hai guys :3 this was taken from the vespiary, original synth can b find here. i tried 2 fix any typos i saw but if there r some remaining pls lmk ^_^
Πρώτον, ξεκινάμε με α-βρωμοπροπιοφαινόνη. Αν κάποιος δεν έχει αυτή την πρόδρομη ουσία, τότε θα πρέπει να φτιάξει από εύκολα διαθέσιμη και φτηνή σαν σκατά προπιοφαινόνη. Υπάρχουν πολλοί τρόποι για να πραγματοποιηθεί η μετατροπή της προπιοφαινόνης σε α-βρωμοπροπιοφαινόνη, αλλά ο καλύτερος από όλους είναι ο ακόλουθος:
Εκλεκτική βρωμινοποίηση με βρωμιούχο χαλκό(ΙΙ)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Περίληψη
Ένα ετερογενές σύστημα αποτελούμενο από βρωμιούχο χαλκό(ΙΙ) σε οξικό χλωροφόρμιο-αιθυλεστέρα θα επιφέρει εκλεκτική βρωμίωση κετονών. Το σύστημα αυτό είναι το καθαρότερο και το πιο άμεσο για εκλεκτική βρωμίωση που έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα. Στην παρούσα εργασία αναφέρεται η εκλεκτική βρωμίωση των υδροξυακετοφαινονών.
Ακολουθεί μια γενική ανασκόπηση της διαδικασίας βρωμινοποίησης κετονών (ιδίως ακετοφαινονών) με CuBr2 σε διαλύτη αιθυλακετικού/χλωροφορμίου σε επαναρροή 1:1.
Γενική διαδικασία για την ετερογενή βρωμινοποίηση με χρήση βρωμιούχου χαλκού(ΙΙ)
Το βρωμιούχο χαλκό(ΙΙ) αλέστηκε λεπτότατα, χωρίς ξήρανση, σε γουδί και γουδοχέρι σε περίπου 80 mesh για να εξασφαλιστεί μεγάλη επιφάνεια για την αντίδραση. Το βρωμιούχο χαλκό(ΙΙ) (0,050 mol) τοποθετήθηκε σε φιάλη erlenmeyer εφοδιασμένη με ψυκτήρα παλινδρόμησης και προστέθηκε οξικός αιθυλεστέρας (25 mL) και οδηγήθηκε σε παλινδρόμηση σε μαγνητικό αναδευτήρα-θερμή πλάκα. Η ένωση που πρόκειται να βρωμιωθεί (0,030 mole- καλό είναι να χρησιμοποιείται μικρή περίσσεια για να αποφευχθεί η πιθανότητα διβρωμίωσης) διαλύθηκε ή αραιώθηκε με ζεστό χλωροφόρμιο (25 mL) (ή επιπλέον 25 mL οξικού αιθυλεστέρα εάν η ένωση δεν ήταν διαλυτή στο χλωροφόρμιο) και προστέθηκε στη φιάλη. Το προκύπτον μίγμα αντίδρασης επαναρροήθηκε με έντονη ανάδευση για να εξασφαλιστεί η πλήρης έκθεση του βρωμιούχου χαλκού(ΙΙ) στο μέσο αντίδρασης μέχρις ότου ολοκληρωθεί η αντίδραση, όπως κρίνεται από την αλλαγή του χρώματος του διαλύματος από πράσινο σε κεχριμπαρένιο, την εξαφάνιση όλου του μαύρου στερεού και την παύση της εξέλιξης του βρωμιούχου υδρογόνου. Με πολυάριθμες ενώσεις η βρωμίωση εκτιμήθηκε, από τη σύνθεση των μικτών βρωμιούχων χαλκού που ανακτήθηκαν, ότι ολοκληρώθηκε κατά 90-95% σε 30-60 λεπτά, παρόλο που το βαθύ πράσινο χρώμα παρέμεινε πολύ περισσότερο. Το χρώμα μπορούσε να αφαιρεθεί με αποχρωματισμό με Norit A μετά την απομάκρυνση του βρωμιούχου χαλκού(Ι) με διήθηση. Σε κάθε περίπτωση παρατηρήθηκε μια περίοδος επαγωγής που ποικίλλει ανάλογα με το αρχικό υλικό. Το βρωμιούχο χαλκό(Ι) συλλέχθηκε με διήθηση και πλύθηκε καλά με οξικό αιθυλεστέρα. Η ανάκτηση του βρωμιούχου χαλκού(Ι) ήταν 96-100% σε κάθε περίπτωση. Οι διαλύτες απομακρύνθηκαν από το διήθημα υπό μειωμένη πίεση, εκτός από την περίπτωση που το προϊόν είχε χαμηλό σημείο ζέσεως, ιδιότητα που απαιτούσε κλασματική απόσταξη.
Εν πάση περιπτώσει, μόλις αποκτήσετε την α-βρωμοπροπιοφαινόνη, μπορείτε να ακολουθήσετε έναν από τους δύο τρόπους. Ο άβολος τρόπος είναι όπου πρέπει πρώτα να απομονώσετε την α-βρωμοπροπιοφαινόνη σας για να τη χρησιμοποιήσετε στη συνέχεια στην επόμενη αντίδραση (κουραστικό και δύσοσμο, εκτός, φυσικά, αν έχετε ήδη φτιάξει α-βρωμοπροπιοφαινόνη):
Λάβετε υπόψη ότι η α-πυρρολιδινο-προπιοφαινόνη είναι ένα από τα πειραματικά τους μοντέλα, αλλά για το παράδειγμα της πειραματικής αντίδρασης, χρησιμοποιούν διαιθυλαμίνη για να φτιάξουν α-διαιθυλαμινο-προπιοφαινόνη. Αντικαθιστώντας τη διαιθυλαμίνη με πυρρολιδίνη σε αυτή την αντίδραση, θα προκύψει η επιθυμητή α-πυρρολιδινο-προπιοφαινόνη.
Από το Chem. Abs. Vol. 56, 2384g ή/και US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145g α-βρωμοπροπιοφαινόνης και 850g διαιθυλαμίνης συνδυάζονται υπό ανάδευση και θερμαίνονται σε υδατόλουτρο μέχρι βρασμού. Το ίζημα διηθείται με αναρρόφηση και πλένεται με βενζόλιο. Το διήθημα αναδεύεται με υδατικό χλωριούχο υδρογόνο, το υδατικό διάλυμα γίνεται αλκαλικό και αιθεροποιείται. Το διάλυμα που ελευθερώνεται από τον αιθέρα κλασματοποιείται. Το σημείο βρασμού (6 mm) είναι 140 °C και η απόδοση 800 g. Η βάση διαλύεται σε οξικό αιθυλεστέρα και καταβυθίζεται με ισοπροπανικό χλωριούχο υδρογόνο. Μετά από διήθηση με αναρρόφηση και πλύση με αιθέρα η απόδοση ανέρχεται σε 750g (80%) και το σημείο τήξης σε 168°C."
Ένας πολύ καλύτερος και βολικότερος τρόπος είναι να ξεκινήσετε ακριβώς από εκεί που σταμάτησε η σύνθεση της α-βρωμοπροπιεοφαινόνης σε οξικό αιθυλεστέρα/χλωροφόρμιο υπό ανάδευση: αντικαθιστώντας την πυριδίνη με πυρρολιδίνη θα προκύψει η επιθυμητή α-πυρρολιδινοπροπιεοφαινόνη.
Παρασκευή των υποκατεστημένων αλάτων 1-βενζοϋλοπυριδινίου
"Τα βρωμιούχα πυριδίνια θα μπορούσαν να παρασκευαστούν απευθείας από το διήθημα που περιέχει την ακατέργαστη α-βρωμοκετόνη με προσθήκη μικρής περίσσειας (0,03 mol) ή πυριδίνης ακολουθούμενη από θέρμανση στο ατμόλουτρο. Μια εναλλακτική διαδικασία ήταν η απομάκρυνση του οξικού χλωροφορμίου-αιθυλεστέρα υπό μειωμένη πίεση και η διάλυση της ακατέργαστης α-βρωμοκετόνης (δακρύρροια!) σε ακετόνη πριν από την προσθήκη της πυριδίνης. Η τελευταία μέθοδος έδινε μερικές φορές ακατέργαστα προϊόντα που ήταν λιγότερο αποχρωματισμένα και είχαν υψηλότερα σημεία τήξης. Και οι δύο μέθοδοι έδωσαν καλές αποδόσεις."
Θα υπέθετα ότι 24 ώρες θα ήταν αρκετά καλές για να επιτευχθεί ο επιθυμητός μετασχηματισμός. Πιθανώς θα χρειαζόταν και λιγότερη. Θα μπορούσε κανείς εύκολα να μετρήσει την πρόοδο της αντίδρασης παρατηρώντας την αργή εναπόθεση του άλατος πυριδίνης. Επίσης, δεν υπάρχει φόβος σχηματισμού σημαντικών παράπλευρων προϊόντων, καθώς η φύση της δομής της α-πυρρολιδινο-πιοφαινόνης αποτρέπει κάθε σχηματισμό μολυσματικής ουσίας πυραζίνης. Εάν είναι αποτελεσματικό, η α-πυρρολιδινο-προπριοφαινόνη θα πρέπει να είναι το μόνο υλικό που ανακτάται. Σίγουρα η σύνθεση αυτή είναι ιδανική, δεδοµένου ότι µεταβαίνει κανείς απευθείας από την εµπορική προπριοφαινόνη στο τελικό προϊόν α-πυρρολιδινο-προπριοφαινόνη χωρίς τη χρήση απόσταξης υπό κενό σε µια διαδικασία που είναι ουσιαστικά "ενός δοχείου".
Όσον αφορά τη δοσολογία, δεν γνωρίζω. Τα δισκία που επρόκειτο να κατασκευαστούν, σύμφωνα με το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, θα περιείχαν ιδανικά 25 mg προϊόντος το καθένα. Αυτά θα λαμβάνονταν σε κάθε γεύμα κάθε μέρα, καθιστώντας την ημερήσια δόση 75 mg κατά μέσο όρο. Οι παρενέργειες ήταν μια προσωρινή μείωση της αρτηριακής πίεσης, με την επιθυμητή έλλειψη οποιασδήποτε παρατηρούμενης υπερτασικής αντίδρασης (Καλό για μένα!)
(σημείωση του fidelis: αυτό ήταν στη δεξιά πλευρά του "US Pat. 3,001,910", αλλά σε δικό του μικρό πλαίσιο, οπότε δεν ήμουν σίγουρος πού ακριβώς να το βάλω) Πιθανή βρωμίωση/αμίνωση μίας κατσαρόλας;
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Όσον αφορά την άμεση αμίνωση α-βρωμοκετονών με ετεροκύκλους, ο Πίνακας ΙΙ (σελ. 3460) της εργασίας αυτής παρουσιάζει αποδόσεις 66-99% για διάφορες α-πυριδινο-ακετοφαινόνες. Αυτό υποδηλώνει έντονα ότι η άμεση μετάβαση από τη φάση της αντίδρασης CHCl3-EtOAc στην υποκατάσταση με πυρρολιδίνη είναι ο καλύτερος και ασφαλέστερος τρόπος. Καθώς σε κανέναν δεν αρέσει να χειρίζεται δακρύρροια α-βρωμοπροπιοφαινόνη, αυτή η τροποποίηση καθιστά ευπρόσδεκτη την εξορθολογισμό της διαδικασίας από την αρχή έως το τέλος. Αναρωτιέμαι αν καθιζάνει ένα άλας του επιθυμητού προϊόντος ή απλά ένα άλας της ίδιας της πυρρολιδίνης; Ή ακόμη και αν υπάρχει κάποιο κατακρημνισμένο άλας;
Λοιπόν, θα ξεκινούσα με συμπύκνωση του μίγματος CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), θα ξέπλενα το συμπύκνωμα με αραιό NaOH και στη συνέχεια με νερό. Στη συνέχεια, η οργανική φάση εκχυλίζεται με 10% HCl, τα όξινα εκχυλίσματα συγκεντρώνονται και υποβάλλονται σε προσεκτική βασικοποίηση, το προϊόν εκχυλίζεται σε κατάλληλο διαλύτη και η αμίνη καταβυθίζεται με ξηρό αέριο HCl. Ποιος ξέρει όμως; Ίσως ο διαλύτης μπορεί απλώς να εξατμιστεί για να παραχθεί μια κρυσταλλική βάση.
Απλή α-βρωμίωση της προπιοφαινόνης σε απόδοση 95%
Παραθέτω:
"Από τους πολλούς τρόπους α-βρωμίωσης κετονών, είχαμε ομοιόμορφα άριστα αποτελέσματα με CuBr2 σε παλινδρόμηση CHCl3-EtOAc"
Taken from:
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Γενική διαδικασία:
2-βρωμοκυλοκοδοδεκανόνη
Κυκλοδωδεκανόνη (9,1 g 0,050 mol) χλωροφόρμιο (50 mL) και οξικός αιθυλεστέρας (50 mL) τοποθετήθηκαν σε τρίλαιμη φιάλη 250 mL εξοπλισμένη με μαγνητικό αναδευτήρα, σωλήνα εισαγωγής αζώτου και ψυκτήρα παλινδρόμησης. Προστέθηκε σκόνη βρωμιούχου χαλκούχου οξέος (22,3 g, 0,10 mol) σε μικρές δόσεις σε διάστημα 2 ωρών, με το μείγμα της αντίδρασης να διατηρείται στους 75-80°C, ενώ ένα σταθερό ρεύμα αερίου αζώτου διοχετευόταν με φυσαλίδες στο διάλυμα της αντίδρασης. Το πράσινο χρώμα από κάθε μερίδα αφέθηκε να εξαφανιστεί πριν προστεθεί η επόμενη μερίδα. Αφού ολοκληρώθηκε η προσθήκη, το διάλυμα θερμάνθηκε για 1,5 ώρα έως ότου εξαφανιστεί το πράσινο χρώμα και το σκούρο βρωμιούχο χαλκούχο, ψύχθηκε και διηθήθηκε και το άχρωμο στερεό βρωμιούχο χαλκούχο χαλκούχο πλύθηκε με 25 ml χλωροφορμίου. Το συνδυασμένο διήθημα και τα πλυσίματα εξατμίστηκαν περιστροφικά και το ελαιώδες υπόλειμμα επαναδιαλύθηκε σε 200 mL διαιθυλοεχτέρ, πλύθηκε με νερό (50 mL), 5% διττανθρακικό νάτριο (2×50 mL) και άλμη (50 mL) και στη συνέχεια ξηράνθηκε πάνω σε θειικό νάτριο. Μετά από διήθηση, περιστροφική εξάτμιση του διαλύτη και ψύξη (-10°C), το έλαιο που προέκυψε στερεοποιήθηκε και έδωσε κρυστάλλους (11,8g, 90%) 2-βρωμοκυκλοδωδεκανόνης χρώματος κρεμ (11,8g, 90%).
Η α-βρωμοπροπιοφαινόνη παρασκευάστηκε σε κλίμακα 100 mmol (προσθήκη 1,5 h, ανάδευση 1,5 h) ως έλαιο. Απόδοση 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Σύμφωνα με τον πίνακα Ι, η αντίδραση με χρήση προπιοφαινόνης διήρκεσε συνολικά 5 ώρες με απόδοση 95%.
Πρώτον, ξεκινάμε με α-βρωμοπροπιοφαινόνη. Αν κάποιος δεν έχει αυτή την πρόδρομη ουσία, τότε θα πρέπει να φτιάξει από εύκολα διαθέσιμη και φτηνή σαν σκατά προπιοφαινόνη. Υπάρχουν πολλοί τρόποι για να πραγματοποιηθεί η μετατροπή της προπιοφαινόνης σε α-βρωμοπροπιοφαινόνη, αλλά ο καλύτερος από όλους είναι ο ακόλουθος:
Εκλεκτική βρωμινοποίηση με βρωμιούχο χαλκό(ΙΙ)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Περίληψη
Ένα ετερογενές σύστημα αποτελούμενο από βρωμιούχο χαλκό(ΙΙ) σε οξικό χλωροφόρμιο-αιθυλεστέρα θα επιφέρει εκλεκτική βρωμίωση κετονών. Το σύστημα αυτό είναι το καθαρότερο και το πιο άμεσο για εκλεκτική βρωμίωση που έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα. Στην παρούσα εργασία αναφέρεται η εκλεκτική βρωμίωση των υδροξυακετοφαινονών.
Ακολουθεί μια γενική ανασκόπηση της διαδικασίας βρωμινοποίησης κετονών (ιδίως ακετοφαινονών) με CuBr2 σε διαλύτη αιθυλακετικού/χλωροφορμίου σε επαναρροή 1:1.
Γενική διαδικασία για την ετερογενή βρωμινοποίηση με χρήση βρωμιούχου χαλκού(ΙΙ)
Το βρωμιούχο χαλκό(ΙΙ) αλέστηκε λεπτότατα, χωρίς ξήρανση, σε γουδί και γουδοχέρι σε περίπου 80 mesh για να εξασφαλιστεί μεγάλη επιφάνεια για την αντίδραση. Το βρωμιούχο χαλκό(ΙΙ) (0,050 mol) τοποθετήθηκε σε φιάλη erlenmeyer εφοδιασμένη με ψυκτήρα παλινδρόμησης και προστέθηκε οξικός αιθυλεστέρας (25 mL) και οδηγήθηκε σε παλινδρόμηση σε μαγνητικό αναδευτήρα-θερμή πλάκα. Η ένωση που πρόκειται να βρωμιωθεί (0,030 mole- καλό είναι να χρησιμοποιείται μικρή περίσσεια για να αποφευχθεί η πιθανότητα διβρωμίωσης) διαλύθηκε ή αραιώθηκε με ζεστό χλωροφόρμιο (25 mL) (ή επιπλέον 25 mL οξικού αιθυλεστέρα εάν η ένωση δεν ήταν διαλυτή στο χλωροφόρμιο) και προστέθηκε στη φιάλη. Το προκύπτον μίγμα αντίδρασης επαναρροήθηκε με έντονη ανάδευση για να εξασφαλιστεί η πλήρης έκθεση του βρωμιούχου χαλκού(ΙΙ) στο μέσο αντίδρασης μέχρις ότου ολοκληρωθεί η αντίδραση, όπως κρίνεται από την αλλαγή του χρώματος του διαλύματος από πράσινο σε κεχριμπαρένιο, την εξαφάνιση όλου του μαύρου στερεού και την παύση της εξέλιξης του βρωμιούχου υδρογόνου. Με πολυάριθμες ενώσεις η βρωμίωση εκτιμήθηκε, από τη σύνθεση των μικτών βρωμιούχων χαλκού που ανακτήθηκαν, ότι ολοκληρώθηκε κατά 90-95% σε 30-60 λεπτά, παρόλο που το βαθύ πράσινο χρώμα παρέμεινε πολύ περισσότερο. Το χρώμα μπορούσε να αφαιρεθεί με αποχρωματισμό με Norit A μετά την απομάκρυνση του βρωμιούχου χαλκού(Ι) με διήθηση. Σε κάθε περίπτωση παρατηρήθηκε μια περίοδος επαγωγής που ποικίλλει ανάλογα με το αρχικό υλικό. Το βρωμιούχο χαλκό(Ι) συλλέχθηκε με διήθηση και πλύθηκε καλά με οξικό αιθυλεστέρα. Η ανάκτηση του βρωμιούχου χαλκού(Ι) ήταν 96-100% σε κάθε περίπτωση. Οι διαλύτες απομακρύνθηκαν από το διήθημα υπό μειωμένη πίεση, εκτός από την περίπτωση που το προϊόν είχε χαμηλό σημείο ζέσεως, ιδιότητα που απαιτούσε κλασματική απόσταξη.
Εν πάση περιπτώσει, μόλις αποκτήσετε την α-βρωμοπροπιοφαινόνη, μπορείτε να ακολουθήσετε έναν από τους δύο τρόπους. Ο άβολος τρόπος είναι όπου πρέπει πρώτα να απομονώσετε την α-βρωμοπροπιοφαινόνη σας για να τη χρησιμοποιήσετε στη συνέχεια στην επόμενη αντίδραση (κουραστικό και δύσοσμο, εκτός, φυσικά, αν έχετε ήδη φτιάξει α-βρωμοπροπιοφαινόνη):
Λάβετε υπόψη ότι η α-πυρρολιδινο-προπιοφαινόνη είναι ένα από τα πειραματικά τους μοντέλα, αλλά για το παράδειγμα της πειραματικής αντίδρασης, χρησιμοποιούν διαιθυλαμίνη για να φτιάξουν α-διαιθυλαμινο-προπιοφαινόνη. Αντικαθιστώντας τη διαιθυλαμίνη με πυρρολιδίνη σε αυτή την αντίδραση, θα προκύψει η επιθυμητή α-πυρρολιδινο-προπιοφαινόνη.
Από το Chem. Abs. Vol. 56, 2384g ή/και US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145g α-βρωμοπροπιοφαινόνης και 850g διαιθυλαμίνης συνδυάζονται υπό ανάδευση και θερμαίνονται σε υδατόλουτρο μέχρι βρασμού. Το ίζημα διηθείται με αναρρόφηση και πλένεται με βενζόλιο. Το διήθημα αναδεύεται με υδατικό χλωριούχο υδρογόνο, το υδατικό διάλυμα γίνεται αλκαλικό και αιθεροποιείται. Το διάλυμα που ελευθερώνεται από τον αιθέρα κλασματοποιείται. Το σημείο βρασμού (6 mm) είναι 140 °C και η απόδοση 800 g. Η βάση διαλύεται σε οξικό αιθυλεστέρα και καταβυθίζεται με ισοπροπανικό χλωριούχο υδρογόνο. Μετά από διήθηση με αναρρόφηση και πλύση με αιθέρα η απόδοση ανέρχεται σε 750g (80%) και το σημείο τήξης σε 168°C."
Ένας πολύ καλύτερος και βολικότερος τρόπος είναι να ξεκινήσετε ακριβώς από εκεί που σταμάτησε η σύνθεση της α-βρωμοπροπιεοφαινόνης σε οξικό αιθυλεστέρα/χλωροφόρμιο υπό ανάδευση: αντικαθιστώντας την πυριδίνη με πυρρολιδίνη θα προκύψει η επιθυμητή α-πυρρολιδινοπροπιεοφαινόνη.
Παρασκευή των υποκατεστημένων αλάτων 1-βενζοϋλοπυριδινίου
"Τα βρωμιούχα πυριδίνια θα μπορούσαν να παρασκευαστούν απευθείας από το διήθημα που περιέχει την ακατέργαστη α-βρωμοκετόνη με προσθήκη μικρής περίσσειας (0,03 mol) ή πυριδίνης ακολουθούμενη από θέρμανση στο ατμόλουτρο. Μια εναλλακτική διαδικασία ήταν η απομάκρυνση του οξικού χλωροφορμίου-αιθυλεστέρα υπό μειωμένη πίεση και η διάλυση της ακατέργαστης α-βρωμοκετόνης (δακρύρροια!) σε ακετόνη πριν από την προσθήκη της πυριδίνης. Η τελευταία μέθοδος έδινε μερικές φορές ακατέργαστα προϊόντα που ήταν λιγότερο αποχρωματισμένα και είχαν υψηλότερα σημεία τήξης. Και οι δύο μέθοδοι έδωσαν καλές αποδόσεις."
Θα υπέθετα ότι 24 ώρες θα ήταν αρκετά καλές για να επιτευχθεί ο επιθυμητός μετασχηματισμός. Πιθανώς θα χρειαζόταν και λιγότερη. Θα μπορούσε κανείς εύκολα να μετρήσει την πρόοδο της αντίδρασης παρατηρώντας την αργή εναπόθεση του άλατος πυριδίνης. Επίσης, δεν υπάρχει φόβος σχηματισμού σημαντικών παράπλευρων προϊόντων, καθώς η φύση της δομής της α-πυρρολιδινο-πιοφαινόνης αποτρέπει κάθε σχηματισμό μολυσματικής ουσίας πυραζίνης. Εάν είναι αποτελεσματικό, η α-πυρρολιδινο-προπριοφαινόνη θα πρέπει να είναι το μόνο υλικό που ανακτάται. Σίγουρα η σύνθεση αυτή είναι ιδανική, δεδοµένου ότι µεταβαίνει κανείς απευθείας από την εµπορική προπριοφαινόνη στο τελικό προϊόν α-πυρρολιδινο-προπριοφαινόνη χωρίς τη χρήση απόσταξης υπό κενό σε µια διαδικασία που είναι ουσιαστικά "ενός δοχείου".
Όσον αφορά τη δοσολογία, δεν γνωρίζω. Τα δισκία που επρόκειτο να κατασκευαστούν, σύμφωνα με το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, θα περιείχαν ιδανικά 25 mg προϊόντος το καθένα. Αυτά θα λαμβάνονταν σε κάθε γεύμα κάθε μέρα, καθιστώντας την ημερήσια δόση 75 mg κατά μέσο όρο. Οι παρενέργειες ήταν μια προσωρινή μείωση της αρτηριακής πίεσης, με την επιθυμητή έλλειψη οποιασδήποτε παρατηρούμενης υπερτασικής αντίδρασης (Καλό για μένα!)
(σημείωση του fidelis: αυτό ήταν στη δεξιά πλευρά του "US Pat. 3,001,910", αλλά σε δικό του μικρό πλαίσιο, οπότε δεν ήμουν σίγουρος πού ακριβώς να το βάλω) Πιθανή βρωμίωση/αμίνωση μίας κατσαρόλας;
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
Όσον αφορά την άμεση αμίνωση α-βρωμοκετονών με ετεροκύκλους, ο Πίνακας ΙΙ (σελ. 3460) της εργασίας αυτής παρουσιάζει αποδόσεις 66-99% για διάφορες α-πυριδινο-ακετοφαινόνες. Αυτό υποδηλώνει έντονα ότι η άμεση μετάβαση από τη φάση της αντίδρασης CHCl3-EtOAc στην υποκατάσταση με πυρρολιδίνη είναι ο καλύτερος και ασφαλέστερος τρόπος. Καθώς σε κανέναν δεν αρέσει να χειρίζεται δακρύρροια α-βρωμοπροπιοφαινόνη, αυτή η τροποποίηση καθιστά ευπρόσδεκτη την εξορθολογισμό της διαδικασίας από την αρχή έως το τέλος. Αναρωτιέμαι αν καθιζάνει ένα άλας του επιθυμητού προϊόντος ή απλά ένα άλας της ίδιας της πυρρολιδίνης; Ή ακόμη και αν υπάρχει κάποιο κατακρημνισμένο άλας;
Λοιπόν, θα ξεκινούσα με συμπύκνωση του μίγματος CHCl3/EtOAc (bp 77/82°C), θα ξέπλενα το συμπύκνωμα με αραιό NaOH και στη συνέχεια με νερό. Στη συνέχεια, η οργανική φάση εκχυλίζεται με 10% HCl, τα όξινα εκχυλίσματα συγκεντρώνονται και υποβάλλονται σε προσεκτική βασικοποίηση, το προϊόν εκχυλίζεται σε κατάλληλο διαλύτη και η αμίνη καταβυθίζεται με ξηρό αέριο HCl. Ποιος ξέρει όμως; Ίσως ο διαλύτης μπορεί απλώς να εξατμιστεί για να παραχθεί μια κρυσταλλική βάση.
Απλή α-βρωμίωση της προπιοφαινόνης σε απόδοση 95%
Παραθέτω:
"Από τους πολλούς τρόπους α-βρωμίωσης κετονών, είχαμε ομοιόμορφα άριστα αποτελέσματα με CuBr2 σε παλινδρόμηση CHCl3-EtOAc"
Taken from:
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones.
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Γενική διαδικασία:
2-βρωμοκυλοκοδοδεκανόνη
Κυκλοδωδεκανόνη (9,1 g 0,050 mol) χλωροφόρμιο (50 mL) και οξικός αιθυλεστέρας (50 mL) τοποθετήθηκαν σε τρίλαιμη φιάλη 250 mL εξοπλισμένη με μαγνητικό αναδευτήρα, σωλήνα εισαγωγής αζώτου και ψυκτήρα παλινδρόμησης. Προστέθηκε σκόνη βρωμιούχου χαλκούχου οξέος (22,3 g, 0,10 mol) σε μικρές δόσεις σε διάστημα 2 ωρών, με το μείγμα της αντίδρασης να διατηρείται στους 75-80°C, ενώ ένα σταθερό ρεύμα αερίου αζώτου διοχετευόταν με φυσαλίδες στο διάλυμα της αντίδρασης. Το πράσινο χρώμα από κάθε μερίδα αφέθηκε να εξαφανιστεί πριν προστεθεί η επόμενη μερίδα. Αφού ολοκληρώθηκε η προσθήκη, το διάλυμα θερμάνθηκε για 1,5 ώρα έως ότου εξαφανιστεί το πράσινο χρώμα και το σκούρο βρωμιούχο χαλκούχο, ψύχθηκε και διηθήθηκε και το άχρωμο στερεό βρωμιούχο χαλκούχο χαλκούχο πλύθηκε με 25 ml χλωροφορμίου. Το συνδυασμένο διήθημα και τα πλυσίματα εξατμίστηκαν περιστροφικά και το ελαιώδες υπόλειμμα επαναδιαλύθηκε σε 200 mL διαιθυλοεχτέρ, πλύθηκε με νερό (50 mL), 5% διττανθρακικό νάτριο (2×50 mL) και άλμη (50 mL) και στη συνέχεια ξηράνθηκε πάνω σε θειικό νάτριο. Μετά από διήθηση, περιστροφική εξάτμιση του διαλύτη και ψύξη (-10°C), το έλαιο που προέκυψε στερεοποιήθηκε και έδωσε κρυστάλλους (11,8g, 90%) 2-βρωμοκυκλοδωδεκανόνης χρώματος κρεμ (11,8g, 90%).
Η α-βρωμοπροπιοφαινόνη παρασκευάστηκε σε κλίμακα 100 mmol (προσθήκη 1,5 h, ανάδευση 1,5 h) ως έλαιο. Απόδοση 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
Σύμφωνα με τον πίνακα Ι, η αντίδραση με χρήση προπιοφαινόνης διήρκεσε συνολικά 5 ώρες με απόδοση 95%.
