες ιδιότητες διαλυτότητας, όντας αδιάλυτο στον αιθέρα αλλά διαλυτό στο νερό. Τα περισσότερα φαρμακευτικά προϊόντα είναι αμίνες, όπως η βουπροπιόνη, και κυκλοφορούν και χορηγούνται σχεδόν πάντα στην αγορά με τη μορφή του άλατός τους, συνήθως του χλωριούχου άλατος. Ακολουθώντας μια αρχαία σύμβαση, τα χλωριούχα άλατα των αμινών στη φαρμακευτική και την ιατρική αναφέρονται ως "υδροχλωρίδιο": π.χ. υδροχλωρική μορφίνη, υδροχλωρική φλουοξετίνη (Prozac). Θα σχηματίσουμε το υδροχλωρικό άλας σε μίγμα διαλυτών που αποτελείται κυρίως από αιθέρα, ώστε να κατακρημνιστεί σε κρυσταλλική μορφή. Μεταγγίζουμε το διάλυμα του αιθέρα μέσω ενός χωνιού χαλαρά βουλωμένου με βαμβάκι σε ένα ξηρό ποτήρι ζέσεως που ψύχεται σε παγόλουτρο. Η λευκή σκόνη που απομένει είναι το μέσο ξήρανσης, K2CO3. Ανακατέψτε αυτή τη σκόνη με αρκετό φρέσκο αιθέρα για να την καλύψει, αφήστε την να κατακαθίσει και μεταγγίστε τον αιθέρα μέσω του ίδιου χωνιού με βαμβάκι (ή χρησιμοποιήστε απλό διηθητικό χαρτί) στο ποτήρι ζέσεως στο παγόλουτρο. Στη συνέχεια, μπορείτε να απορρίψετε το βαμβακερό πώμα και το ξηραντικό K2CO3. Χρησιμοποιώντας μια πιπέτα Pasteur, προσθέστε ένα διάλυμα conc. HCl:ισοπροπυλικής αλκοόλης 20:100 v:v σταγόνα προς σταγόνα με χειροκίνητη ανάδευση στο ψυχρό διάλυμα αιθέρα μέχρι το περιεχόμενο του ποτηριού ζέσεως να είναι όξινο στο χαρτί pH. Θα χρειαστούν μερικές πιπέτες γεμάτες- δοκιμάστε το pH ακουμπώντας μια ράβδο ανάδευσης που έχει υγρανθεί με το διάλυμα σε ένα μικρό κομμάτι χαρτιού pH που έχει υγρανθεί με νερό. Περίπου στα μισά του δρόμου προς το σημείο ισοδυναμίας, θα αρχίσουν να σχηματίζονται στο ποτήρι ζέσεως αστραφτεροί λευκοί κρύσταλλοι υδροχλωρικής βουπροπιόνης, (4). Όταν το pH του ποτηριού ζέσεως είναι < 3 έχει προστεθεί αρκετό οξύ. Καλύψτε το ποτήρι ζέσεως χαλαρά με ένα ποτήρι ρολογιού και αφήστε το να κρυώσει καλά για 5-10 λεπτά στο παγόλουτρο. Συλλέξτε τους κρυστάλλους με ήπια διήθηση υπό κενό, πλύντε τους δύο φορές με μικρές δόσεις αιθέρα και αφήστε τους να στεγνώσουν στον αέρα. [Μην αναγκάσετε ένα γρήγορο ρεύμα αέρα να περάσει μέσα από τους κρυστάλλους κατά τη διήθηση υπό κενό- αν το κάνετε, μπορεί να αναπτύξουν στατικό ηλεκτρικό φορτίο, και όταν τους πλησιάσετε με σπάτουλα θα πηδήξουν γύρω από τον πάγκο σαν μεξικάνικα φασόλια που πηδάνε].
Βιντεοσκοπημένο σεμινάριο σύνθεσης
Last edited by a moderator: