Σύνθεση της καρφεντανίλης
"Για παράδειγμα, η καρφεντανίλη είναι περίπου 4000 φορές πιο ισχυρή από την ηρωίνη και έχει εξαιρετικά ευνοϊκό θεραπευτικό δείκτη [...]. Ως εκ τούτου, μια εύκολη εβδομαδιαία εργασία για δύο χημικούς θα μπορούσε να δώσει 1 (ένα) κιλό καρφεντανίλης που θα ισοδυναμούσε με τέσσερις μετρικούς τόνους καθαρής ηρωίνης"
Σε ένα μείγμα 102 μερών φαινυλο-πιπεριδόνης-4, 47 μερών ανιλίνης και 370 μερών οξικού οξέος προστίθεται σταγόνα-σταγόνα ένα διαλυμένο διάλυμα 36 μερών KCN σε 100 μέρη νερού, σε θερμοκρασία μεταξύ 35-45°C (εξώθερμη αντίδραση). Αφού ολοκληρωθεί η προσθήκη, αφαιρείται το λουτρό ψύξης και το σύνολο αναδεύεται για 20 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου. Το μείγμα της αντίδρασης χύνεται σε 650 μέρη υδροξειδίου του αμμωνίου και προστίθενται 500 μέρη θρυμματισμένου πάγου. Το μείγμα εκχυλίζεται με χλωροφόρμιο. Το οργανικό εκχύλισμα ξηραίνεται πάνω σε ανθρακικό κάλιο, διηθείται και εξατμίζεται. Το resudie (στερεό) διυγάζεται σε διισοπροπυλαιθέρα (DIPE). Μετά από διατήρηση σε RT, λαμβάνεται η 4-ανιλινο-4-κυανο-1-(2-φαινυλαιθυλ)-πιπεριδίνη (Ι), mp 120-121°C.
Σε 4500 μέρη conc. H2SO4 προστίθενται τμηματικά 710 μέρη του (Ι), διατηρώντας τη θερμοκρασία κάτω από 25 C. Μετά την ολοκλήρωση, η ανάδευση συνεχίζεται όλη τη νύχτα σε RT. Το μείγμα της αντίδρασης χύνεται σε μείγμα 10.000 μερών θρυμματισμένου πάγου και 3600 μερών υδροξειδίου του αμμωνίου. Το προϊόν εκχυλίζεται με χλωροφόρμιο, το εκχύλισμα ξηραίνεται, διηθείται και εξατμίζεται. Το υπόλειμμα αναδεύεται σε 140 μέρη DIPE, ψύχεται, το προϊόν διηθείται και ξηραίνεται, οπότε προκύπτει 4-(φαινυλαμινο)-1-(2-φαινυλαιθυλο)-4-πιπεριδινοκαρβοξαμίδιο (II), mp 182,5°C
Μείγμα 105 μερών του (II), 53,7 μερών ΚΟΗ και 275 μερών αιθυλενογλυκόλης αναδεύεται και επαναρροφάται για 20 ώρες. Μετά την ψύξη το RM χύνεται σε 1000 μέρη νερού και το σύνολο διηθείται. Το διήθημα οξύνεται έντονα με διάλυμα HCl μέχρι να εισέλθει στο διάλυμα το σχηματιζόμενο ίζημα. Στη συνέχεια, το διαλυμένο διάλυμα αλκαλοποιείται έντονα με ένα conc NaOH soln (exotermic rxn) και διηθείται εν θερμώ.Το άλας νατρίου αφήνεται να κρυσταλλωθεί από το διήθημα. Φιλτράρεται και ανακρυσταλλώνεται από νερό, οπότε προκύπτει 4-(φαινυλαμινο)-1-(2-φαινυλαιθυλ)-4-πιπεριδινοκαρβοξυλικό οξύ, άλας νατρίου (III), mp >300°C (dec).
Ένα διάλυμα 62,3 μερών του (III), σε 340 μέρη HMPA (εξαμεθυλοφωσφορικό τριαμίδιο, μπορεί να υποκατασταθεί σε DMSO) αναδεύεται και θερμαίνεται στους 100°C. Αφού ψυχθεί στους 10°C, προστίθενται σταγονίδια 28,4 μέρη ιωδομεθανίου, (ελαφρώς εξώθερμη αντίδραση). Μετά την ολοκλήρωση, η ανάδευση συνεχίζεται για 24 ώρες σε RT. Στη συνέχεια το μείγμα της αντίδρασης χύνεται σε νερό (800 μέρη) και το προϊόν εξάγεται με τολουόλιο. Το εκχύλισμα πλένεται με νερό, ξηραίνεται, διηθείται και εξατμίζεται. Το ελαιώδες υπόλειμμα στερεοποιείται κατά την τριβή σε DIPA, αποδίδοντας 4-(φαινυλαμινο)- 1-(2-φαινυλαιθυλο)-4-πιπεριδινοκαρβοξυλικό μεθύλιο (IV), mp 94,9 C.
Μείγμα 33,8 μερών του (IV) και 100 μερών προπιονικού ανυδρίτη αναδεύεται και επαναρροφάται για 6,5 ώρες. Το μείγμα της αντίδρασης αφήνεται να κρυώσει κατά τη διάρκεια της νύχτας σε RT υπό ανάδευση και χύνεται σε παγωμένο νερό. Το προϊόν εκχυλίζεται με τολουόλιο, το εκχύλισμα πλένεται με νερό, ξηραίνεται, διηθείται και εξατμίζεται. Το υπόλειμμα μετατρέπεται σε κιτρικό άλας σε IPA και διαιθυλαιθέρα. Το ελαιώδες άλας τρίβεται σε μείγμα IPA και αιθέρα, το στερεό προϊόν διηθείται και ανακρυσταλλώνεται δύο φορές πρώτα από IPA, στη συνέχεια από ακετόνη, ξηραίνεται στο κενό στους 100 C, οπότε προκύπτει κιτρικό καρφεντανίλη, mp 151-154°C. Για το οξαλικό άλας ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, αυτό σημαίνει ότι για 100 kg σώματος χρειάζεστε μόνο 0,06 mg.
Πληροφοριακά, για την 3-μεθυλοφεντανύλη (ED50=0,00058 mg/kg i.v.) αναζητήστε τη σύνθεση στο J. Med. Chem. vol 17, No. 10, p. 1047 (1974).
Ένα διάλυμα 60,5 g (0,929 mole) κυανιούχου καλίου σε 181 mL νερού προστέθηκε αργά σε αναδευόμενο διάλυμα 127 g (0,625 mole) 1-(β-φαινυλαιθυλ)-4-πιπεριδόνης και 87,1 g (0,935 mole) ανιλίνης σε 635 mL παγωμένου οξικού σε θερμοκρασία 25°-30°C. Μετά από ανάδευση για συνολικά 45 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου, το μείγμα της αντίδρασης χύνεται σε μείγμα 900 g πάγου και 1610 mL πυκνού υδροξειδίου του αμμωνίου με ανάδευση για δύο ώρες κατά τη διάρκεια των οποίων καθιζάνει ένα καστανό στερεό. Το στερεό διηθήθηκε και πλύθηκε με νερό. Η ανακρυστάλλωση από ισοπροπανόλη έδωσε συνολικά 125 g (απόδοση 66%) του προϊόντος, 1-(β-φαινυλοαιθυλο)- 4-((Ν-φαινυλαμινο)-4-πιπεριδίνη καρβονιτρίλιο, ως καστανόχρωμους κρυστάλλους, m.p. 119°-120°C.
Μυρμηκικό οξύ (600 mL προστέθηκε σε 600 mL οξικού ανυδρίτη με τέτοιο ρυθμό ώστε η θερμοκρασία του μείγματος να μην υπερβαίνει τους 42°C. Σε αυτό το διάλυμα προστέθηκαν 119 g (0,39 mole) 1-(β-φαινυλοαιθυλ)- 4-(Ν-φαινυλαμινο)-4-πιπεριδίνη καρβονιτρίλιο στους 5-10°C. υπό ανάδευση. Αφού παρέμεινε σε θερμοκρασία δωματίου κατά τη διάρκεια της νύχτας, το μείγμα της αντίδρασης χύθηκε σε παγωμένο νερό και αλκαλικοποιήθηκε σε pH 7,4 με αραιό διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου, κατά τη διάρκεια του οποίου κατακρημνίστηκε ένα μαυριδερό στερεό. Το στερεό διηθήθηκε και πλύθηκε με νερό. Η ανακρυστάλλωση από μεθανόλη έδωσε 100,4 g (απόδοση 77,3%) του προϊόντος 1-(β-φαινυλοαιθυλ)-4-(N-φορμυλο- N-φαινυλαμινο)-πιπεριδίνη καρβονιτρίλιο, ως λευκούς κρυστάλλους, m.p. 136-138°C.
Σε εναιώρημα 100 g (0,30 mole) 1-(β-φαινυλοαιθυλο)-4-(Ν-φορμυλο-Ν-φαινυλαμινο)-πιπεριδινουκαρβονιτριλίου m 1,0 L άνυδρης μεθανόλης προστέθηκε αργά διάλυμα 670 g (18,4 mole) χλωριούχου υδρογόνου σε 2,0 L άνυδρης μεθανόλης στους 3-10°C. Το προκύπτον κίτρινο διάλυμα επαναρροήθηκε δύο ώρες και στη συνέχεια η μεθανόλη αφέθηκε να αποσταχθεί μέχρι να συλλεχθούν 1,7 L κατά τις επόμενες τρεις ώρες. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου κατακρημνίστηκε ένα λευκό στερεό. Το μίγμα της αντίδρασης ψύχθηκε και διηθήθηκε, οπότε προέκυψαν 79 g (απόδοση 64,2%) του προϊόντος, διυδροχλωρικό 1-(β-φαινυλαιθυλο)-4-(Ν-φαινυλαμινο)-4-πιπεριδινοϊμιδικό μεθύλιο, ως λευκό στερεό, m.p. 196-198°C (dec).
Ένα εναιώρημα 79 g (0,19 mole) διυδροχλωρικού 1-(β-φαινυλαιθυλο)-4-(Ν-φαινυλαμινο)-πιπεριδινοϊμιδικού μεθυλίου σε 675 ml νερού έγινε αλκαλικό σε pH 9 με αραιό διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου. Το στερεό διηθήθηκε και πλύθηκε με νερό. Το στερεό ξηράνθηκε σε αποξηραντήρα κενού για να δώσει 61,5 g (98,8% απόδοση) του προϊόντος, 1-(β-φαινυλαιθυλ)-4-(φαινυλαμινο)-πιπεριδινικό καρβοξαμίδιο, ως λευκό στερεό m.p. 181-183°.
Ένα διάλυμα 28,4 g (0,088 mole) 1-(β-φαινυλοαιθυλ)-4-(Ν-φαινυλαμινο)-4-πιπεριδινικό καρβοξαμίδιο και 17 g υδροξειδίου του καλίου σε 114 mL αιθυλενογλυκόλης αφέθηκε σε παλινδρόμηση για 3 ώρες. Το μίγμα της αντίδρασης χύθηκε σε 228 mL παγωμένου νερού και έγινε όξινο σε pH 6-6,5 με πυκνό υδροχλωρικό οξύ, κατά τη διάρκεια του οποίου κατακρημνίστηκε ένα μαυριδερό στερεό. Το στερεό διηθήθηκε και ξεπλύθηκε με κρύο νερό. Το στερεό αιωρήθηκε σε βενζόλιο και το νερό απομακρύνθηκε με αζεοτροπική απόσταξη. Το μείγμα ψύχθηκε και διηθήθηκε, οπότε προέκυψαν 28 g (98,3% απόδοση) προϊόντος, 1-(β-φαινυλοαιθυλο)-(Ν-φαινυλαμινο)-πιπεριδινκαρβοξυλικού οξέος, ως λευκό στερεό, m.p. 254-255°C (dec).
Συμπυκνωμένο θειικό οξύ (12 mL) προστέθηκε αργά σε αναδευόμενο εναιώρημα 25,6 g (0,079 mole) 1-(β-φαινυλοαιθυλ)-4-(Ν-φαινυλαμινο)-4-πιπεριδινικού καρβοξυλικού οξέος σε 95 mL άνυδρης μεθανόλης. Το προκύπτον διάλυμα επαναρροήθηκε για συνολικά 73 ώρες. Το μείγμα της αντίδρασης ψύχθηκε και χύθηκε σε 1 L παγωμένου νερού, όπου κατακρημνίστηκε ένα κολλώδες καστανό στερεό. Το μείγμα έγινε βασικό σε pH 7,4 με αραιό διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου και εκχυλίστηκε με χλωριούχο μεθυλένιο. Τα εκχυλίσµατα ξηράνθηκαν πάνω σε θειικό µαγνήσιο και εξατµίστηκαν για να προκύψουν 21 g ακατέργαστου προϊόντος, το οποίο ανακρυσταλλώθηκε από Ν- εξάνιο για να προκύψουν 19,0 g (απόδοση 71,1%) του επιθυµητού προϊόντος, 1-(β-φαινυλαιθυλ)-4-(Ν-φαινυλαµινο)-4-πιπεριδινικό καρβοξυλικό µεθύλιο, ως λευκοί κρύσταλλοι, m.p. 92-93°C.
Μείγμα 10,0 g (0,03 mole) 1-(β-φαινυλοαιθυλο)-(Ν-φαινυλαμινο)-καρβοξυλικής πιπεριδίνης και 100 g (0,77 mole) προπιονικού ανυδρίτη θερμάνθηκε σε επαναρροή για 6 ώρες. Το μεγαλύτερο μέρος του προπιονικού ανυδρίτη απομακρύνθηκε στη συνέχεια με απόσταξη υπό μειωμένη πίεση. Το υπόλειμμα αναμοχλεύτηκε σε περίπου 100 mL παγωμένου νερού και έγινε αλκαλικό σε pH 8 με υδροξείδιο του αμμωνίου. Το μείγμα εκχυλίστηκε με χλωροφόρμιο και τα εκχυλίσματα ξηράνθηκαν πάνω σε θειικό μαγνήσιο και εξατμίστηκαν υπό μειωμένη πίεση. Το υπόλειμμα, το οποίο ζύγιζε περίπου 12 g, διαλύθηκε σε 50 mL ισοπροπανόλης και κατεργάστηκε με διάλυμα 3,8 g (0,03 mole) οξαλικού οξέος διαλυμένου σε 50 mL ισοπροπανόλης. Το προϊόν αφέθηκε να κρυσταλλωθεί κατά τη διάρκεια της νύχτας σε θερμοκρασία δωματίου. Όταν διηθήθηκε και ξηράνθηκε, ελήφθησαν 12,2 g (85% απόδοση) οξαλικού οξαλικού καρφεντανίλης, ή οξαλικού 1-(β-φαινυλαιθυλο)-(Ν-προπιονυλο-Ν-φαινυλαμινο)-4-πιπεριδινικού καρβοξυλικού μεθυλίου, m.p. 183-185°C.
