Για να απαντήσουμε στο ερώτημα, πρέπει να ορίσουμε ορισμένες δυναμικές των υποδοχέων και τις αντίστοιχες επιδράσεις.
Έχει διαπιστωθεί ότι μετά από εφάπαξ χορήγηση κλασικών ψυχεδελικών ουσιών παρατηρείται μαζική και παρατεταμένη απευαισθητοποίηση των υποδοχέων 5-HT2a, η οποία οδηγεί στο φαινόμενο της ταχυφυλαξίας - μια αξιοσημείωτη μείωση της έκφρασης του αποτελέσματος όταν επανεισάγεται το φάρμακο. Ωστόσο, αυτό δεν φαίνεται να είναι αρκετά συγκεκριμένο, δεδομένου ότι υπάρχουν και άλλες ουσίες που προκαλούν μαζική απευαισθητοποίηση/ενσωμάτωση των υποδοχέων (π.χ, αγωνιστές CB1).
Το επίκεντρο της προσοχής μετατοπίζεται στη φαρμακοδυναμική: τα κλασικά ψυχεδελικά επηρεάζουν το σεροτονινεργικό σύστημα, το οποίο με τη σειρά του ρυθμίζει τόσο τονικό όσο και φασικό τρόπο εκφόρτισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων στην περιοχή του κοιλιακού καλύμματος, καθώς και τη διαμόρφωση της λειτουργίας των συνάψεων ντοπαμίνης στον παρακείμενο πυρήνα.
Έχει αποδειχθεί ότι εάν η ιδιότητα της "αναστολής της επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης" προστεθεί σε εκείνη της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, τότε το εθιστικό δυναμικό και η δυνατότητα κατάχρησης μειώνονται κατά αρκετές φορές. Νομίζω ότι αυτή είναι μια αρκετά χρηστική παρατήρηση, τόσο για τους ασκούμενους τοξικομανείς όσο και για τους ανθρώπους που ασχολούνται με την ανάπτυξη φαρμάκων. Παραδόξως, κανένας οδηγός για τη θεραπεία του χημικού εθισμού δεν αναφέρει τη χρήση SSRIs ή απελευθερωτών σεροτονίνης, και αυτό είναι κρίμα.
Προχωράμε παρακάτω. Όπως γνωρίζουμε, οι διαφορετικοί υπότυποι υποδοχέων σεροτονίνης έχουν διαφορετικές επιδράσεις στα επίπεδα ντοπαμίνης στο nAcc (παρακείμενος πυρήνας) και, ως εκ τούτου, έχουν διαφορετικές επιδράσεις στη συμπεριφορά αναζήτησης ναρκωτικών και στις ενισχυτικές του ιδιότητες.
5-HT2a αυξάνει την απελευθέρωση ντοπαμίνης και προσθέτει στην εθιστικότητα της ψυχοδραστικής ουσίας. Με δεδομένο το παραπάνω γεγονός, είναι δυνατόν να προληφθεί ο εθισμός είτε εκ των προτέρων (μειώνοντας την πυκνότητα του υποδοχέα 5-HT2a, π.χ. με ένα αντιψυχωσικό) είτε να μπλοκαριστεί ο υποδοχέας ή να σταματήσει η ίδια/εσωτερική δραστηριότητα του υποδοχέα χρησιμοποιώντας έναν αντίστροφο αγωνιστή όπως η επλιβανσερίνη. Αυτό είναι ένα πολύ σημαντικό και λεπτό σημείο. Οι μηχανισμοί της διαταραχής του εθισμού στα ναρκωτικά εξακολουθούν να μελετώνται, δεν υπάρχουν ιδανικές προσεγγίσεις για την πρόληψή του. Ωστόσο, η 5-HT2a μπορεί πράγματι να εμπλέκεται. Η λήψη καθανσερίνης μειώνει σημαντικά τον ρυθμό επαναφοράς (προκαλώντας διάσπαση υπό ορισμένες συνθήκες), ακριβώς όπως ένας αλκοολικός καταρρέει στη θέα ενός μπουκαλιού αλκοόλ.
5-HT2b. Υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα για αυτόν τον υποδοχέα, πολύ περισσότερο για την εκλεκτική ενεργοποίησή του. Είναι αλήθεια ότι υπάρχει μια ένωση, η 6-APB, η οποία είναι ένα εμπαθογόνο του οποίου οι επιδράσεις είναι παρόμοιες με εκείνες του MDMA. Έχει συγγένεια για τον 5-HT2b 100 φορές υψηλότερη από την 5-HT2a και την 5-HT2c. Σύμφωνα με αναφορές από το bluelight.org και το erowid.org, δεν έχει παρατηρηθεί ιδιαίτερη λαχτάρα ή σωματική εξάρτηση από αυτό.
Τέλος, ο κύριος καλεσμένος του προγράμματος κατά των ναρκωτικών, το 5-HT2c! Οι εκλεκτικοί αγωνιστές αυτού του υποδοχέα μειώνουν τη λαχτάρα, την αυτοεγχείρηση και άλλες επιδράσεις των εξαρτησιογόνων ουσιών, και υπάρχουν ήδη τέτοιοι ήρωες στην αγορά - η λορκασερίνη.
Αυτό το ανορεκτικό φάρμακο έχει ένα ισχυρό δυναμικό κατά του εθισμού, και ένα μπόνους είναι ότι διευκολύνει την απεικόνιση της ταπετσαρίας για psy-trance
5-HT2c, ενεργοποιώντας τους GABAergic interneurons στο VTA, αναστέλλει την πυροδότηση των DA νευρώνων, όλα αρκετά πεζά, αλλά δεν είναι μόνο αυτό. Ακόμη και αν η ντοπαμίνη φτάσει στο nAcc, ο υποδοχέας 5-HT2c εκεί, μέσω ενδοκυτταρικής σηματοδότησης, αναστέλλει τη φωσφορυλίωση του DARPP-32 και αυτή είναι μια πολύ σημαντική πτυχή της ενδοκυτταρικής αναδιάταξης στον εθισμό. Δυστυχώς ή ευτυχώς, η ντοπαμίνη δεν πέφτει στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα από την ενεργοποίηση του 5-HT2c.
Το θεμελιώδες κύκλωμα ενίσχυσης nAcc-VTA έχει τη δική του τροφοδότηση. Αποτελείται από τους λεγόμενους μεσαίους νευρώνες αιχμής που στέλνουν τα GABAergic "πλοκάμια" τους πίσω στους DA νευρώνες του VTA. Ο 5-HT2c τους ενεργοποιεί, αλλά ο υποδοχέας D1 τους μπλοκάρει. Το συμπέρασμα είναι απλό: όταν τα διεγερτικά αυξάνουν τα επίπεδα ντοπαμίνης στο nAcc, διαταράσσουν/σπούν/βλάπτουν τον βρόχο αρνητικής ανατροφοδότησης, αυξάνοντας έτσι σημαντικά τη δυνατότητα κυτταρικής μάθησης. Επιτρέψτε μου να υπενθυμίσω στους βιοκαθηγητές ότι τα υπερ-νοοτροπικά βρίσκονται στο επίπεδο των εκτοπισμένων αγωνιστών του υποδοχέα D1, από τους οποίους, ωστόσο, υπάρχουν πολλοί σε άλλους βασικούς τομείς της μάθησης, όπως ο ιππόκαμπος.
Ένα άλλο ηλεκτροφυσιολογικό σημείο πρόδρομος για τα ψυχοδιεγερτικά και τους αγωνιστές 5-HT2c είναι η αλλαγή της διεγερσιμότητας των κυττάρων μέσω της επίδρασης στους διαύλους καλίου K.v1.x
Ποια είναι η απάντηση στο σημερινό ερώτημα;
Τα κλασικά ψυχεδελικά έχουν αντι-εξαρτησιογόνες ιδιότητες, αλλά τι γίνεται με τους εκλεκτικούς αγωνιστές 5-HT2a - σκεφτείτε μόνοι σας.