Εισαγωγή
Η παρούσα ανασκόπηση καλύπτει τις οδούς σύνθεσης και τη φαρμακολογία των συνθετικών κανναβινοειδών ενώσεων. Τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι μια κατηγορία νέων ψυχοδραστικών ουσιών που δρουν ως αγωνιστές στους υποδοχείς κανναβινοειδών. Αυτή η κατηγορία ενώσεων είναι δομικά ποικίλη και μεταβάλλεται ταχέως, με πολλαπλές γενιές μορίων να έχουν αναπτυχθεί την τελευταία δεκαετία. Η δομική ποικιλομορφία των συνθετικών κανναβινοειδών υποστηρίζεται από το εύρος του χημικού χώρου που είναι διαθέσιμος για εκμετάλλευση από παράνομους χημικούς και ενθαρρύνεται από τις προσπάθειες να παραμείνουν μπροστά από τις νομικές πιέσεις.
Τι είναι τα συνθετικά κανναβινοειδή
Η κάνναβη περιέχει μεγάλο αριθμό ενώσεων γνωστών ως "κανναβινοειδή". Αυτές παράγονται φυσικά από το φυτό, και η σημαντικότερη είναι η τετραϋδροκανναβινόλη ή THC. Αυτή είναι η κύρια ένωση της κάνναβης που ευθύνεται για τις επιδράσεις του ναρκωτικού. Τα κανναβινοειδή στην κάνναβη στοχεύουν στους υποδοχείς κανναβινοειδών- αυτοί υπάρχουν σε δύο ποικιλίες, τους υποδοχείς CB1 και CB2. Οι υποδοχείς CB1 βρίσκονται κυρίως στον εγκέφαλο και η αλληλεπίδραση των κανναβινοειδών με αυτούς τους υποδοχείς είναι υπεύθυνη για τις ψυχολογικές επιδράσεις. Οι υποδοχείς CB2 βρίσκονται κυρίως στο ανοσοποιητικό σύστημα και είναι εν μέρει υπεύθυνοι για τα αντιφλεγμονώδη και πιθανά φαρμακευτικά οφέλη της κάνναβης (αν και σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτά οφείλονται επίσης στην αλληλεπίδραση με τους υποδοχείς CB1).
Γιατί έχουμε καν υποδοχείς τους οποίους οι χημικές ουσίες της κάνναβης είναι ικανές να ενεργοποιήσουν; Οι υποδοχείς κανναβινοειδών ενεργοποιούνται συνήθως από τα λεγόμενα "ενδογενή κανναβινοειδή" - με άλλα λόγια, από χημικές ουσίες κανναβινοειδών που παράγουμε στο σώμα μας. Μία από αυτές είναι η ανδαμίδη, ένας νευροδιαβιβαστής που έχει διάφορους ρόλους, μεταξύ άλλων στον πόνο, την όρεξη και τη μνήμη. Η έρευνα για τους ρόλους των ενδογενών κανναβινοειδών συνεχίζεται ακόμη - ανακαλύφθηκαν μόνο μετά τη διερεύνηση των επιδράσεων της THC στον οργανισμό, γι' αυτό και η κατηγορία χημικών ουσιών και οι υποδοχείς πήραν το όνομά τους από την κάνναβη.
Τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι μια κατηγορία ενώσεων που συντέθηκαν αρχικά για την περαιτέρω διερεύνηση των υποδοχέων κανναβινοειδών και των πιθανών φαρμακευτικών οφελών της κάνναβης. Καμία από αυτές δεν απαντάται φυσικά στην κάνναβη - όλες είναι προϊόν εργαστηριακής σύνθεσης. Οι εργασίες πάνω σε αυτά ξεκίνησαν τη δεκαετία του 1970 και αρχικά ήταν δομικά παρόμοια με την THC. Ωστόσο, έκτοτε, έχει συντεθεί μια μεγάλη ποικιλία ενώσεων με δομές πολύ διαφορετικές από αυτές της THC. Αυτό που έχουν όλες κοινό είναι η αλληλεπίδρασή τους με τους κανναβινοειδείς υποδοχείς.
Ο τρόπος με τον οποίο μπορούν να ομαδοποιηθούν τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι ποικίλος. Ορισμένες μελέτες τα κατατάσσουν σε τρεις πολύ ευρείες κατηγορίες: τα κλασικά κανναβινοειδή, τα οποία είναι δομικά παρόμοια με την THC- τις αμινοαλκυλίνδολες, τη μεγαλύτερη ομάδα, η οποία μπορεί να χωριστεί σε περαιτέρω υποκατηγορίες- και τα μη κλασικά κανναβινοειδή, στα οποία περιλαμβάνονται ενώσεις όπως οι κυκλοεξυλφαινόλες. Άλλα συστήματα ταξινόμησης χρησιμοποιούν επτά ή περισσότερες ομάδες, οι οποίες είναι πιο συγκεκριμένες δομικά. Το ζήτημα με τον μεγάλο αριθμό νέων & διαφορετικών συνθετικών κανναβινοειδών που παράγονται τόσο για ερευνητικούς σκοπούς όσο και για παράνομη χρήση είναι ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, αψηφούν την κατηγοριοποίηση σε ορισμένα από αυτά τα συστήματα, γεγονός που έχει οδηγήσει ορισμένους ερευνητές να προτείνουν ότι θα πρέπει αντ' αυτού να κατηγοριοποιηθούν με βάση τη βιολογική τους δραστηριότητα.
Όσον αφορά τον τρόπο δράσης τους, υπάρχουν οριακές διαφορές μεταξύ των φυσικών κανναβινοειδών όπως η THC και των συνθετικών κανναβινοειδών. Ενώ δρουν στους ίδιους κανναβινοειδείς υποδοχείς, η THC είναι μόνο μερικός αγωνιστής, ενώ τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι πλήρεις αγωνιστές. Αυτοί οι όροι θα χρειαστούν μια μικρή επεξήγηση για όσους δεν είναι εξοικειωμένοι με αυτούς. Ένας αγωνιστής είναι ένα μόριο που δεσμεύεται σε έναν υποδοχέα και τον ενεργοποιεί- ένας μερικός αγωνιστής δεν προκαλεί, ωστόσο, τη μέγιστη απόκριση, ενώ ένας πλήρης αγωνιστής μπορεί. Το γεγονός ότι τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι πλήρεις αγωνιστές σημαίνει ότι η ισχύς τους σε σύγκριση με την THC είναι υψηλότερη- μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ισχύς τους μπορεί να είναι 2 έως 100 φορές μεγαλύτερη από την THC.
Η πρώτη απομόνωση συνθετικών κανναβινοειδών από το "spice" αναφέρθηκε το 2008, αλλά οι αναφορές για τη χρήση τους στα "νόμιμα ναρκωτικά" προηγούνται. Με την κάνναβη να κατατάσσεται ως παράνομο ναρκωτικό σε πολλές χώρες, αυτά τα συνθετικά κανναβινοειδή μπορεί να φαίνονται ελκυστικό υποκατάστατο για πολλούς επίδοξους καπνιστές κάνναβης. Τα ίδια τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι στερεά, αλλά διαλύονται σε διαλύτες και στη συνέχεια ψεκάζονται πάνω σε αποξηραμένα βότανα, τα οποία στη συνέχεια μπορούν να καπνίζονται.
Τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι μια κατηγορία ενώσεων που συντέθηκαν αρχικά για την περαιτέρω διερεύνηση των υποδοχέων κανναβινοειδών και των πιθανών φαρμακευτικών οφελών της κάνναβης. Καμία από αυτές δεν απαντάται φυσικά στην κάνναβη - όλες είναι προϊόν εργαστηριακής σύνθεσης. Οι εργασίες πάνω σε αυτά ξεκίνησαν τη δεκαετία του 1970 και αρχικά ήταν δομικά παρόμοια με την THC. Ωστόσο, έκτοτε, έχει συντεθεί μια μεγάλη ποικιλία ενώσεων με δομές πολύ διαφορετικές από αυτές της THC. Αυτό που έχουν όλες κοινό είναι η αλληλεπίδρασή τους με τους κανναβινοειδείς υποδοχείς.
Ο τρόπος με τον οποίο μπορούν να ομαδοποιηθούν τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι ποικίλος. Ορισμένες μελέτες τα κατατάσσουν σε τρεις πολύ ευρείες κατηγορίες: τα κλασικά κανναβινοειδή, τα οποία είναι δομικά παρόμοια με την THC- τις αμινοαλκυλίνδολες, τη μεγαλύτερη ομάδα, η οποία μπορεί να χωριστεί σε περαιτέρω υποκατηγορίες- και τα μη κλασικά κανναβινοειδή, στα οποία περιλαμβάνονται ενώσεις όπως οι κυκλοεξυλφαινόλες. Άλλα συστήματα ταξινόμησης χρησιμοποιούν επτά ή περισσότερες ομάδες, οι οποίες είναι πιο συγκεκριμένες δομικά. Το ζήτημα με τον μεγάλο αριθμό νέων & διαφορετικών συνθετικών κανναβινοειδών που παράγονται τόσο για ερευνητικούς σκοπούς όσο και για παράνομη χρήση είναι ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, αψηφούν την κατηγοριοποίηση σε ορισμένα από αυτά τα συστήματα, γεγονός που έχει οδηγήσει ορισμένους ερευνητές να προτείνουν ότι θα πρέπει αντ' αυτού να κατηγοριοποιηθούν με βάση τη βιολογική τους δραστηριότητα.
Όσον αφορά τον τρόπο δράσης τους, υπάρχουν οριακές διαφορές μεταξύ των φυσικών κανναβινοειδών όπως η THC και των συνθετικών κανναβινοειδών. Ενώ δρουν στους ίδιους κανναβινοειδείς υποδοχείς, η THC είναι μόνο μερικός αγωνιστής, ενώ τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι πλήρεις αγωνιστές. Αυτοί οι όροι θα χρειαστούν μια μικρή επεξήγηση για όσους δεν είναι εξοικειωμένοι με αυτούς. Ένας αγωνιστής είναι ένα μόριο που δεσμεύεται σε έναν υποδοχέα και τον ενεργοποιεί- ένας μερικός αγωνιστής δεν προκαλεί, ωστόσο, τη μέγιστη απόκριση, ενώ ένας πλήρης αγωνιστής μπορεί. Το γεγονός ότι τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι πλήρεις αγωνιστές σημαίνει ότι η ισχύς τους σε σύγκριση με την THC είναι υψηλότερη- μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ισχύς τους μπορεί να είναι 2 έως 100 φορές μεγαλύτερη από την THC.
Η πρώτη απομόνωση συνθετικών κανναβινοειδών από το "spice" αναφέρθηκε το 2008, αλλά οι αναφορές για τη χρήση τους στα "νόμιμα ναρκωτικά" προηγούνται. Με την κάνναβη να κατατάσσεται ως παράνομο ναρκωτικό σε πολλές χώρες, αυτά τα συνθετικά κανναβινοειδή μπορεί να φαίνονται ελκυστικό υποκατάστατο για πολλούς επίδοξους καπνιστές κάνναβης. Τα ίδια τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι στερεά, αλλά διαλύονται σε διαλύτες και στη συνέχεια ψεκάζονται πάνω σε αποξηραμένα βότανα, τα οποία στη συνέχεια μπορούν να καπνίζονται.
Οδοί σύνθεσης
Τα περισσότερα συνθετικά κανναβινοειδή συντίθενται σύμφωνα με τη γενική αρχή: πυρήνας + συνδεδεμένη καλλιέργεια με συνδέτη + ουρά. Το απλούστερο παράδειγμα για να γίνει κατανοητό είναι η σύνθεση του JWH-018: ινδόλη + 1-βενζοϋλοχλωρίδιο + 1-βρωμοπεντύλιο. Παρακάτω παρουσιάζεται το σχήμα σύνθεσης με τις ομάδες, οι οποίες διακρίνονται με χρώματα.
Οιμάλλον απλές διαδρομές σύνθεσης επιτρέπουν την κατασκευή εναλλακτικών συνθετικών κανναβινοειδών με ορισμένη συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 (CB1R).
Γενικές δομικές πληροφορίες των συνθετικών κανναβινοειδών με παράδειγμα το JWH-018, όπου οι διακεκομμένες γραμμές είναι συνδεδεμένοι δεσμοί.
Μεταβαίνοντας σε ένα ξεχωριστό τμήμα αυτού του σκελετού αλκυλίνδολων, δοκιμάστηκαν ενώσεις με υποκαταστάσεις μεθοξυ, αλκυλίου και αλογόνου γύρω από τον δακτύλιο ναφθυλίου. Αυτά τα ανάλογα προκάλεσαν την παρατήρηση ότι οι προσθήκες σε στερικά παρεμποδισμένες θέσεις του δακτυλίου δεν ήταν ανεκτές, ενώ οι ομάδες που προστίθενται σε ελεύθερα προσβάσιμες θέσεις ήταν ανεκτές και μερικές φορές ακόμη και βελτίωναν τη δραστικότητα. Πολλαπλές αρωματικές αλληλεπιδράσεις στοίβαξης έχουν επίσης παρατηρηθεί in silico μεταξύ συνδέσμων υψηλής συγγένειας CB1R και των διαμεμβρανικών περιοχών 3-6 του CB1R, η οποία είναι μια περιοχή πλούσια σε κατάλοιπα τυροσίνης, φαινυλαλανίνης και τρυπτοφάνης. Επιπλέον, αρκετές ενώσεις που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτές τις μελέτες πρόσδεσης ήταν ανάλογα της σειράς JWH, τα οποία στερούνταν συγκεκριμένα το καρβονυλικό οξυγόνο, αλλά εξακολουθούσαν να διατηρούν τη δραστικότητα του CB1R, αμφισβητώντας ένα κεντρικό δόγμα της θεωρίας τριών σημείων και υποστηρίζοντας την ερμηνεία της π-συστοιχίας. Ωστόσο, αυτή η θεωρία πρόσδεσης αγωνιστών CB1R με π-συστοιχία, η οποία ήταν επαρκής για να εξηγήσει τη συγγένεια των SCB ναφθοϊντοϊντολών, δεν ήταν σε θέση να εξηγήσει τις γενιές των SCB που ακολούθησαν. Μεταξύ αυτών είναι τα καρβοξαμίδια στα οποία η ομάδα ναφθοϋλίου αντικαθίσταται από ένα μη αρωματικό παράγωγο της βαλίνης. Πολλές μελέτες SAR διεξήχθησαν στη συνέχεια για να προσδιοριστούν οι επιδράσεις αυτών των ευρύτερων αλλαγών του σκελετού στη συγγένεια με τον CB1R, συμπεριλαμβανομένης της αντικατάστασης του πυρήνα ινδόλης με τη στενά συγγενή ινδαζόλη, της μεταβολής της πλευρικής αλυσίδας του βαλιναμιδίου, της αλλαγής ενός τελικού καρβοξαμιδίου σε μεθυλεστέρα και της φθορίωσης του τελικού άκρου της Ν-αλκυλικής αλυσίδας. Προς υποστήριξη αυτής της ανεκτικής στην ποικιλομορφία SAR, μέχρι σήμερα υπάρχουν εκατοντάδες γνωστές ενώσεις SCB που έχουν ταυτοποιηθεί από προϊόντα που έχουν κατασχεθεί, διευκρινίζοντας δεκάδες νέες δομικές μεταβολές που δεν μειώνουν τη δραστικότητα του CB1R, ενώ ταυτόχρονα είναι πιο δύσκολο να ανιχνευθούν. Μετά από αυτή την επέκταση, η εύκολη δομική γενίκευση της SAR σε όλες τις γνωστές SCB έχει επίσης γίνει πολύ πιο δύσκολη. Παρ' όλα αυτά, με βάση τις πρωτότυπες SCB ναφθοϊνδροϊνδόλης, οι γενικές δομές SCB μπορούν να οριοθετηθούν σε τέσσερις περιοχές: έναν πυρήνα, μια κεφαλή, έναν σύνδεσμο και μια ουρά.
Η πλειονότητα των κατασχεθέντων SCB σε παράνομα προϊόντα εξακολουθούν να περιέχουν πυρήνες ινδόλης ή ινδαζόλης, ενώ οι συνήθεις ομάδες κεφαλής αποτελούνται από μεγάλα αρυλικά, υδρόφοβες ομάδες ή παράγωγα βαλίνης. Αυτές οι δύο περιοχές συνδέονται συχνότερα με δεσμούς ακυλίου, αμιδίου ή εστέρα. Οι περισσότερες ομάδες ουράς είναι αλκυλικές αλυσίδες, ιδίως οι ποικιλίες πεντυλίου και τα φθοριούχα ανάλογα τους, αν και οι ομάδες ουράς κυκλοεξυλομεθυλίου και βενζυλίου είναι επίσης αξιοσημείωτες. Συνολικά, δεδοµένου του αριθµού των παραλλαγών που παρατηρήθηκαν σε κάθε περιοχή για αυτές τις γνωστές SCBs, είναι πιθανό να υπάρξουν δεκάδες έως εκατοντάδες χιλιάδες διαφορετικά συνδυαστικά µόρια SCBs, ακόµη και αν ληφθούν υπόψη περιορισµοί όπως η ευκολία σύνθεσης, το κόστος των πρόδροµων ουσιών και η ασυµβατότητα των διαφορετικών τµηµάτων µεταξύ των τεσσάρων περιοχών. Επομένως, παραμένει μεγάλος διαθέσιμος χημικός χώρος για τα SCB που θα μπορούσε εύλογα να αξιοποιηθεί στην παράνομη παραγωγή.
Λόγω του εντυπωσιακού εύρους των μορίων που διαθέτουν αγωνιστική δράση στον CB1R, είναι διαθέσιμες αρκετές συνθετικές διαδρομές για την παραγωγή SCBs με απλό και οικονομικά αποδοτικό τρόπο. Πολλές από τις πιο κυρίαρχες διαδρομές προέρχονται από το έργο της ομάδας του John Huffman στη μελέτη του CB1R SAR για ενώσεις που περιέχουν ναφθοϋλο-ινδόλιο και πυρρόλιο. Καθώς το C3 είναι η πρωταρχική θέση ηλεκτρόφιλης υποκατάστασης στον πυρήνα του ινδόλιου, οι ναφθοϊνδόλες επιτεύχθηκαν εύκολα μέσω της ακυλίωσης Friedel-Crafts ακολουθούμενης από Ν-αλκυλίωση. Αντίθετα, η ακυλίωση του πυρήνα του πυρρόλιου πραγματοποιείται τόσο στο C2 όσο και στο C3: για την επίτευξη εκλεκτικότητας C3 απαιτείται η προσθήκη μιας κατευθυντήριας ομάδας Ν-σουλφονυλίου, καθώς και αλλαγές στον διαλύτη και τη θερμοκρασία. Τόσο η συνθετική πολυπλοκότητα όσο και η μειωμένη δραστικότητα CB1R των SCBs πυρρολίου δικαιολογούν την ιεράρχηση του σκελετού ναφθοϊνδολινδόλης για τη μελλοντική παραγωγή ενώσεων. Με την πάροδο των ετών, αυτή η κλασική διαδρομή έχει δει διάφορες παραλλαγές για την παραγωγή SCBs 3-ακυλινδόλης, όπως η Ν-αλκυλίωση πριν από την 3-ακυλίωση και μια σύνθεση ενός δοχείου με τη βοήθεια μικροκυμάτων. Καθώς πολλές από τις SCB νεότερης γενιάς περιέχουν αμιδικούς και εστερικούς δεσμούς μεταξύ των ομάδων πυρήνα και κεφαλής, απαιτούνται ελαφρώς διαφορετικές προσεγγίσεις για τη σύνθεση αυτών των ενώσεων. Μία από τις ευκολότερες μεθόδους για τη δημιουργία αυτών των SCBs με την Ν-αλκυλίωση της 1Η-ινδόλης. Η αντιδραστικότητα της θέσης C3 της ινδόλης επιτρέπει την προσθήκη τριφθοροοξικού ανυδρίτη στο ακατέργαστο Ν-αλκυλιωμένο προϊόν. Τα προκύπτοντα 1-αλκυλο-3-τριφθοροακετυλοϊνδόλια υδρολύονται στη συνέχεια προς το καρβοξυλικό οξύ. Το οξύ αυτό μπορεί στη συνέχεια να μετατραπεί σε χλωριούχο οξύ ή να ενεργοποιηθεί με τα συνήθη αντιδραστήρια σύζευξης- κατά την αντίδραση με μια αμίνη ή αλκοόλη παράγονται τα αντίστοιχα SCB ινδόλης συνδεδεμένα με αμίδιο ή εστέρα, αντίστοιχα. Αντίθετα, τα ανάλογα ινδαζόλης που συνδέονται με αμίδιο και εστέρα, τα οποία δεν έχουν αντιδραστικότητα C3, απαιτούν τη χρήση ενός προστατευμένου ινδαζόλη-3-καρβοξυλικού οξέος, συχνά ως μεθυλεστέρα. Μετά από Ν-αλκυλίωση, το οξύ μπορεί να αποπροστατευθεί, επιτρέποντας τη σύζευξη αμινών και αλκοολών όπως προηγουμένως. Αυτή η ασυμφωνία εξηγεί επίσης τη σχετική έλλειψη SCB ακυλοινδαζόλης που έχουν εντοπιστεί, καθώς η ακυλίωση Friedel-Crafts μιας ινδαζόλης δεν λαμβάνει χώρα γενικά στο C3, απαιτώντας έτσι πρόσθετες τροποποιήσεις και προσθέτοντας πρόσθετη πολυπλοκότητα στη σύνθεση.
Παραδείγματα
Για παραδείγματα διαφόρων συνθετικών κανναβινοειδών που συντίθενται σύμφωνα με τις ανωτέρω οδούς, μπορούν να παρουσιαστούν ενώσεις όπως οι JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Οιυποκαταστάτες στον δακτύλιο ινδόλης (ουρές) άλλαξαν σε αυτή τη σειρά, αλλάζει η συγγένειά τους για τον CB1R 12,9 ± 3,4 για το JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM για το JWH-018, 1,0 nM για το AM-2201 (με αυξανόμενη δραστικότητα).
Στησειρά των ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 και UR-144 οι προσκολλημένες ομάδες αντικαθίστανται (η ναφθυλομάδα του JWH-018 από άλλες), αλλάζει επίσης η συγγένειά τους με τον CB1R 0,69 nM για το ADBICA, 5,1 nM για το PB-22, 9,00 ± 5,00 nM για το JWH-018, 11,00 nM για το JWH-250, 150 nM για το UR-144 (με μείωση της δραστικότητας).
Οισυνθέσεις των διαφόρων ενώσεων πραγματοποιούνται υπό παρόμοιες συνθήκες με αλλαγές στα αντιδραστήρια και τις φορτίσεις, γεγονός που δίνει ευρείες δυνατότητες στους χημικούς.
Last edited:
