Σύνθεση κλοναζολάμης

[G.Patton]

Εισαγωγή

Η εργασία που παρουσιάζεται εδώ έδειξε την ευκαιρία σύνθεσης της κλοναζολάμης (επίσης γνωστή ως κλονιτραζολάμη- 6-(2-χλωροφαινυλ)-1-μεθυλ-8-νιτρο-4Η-[1,2,4]τριαζόλο[4,3-a][1,4]βενζοδιαζεπίνη). Αυτή η πορεία σύνθεσης επιτρέπει την κλιμάκωση της αντίδρασης και την αύξηση της απόδοσης της αντίδρασης. Δεν χρειάζεται να χρησιμοποιηθούν δύσκολες εργαστηριακές τεχνικές ή ακριβά γυάλινα σκεύη. Ωστόσο, πρέπει να βρείτε αρκετά ασυνήθιστα αντιδραστήρια και να είστε προσεκτικοί με αυτά.

Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.

• Φιάλες στρογγυλού πυθμένα σε σχήμα αχλαδιού 20 ml X2,
• ΚιτTLC (προαιρετικά),
• Θερμαινόμενος μαγνητικόςαναδευτήρας,
• Βάση Retort και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
• Εργαστηριακή ζυγαριά (0,01 - 100 g είναι κατάλληλη),
• Πιπέτες Pasteur,
• Αναρροφητήρας νερού (προαιρετικά),
• Φιάλη Buchner και χωνί (ή μικρό φίλτρο Schott),
• Συμβατικό χωνί,
• Χαρτί φίλτρου,
• Συμπυκνωτής παλινδρόμησης (μικρός),
• Ποτήρια ζέσεως 100 ml x2- 50 ml x4- 10 ml x2,
• Γυάλινη ράβδος,
• Κύλινδρος μέτρησης για 10 ml και 100 ml,
• Διαχωριστικά χωνιά 50 ml X2,
• Περιστροφικός εξατμιστής (προαιρετικά),
• Υδατόλουτρο/ελαιόλουτρο.

Αντιδραστήρια:

• 2-Αμινο-2′-χλωρο-5-νιτροβενζοφαινόνη 1,66 g, 6 mmol,
• 2-χλωρο-1,1,1-τριαιθοξυαιθάνιο 1,38 g, 6,9 mmol,
• Παγωμένο οξικό οξύ 378 mkL,
• Τολουόλιο 5 mL,
• Διττανθρακικό νάτριο (Na2CO3) ~50 g,
• Άνυδρο θειικό μαγνήσιο (MgSO4) ~50 g,
• Ακετόνη 60 mL,
• Ιωδιούχο νάτριο (NaI) 1,35 g, 9 mmol,
• Διχλωρομεθάνιο (CH2Cl2) ~50 mL,
• Αποσταγμένο νερό, ~1 L,
• Θειοθειικό νάτριο (Na2S2O3) 2 g,
• Αιθανόλη (EtOH) 60 ml,
• Αζίδιο του νατρίου (NaN3) 780 mg, 12 mmol,
• Οξικός αιθυλεστέρας (EtOAc) ~50 mL,
• Τετραϋδροφουράνιο 30 mL,
• Τριφαινυλοφωσφίνη 1,89 g, 2,4 mmol,
• Εξάνιο ~100 mL,
• Ακετυλοϋδραζίνη (ακετυλοϋδραζίδιο), 90%, 29 mg, 0,35 mmol,
• Μεθανόλη, 3 mL + ~50 mL,
• Τερτ-βουτυλομεθυλαιθέρας ~50 mL.

Σημείο βρασμού: 524,5 ± 50,0 στα 760 mm Hg-
Σημείο τήξης: 229 °C - 231 °C-
Μοριακό βάρος: 353,77 g/mol-
Πυκνότητα: 1,5 ± 0,1 g/ml (20 °C)-
Αριθμός CAS: 33887-02-4.

Διαδικασία

5-(2-χλωροφαινυλ)-2-αιθοξυ-7-νιτρο-3Η-βενζο[ε][1,4]διαζεπίνη

Μείγμα 2-αμινο-2′-χλωρο-5-νιτροβενζοφαινόνης (1,66 g, 6 mmol), 2-χλωρο-1,1,1-τριαιθοξυαιθανίου (1,38 g, 6,9 mmol), παγωμένου οξικού οξέος (360 μL) και τολουολίου (5 ml) επαναρροφήθηκε επί 6 ώρες σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα σε σχήμα αχλαδιού των 20 ml. Μετά την ψύξη σε θερμοκρασία δωματίου, το μείγμα διαιρέθηκε μεταξύ οξικού αιθυλεστέρα και κορεσμένου υδατικού διττανθρακικού νατρίου. Το οργανικό στρώμα ξηράνθηκε (άνυδρο θειικό μαγνήσιο) και τα πτητικά απομακρύνθηκαν για να παραχθεί ένα καστανό έλαιο, το οποίο διαλύθηκε σε ακετόνη (60 ml).

Προστέθηκε ιωδιούχο νάτριο (1,35 g, 9 mmol) και το μείγμα αναδεύτηκε σε θερμοκρασία δωματίου για 5 ώρες και στη συνέχεια εξατμίστηκε μέχρι ξηρού. Το υπόλειμμα διαιρέθηκε μεταξύ διχλωρομεθανίου και νερού (που περιείχε μικρή ποσότητα θειοθειικού νατρίου). Το οργανικό στρώμα συλλέχθηκε και ξηράνθηκε (άνυδρο θειικό μαγνήσιο). Κατά την αφαίρεση του διαλύτη προέκυψε ένα καστανό έλαιο (2,62 g).

Αυτό διαλύθηκε σε αιθανόλη (60 mL) και προστέθηκε αζίδιο του νατρίου (780 mg, 12 mmol). Το μείγμα αναδεύτηκε ολονύκτια σε θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια συμπυκνώθηκε σε μικρό όγκο υπό κενό. Το υπόλειμμα διαιρέθηκε μεταξύ οξικού αιθυλεστέρα και νερού. Το οργανικό στρώμα συλλέχθηκε και εξατμίστηκε για να παραχθεί ένα καστανό έλαιο (2,36 g), το οποίο διαλύθηκε σε τετραϋδροφουράνιο (30 mL).

Προστέθηκαν νερό (600 μL) και τριφαινυλοφωσφίνη (1,89 g, 2,4 mmol) και το μείγμα αναδεύτηκε όλη τη νύχτα σε θερμοκρασία δωματίου. Το μείγμα εξατμίστηκε σε ξηρότητα για να παραχθεί ένα καστανό έλαιο (3,76 g). Ένα μέρος αυτού (960 mg) καθαρίστηκε με προπαρασκευαστική χρωματογραφία λεπτής στιβάδας (TLC) (silica gel, 2 mm, εξάνιο/οξικός αιθυλεστέρας, 7/3) για να παραχθεί μια ανοιχτοκίτρινη σκόνη (158 mg): m.p. 119°C-121°C.

6-(2-χλωροφαινυλ)-1-μεθυλ-8-νιτρο-4H-[1,2,4]τριαζολο[4,3-a][1,4]βενζοδιαζεπίνη (κλοναζολάμη)
Διάλυμα 5-(2-χλωροφαινυλ)-2-αιθοξυ-7-νιτρο-3H-βενζο[e][1,4]διαζεπίνης (100 mg, 0.29 mmol), ακετυλοϋδραζίνης (ακετυλοϋδραζίδιο, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) και παγωμένου οξικού οξέος (18 μL) σε μεθανόλη (3 mL) αναδεύτηκε για 48 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου.

Τα πτητικά απομακρύνθηκαν υπό κενό και το υπόλειμμα τριτώθηκε με μεθυλο-τερτ-βουτυλαιθέρα για να παραχθεί μια κίτρινη σκόνη (99 mg). Αυτή θερμάνθηκε (λουτρό άμμου στους 225 °C) για 10 λεπτά υπό μειωμένη πίεση για να προκύψει κίτρινη σκόνη. Αυτή καθαρίστηκε με προπαρασκευαστική TLC (silica gel, 2 mm, οξικό αιθυλεστέρα/μεθανόλη, 9/1) και διυλίστηκε με μεθυλο-τριτοβουτυλαιθέρα για να παραχθεί ένα σχεδόν άχρωμο στερεό (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).

 

[Wouldlive]

Σας ευχαριστούμε!

 

[Monei]

Μεγάλη συνεισφορά φίλε, η κλοναζολάμη είναι μακράν ένα από τα αγαπημένα μου βενζοφάρμακα. Θα με ενδιέφερε επίσης κάποια βιβλιογραφία για άλλα νόμιμα βενζάκια όπως η φλουαλπραζολάμη ή η ετιζολάμη.

 

[diogenes]

Θα με ενδιέφερε επίσης η σύνθεση της Etizolam, έχει κανείς εμπειρία με αυτήν; Ήταν το μόνο βενζόλιο που μου άρεσε, αλλά προς το παρόν όλες οι πηγές έχουν στερέψει.