Εισαγωγή
Η δεζοκίνη, που πωλείται με την εμπορική ονομασία Dalgan, είναι ένα άτυπο οπιοειδές αναλγητικό το οποίο χρησιμοποιείται στη θεραπεία του πόνου. Χρησιμοποιείται με ενδοφλέβια έγχυση και ενδομυϊκή ένεση. Η δεζοκίνη είναι διαμορφωτής των υποδοχέων οπιοειδών, δρώντας ως μερικός αγωνιστής των μ- και κ-οπιοειδών υποδοχέων. Έχει παρόμοιο προφίλ επιδράσεων με τα συγγενή οπιοειδή που δρουν στον μ-οπιοειδή υποδοχέα, συμπεριλαμβανομένης της αναλγησίας και της ευφορίας. Ωστόσο, σε αντίθεση με άλλα οπιοειδή που δρουν στον κ-οπιοειδή υποδοχέα, η Dezocine δεν προκαλεί παρενέργειες όπως δυσφορία ή ψευδαισθήσεις σε οποιαδήποτε θεραπευτικά χρησιμοποιούμενη δόση.
ΗDezocine είναι μέλος της ομάδας των βενζομορφικών οπιοειδών. Συγγενεύει με άλλα βενζομορφικά οπιοειδή, όπως η πενταζοκίνη. Η δεζοκίνη είναι ασυνήθιστη μεταξύ των οπιοειδών, καθώς είναι μία από τις λίγες πρωτοταγείς αμίνες που είναι γνωστό ότι είναι δραστικές ως οπιοειδές (μαζί με τη δισνορτιλιδίνη, έναν δραστικό μεταβολίτη της τιλιδίνης).
Δεζοκίνη [(-)-13β-αμινο-5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-5α-μεθυλο-5,11-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-31-όλη, υδροβρωμίδιο]. είναι μια ανοιχτόλευκη κρυσταλλική σκόνη. Δεν έχει εμφανή οσμή. Το άλας είναι διαλυτό σε 20 mg/ml και ένα διάλυμα 2% έχει pH 4,6.
Η σύνθεση της Dezocine αρχίζει με τη συμπύκνωση της 1-μεθυλ-7-μεθοξυ-2-τετραλόνης με 1,5-διβρωμοπεντάνιο με τη χρήση NaH ή τέρτο-βουτοξειδίου του καλίου. Έτσι προκύπτει 1-(5-βρωμοπεντύλιο)-1-μεθυλ-7-μεθοξυ-2-τετραλόνη, η οποία στη συνέχεια κυκλοποιείται με NaH για να παραχθεί 5-μεθυλ-3-μεθοξυ-5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-5,11-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-13-όνη. Το προϊόν υποβάλλεται στη συνέχεια σε επεξεργασία με υδροχλωρική υδροξυλαμίνη, για να παραχθεί οξίμη. Μια αντίδραση αναγωγής σε αέριο υδρογόνο παράγει ένα ισομερές μείγμα, από το οποίο το τελικό προϊόν κρυσταλλώνεται και διασπάται με HBr.
ΗDezocine είναι μέλος της ομάδας των βενζομορφικών οπιοειδών. Συγγενεύει με άλλα βενζομορφικά οπιοειδή, όπως η πενταζοκίνη. Η δεζοκίνη είναι ασυνήθιστη μεταξύ των οπιοειδών, καθώς είναι μία από τις λίγες πρωτοταγείς αμίνες που είναι γνωστό ότι είναι δραστικές ως οπιοειδές (μαζί με τη δισνορτιλιδίνη, έναν δραστικό μεταβολίτη της τιλιδίνης).
Δεζοκίνη [(-)-13β-αμινο-5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-5α-μεθυλο-5,11-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-31-όλη, υδροβρωμίδιο]. είναι μια ανοιχτόλευκη κρυσταλλική σκόνη. Δεν έχει εμφανή οσμή. Το άλας είναι διαλυτό σε 20 mg/ml και ένα διάλυμα 2% έχει pH 4,6.
Η σύνθεση της Dezocine αρχίζει με τη συμπύκνωση της 1-μεθυλ-7-μεθοξυ-2-τετραλόνης με 1,5-διβρωμοπεντάνιο με τη χρήση NaH ή τέρτο-βουτοξειδίου του καλίου. Έτσι προκύπτει 1-(5-βρωμοπεντύλιο)-1-μεθυλ-7-μεθοξυ-2-τετραλόνη, η οποία στη συνέχεια κυκλοποιείται με NaH για να παραχθεί 5-μεθυλ-3-μεθοξυ-5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-5,11-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-13-όνη. Το προϊόν υποβάλλεται στη συνέχεια σε επεξεργασία με υδροχλωρική υδροξυλαμίνη, για να παραχθεί οξίμη. Μια αντίδραση αναγωγής σε αέριο υδρογόνο παράγει ένα ισομερές μείγμα, από το οποίο το τελικό προϊόν κρυσταλλώνεται και διασπάται με HBr.
Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη.
- 10 L φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF) ή αντιδραστήρας παρτίδας,
- Φιάλη RBF 2 L και 200 mL,
- Μαγνητικός ή κορυφαίος αναδευτήρας,
- Θερμόμετρο εργαστηριακής ποιότητας (0 °C έως 100 °C),
- Χωνί διαχωρισμού 2 L,
- Μπαλόνι αερίου αζώτου ~50 L (1 bar),
- Συσκευή απόσταξης υπό κενό,
- Μηχανή Rotovap (μεγάλη),
- Πηγή κενού,
- Γυάλινη ράβδος και σπάτουλα,
- Βάση ρετόρτ και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
- Εργαστηριακή ζυγαριά (0,1 - 1000 g είναι κατάλληλη),
- 2 L x2- 1 L x2- 500 mL x2- 100 mL x3 Ποτήρια ζέσεως,
- Φιάλη Buchner και χωνί, 2 L,
- Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
- Συσκευή Parr 200 mL ή RBF 500 mL,
- Πηγή αερίου υδρογόνου (H2),
- ΚιτTLC (προαιρετικά),
- Υδρόλουτρο.
Αντιδραστήρια.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK,
- 366 g (1,91 mol) 7-μεθοξυ-1-μεθυλο-2-τετραλόνης (1),
- 2,8 L tert-Butyl alcohol (tert-BuOH),
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-διβρωμοπεντάνιο,
- 1,0 g ιωδιούχο νάτριο (NaI),
- ~ 1,5 L Αποσταγμένο νερό (H2O),
- ~ 300 mL Βενζόλιο,
- 750 mL διμεθυλοφορμαμίδιο (DMF),
- 12,6 g, 0,299 mol Υδρίδιο νατρίου (NaH) 57% διασπορά σε ορυκτέλαιο,
- ~500 mL διαιθυλαιθέρας (Et2O),
- 14 g, 0,2 mol Υδροξυλαμίνη υδροχλωρική (NH2OH*HCl),
- 16,5 g, 0,2 mol Οξικό νάτριο (AcONa),
- 450 mL Μεθανόλη (MeOH),
- ~ 500 g θειικό μαγνήσιο (MgSO4),
- 3 κουταλάκια του γλυκού (14,8 mL) Ni/Raney,
- 100 ml αιθανόλης (EtOH),
- 50 ml υδροξείδιο του αμμωνίου (NH4OH) aq. πυκνό διάλυμα,
- 60 ml υδροβρωμικό οξύ 48% (HBr),
- ~ 200 mL υδροχλωρικό οξύ (HCl) συμπ,
- ~ 50 g Ενεργός άνθρακας,
- ~ 200 mL εξάνιο.
Σημείο ζέσεως: 392,6 °C σε 760 mm Hg-
Σημείο τήξεως: 269-270 °C-
Μοριακό βάρος: 245,36 g/mole-
Πυκνότητα: 1,082 g/mL-
Αριθμός CAS: 53648-55-8.
Διαδικασία
1-(5-βρωμοπεντυλο)-7-μεθοξυ-1-μεθυλο-2-τετραλόνη (2)
Διάλυμα 238 g (2,14 mol) tert-BuOK και 366 g (1,91 mol) 7-μεθοξυ-1-μεθυλο-2-τετραλόνης (1) σε 1,3 L tert-BuOH υπό N2 αναδεύεται επί 45 λεπτά. Το διάλυμα αυτό προστέθηκε επί 30 λεπτά σε αναδευόμενο διάλυμα 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-διβρωμοπεντανίου και 1,0 g NaI σε 1,5 L tert-BuOH υπό N2 σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα 10 L ή αντιδραστήρα παρτίδας. Το μείγμα αναδεύτηκε 2 ώρες, συμπυκνώθηκε σε 1,5 L, αραιώθηκε με H2O και το οργανικό στρώμα διαχωρίστηκε. Το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε με C6H6 και τα ενωμένα οργανικά τμήματα πλύθηκαν με αραιό οξύ ακολουθούμενο από H2O, ξηράνθηκαν (MgSO4), συμπυκνώθηκαν και απεστάλησαν για να δώσουν 443 g 1-(5-βρωμοπεντυλο)-7-μεθοξυ-1-μεθυλο-2-τετραλόνης, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
Διάλυμα 238 g (2,14 mol) tert-BuOK και 366 g (1,91 mol) 7-μεθοξυ-1-μεθυλο-2-τετραλόνης (1) σε 1,3 L tert-BuOH υπό N2 αναδεύεται επί 45 λεπτά. Το διάλυμα αυτό προστέθηκε επί 30 λεπτά σε αναδευόμενο διάλυμα 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-διβρωμοπεντανίου και 1,0 g NaI σε 1,5 L tert-BuOH υπό N2 σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα 10 L ή αντιδραστήρα παρτίδας. Το μείγμα αναδεύτηκε 2 ώρες, συμπυκνώθηκε σε 1,5 L, αραιώθηκε με H2O και το οργανικό στρώμα διαχωρίστηκε. Το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε με C6H6 και τα ενωμένα οργανικά τμήματα πλύθηκαν με αραιό οξύ ακολουθούμενο από H2O, ξηράνθηκαν (MgSO4), συμπυκνώθηκαν και απεστάλησαν για να δώσουν 443 g 1-(5-βρωμοπεντυλο)-7-μεθοξυ-1-μεθυλο-2-τετραλόνης, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
Σε μια τυπική διαδικασία, ένα διάλυμα 92 g (0,271 mol) 1-(5-βρωμοπεντυλο)-7-μεθοξυ-1-μεθυλο-2-τετραλόνης (2) σε 250 ml DMF προστέθηκε αργά σε ένα αναδευόμενο μείγμα NaH (12,6 g, 0,299 mol διασποράς 57% σε ορυκτέλαιο) που έχει πλυθεί χωρίς ορυκτέλαιο και 500 ml DMF σε 2L RBF με συμπυκνωτή επαναρροής. Το μείγμα της αντίδρασης θερμάνθηκε στους 85 °C για 3 h. Η αραίωση του μείγματος με H2O και στη συνέχεια εκχύλιση με Et2O, ξήρανση με MgSO4 και απόσταξη έδωσε 45,6 g (65%) 5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5-μεθυλ-5,11-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-13-όνη, β.π. 150-175 °С (0,5 mm Hg). Το απόσταγμα στερεοποιείται. Ένα μέρος του ανακρυσταλλώθηκε από n-εξάνιο και είχε m.p. 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5-μεθυλ-5,11-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-13-όνη οξίμη (4)
Παρασκευάστηκε διάλυμα NH2OH με ανάμιξη NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) και AcONa (16,5 g, 0,2 mol) σε 450 mL MeOH. Μετά από 1 ώρα, το μείγμα διηθήθηκε και το διήθημα κατεργάστηκε με 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5-μεθυλο-5,11-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-13-όνη (3). Μετά από 5 ώρες επαναρροής σε 2 L RBF με ψυκτήρα επαναρροής, το διάλυμα συμπυκνώθηκε σε 200 mL και μετά από ψύξη και διήθηση, ελήφθησαν 8,0 g οξίμης (4), m.p. 174-176 °C.
Παρασκευάστηκε διάλυμα NH2OH με ανάμιξη NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) και AcONa (16,5 g, 0,2 mol) σε 450 mL MeOH. Μετά από 1 ώρα, το μείγμα διηθήθηκε και το διήθημα κατεργάστηκε με 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5-μεθυλο-5,11-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-13-όνη (3). Μετά από 5 ώρες επαναρροής σε 2 L RBF με ψυκτήρα επαναρροής, το διάλυμα συμπυκνώθηκε σε 200 mL και μετά από ψύξη και διήθηση, ελήφθησαν 8,0 g οξίμης (4), m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5α-μεθυλ-5,1-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-13β-αμίνη HCI (5)
Διαδικασία αναγωγής. Σε μια τυπική αναγωγή, ένα μείγμα 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5-μεθυλ-5,11-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-13-όνη οξίμης, 3 κουταλάκια του γλυκού (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH και 50 ml πυκνού NH4OH υδρογονώθηκε σε συσκευή Parr σε 45 psi (3,1 bar) και 50 °С. Ο καταλύτης απομακρύνθηκε και το fitrate συμπυκνώθηκε και αποστάχθηκε για να δώσει 13,1 g ελαίου, β.σ. 140-143 °С (0,2 mm Hg). Η ανάλυση GC-MS έδειξε δύο ισομερή (95:5). Ημετατροπή στο άλας HCl έδωσε, μετά από ανακρυστάλλωση από H2O, 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5α-μεθυλ-5,1-μεθανοβενζοκυκλοδεκέν-13β-αμίνη HCl (5), m.p. 311-312 °С.
Διαδικασία αναγωγής. Σε μια τυπική αναγωγή, ένα μείγμα 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5-μεθυλ-5,11-μεθανοβενζοκυκλοδεκεν-13-όνη οξίμης, 3 κουταλάκια του γλυκού (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH και 50 ml πυκνού NH4OH υδρογονώθηκε σε συσκευή Parr σε 45 psi (3,1 bar) και 50 °С. Ο καταλύτης απομακρύνθηκε και το fitrate συμπυκνώθηκε και αποστάχθηκε για να δώσει 13,1 g ελαίου, β.σ. 140-143 °С (0,2 mm Hg). Η ανάλυση GC-MS έδειξε δύο ισομερή (95:5). Ημετατροπή στο άλας HCl έδωσε, μετά από ανακρυστάλλωση από H2O, 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5α-μεθυλ-5,1-μεθανοβενζοκυκλοδεκέν-13β-αμίνη HCl (5), m.p. 311-312 °С.
[Σημείωση Patton: μπορείτε να χρησιμοποιήσετε υδρογόνωση χωρίς πίεση με φυσαλίδες αερίου υδρογόνου (H2) μέσω διαλύματος. Επίσης, πρέπει να προσθέσετε διπλάσια ή μεγαλύτερη ποσότητα καταλύτη Ni/Re σε αυτή την περίπτωση. Λάβετε υπόψη ότι ο χρόνος αντίδρασης θα αυξηθεί 4 φορές ή περισσότερο. Ελέγξτε την αντίδραση με TLC.]
Δεζοκίνη (6)
Διάσπαση της ομάδας CH3O-. Σε μια τυπική διαδικασία, 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5α-μεθυλο-5,11-μεθανοβενζο-κυκλοδεκέν-13p-αμίνης (5 ) επαναρροφήθηκαν 30 λεπτά σε 60 mL 48% HBr υπό N2. Το διάλυμα συμπυκνώθηκε και το υπόλειμμα ανακρυσταλλώθηκε από H2O (επεξεργασμένο με ενεργοποιημένο C) για να δώσει τη φαινόλη Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
Διάσπαση της ομάδας CH3O-. Σε μια τυπική διαδικασία, 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-οκταϋδρο-3-μεθοξυ-5α-μεθυλο-5,11-μεθανοβενζο-κυκλοδεκέν-13p-αμίνης (5 ) επαναρροφήθηκαν 30 λεπτά σε 60 mL 48% HBr υπό N2. Το διάλυμα συμπυκνώθηκε και το υπόλειμμα ανακρυσταλλώθηκε από H2O (επεξεργασμένο με ενεργοποιημένο C) για να δώσει τη φαινόλη Dezocine (6), m.p. 269-270°С.
Last edited by a moderator: