Στοπροηγούμενο μέρος, μιλήσαμε για το τι είναι τα εναντιομερή γενικά και χρησιμοποιώντας το παράδειγμα της αμφεταμίνης. Δεν θα σταματήσω να εξηγώ τους όρους, όλοι οι απαραίτητοι ορισμοί έχουν δοθεί σε αυτό το θέμα. Σήμερα θα μιλήσουμε για τα κατοπτρικά δίδυμα της μεθαμφεταμίνης. Και εδώ η κατάσταση δεν είναι τόσο ξεκάθαρη όσο με την αμφεταμίνη.
Δεδομένου ότι δεν υπάρχει ακόμη ξεχωριστό θέμα για τη μεθαμφεταμίνη σε αυτή την ενότητα, θα εξετάσουμε τη φαρμακοκινητική της πιο λεπτομερώς με αναφορά στη στερεοϊσομέρεια. Όπως πάντα, υπάρχουν D- και L-εναντιομερή. Ας εντρυφήσουμε στις ομοιότητες και τις διαφορές τους.
Συχνά υποστηρίζεται ότι η d-μεθ ασκεί πιο ισχυρές φυσιολογικές και φαρμακολογικές επιδράσεις από ό,τι η L-μεθ και ότι οι διεγερτικές επιδράσεις που ασκεί η l-μεθ στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι 2-10 φορές λιγότερο ισχυρές από εκείνες της D-μεθ.
Τα δεδομένα σχετικά με τη φαρμακολογική δράση των εναντιομερών της μεθ παρουσιάζονται σε μία από τις κλασικές μελέτες του έτους 2006. Σε αυτή τη μελέτη 12 χρήστες μεθαμφεταμίνης έλαβαν ενδοφλέβια D-meth (0,25 και 0,5mg/kg), L-meth (0,25 και 0,5 mg/kg), ρακεμική μεθαμφεταμίνη (0,5 mg/kg) ή εικονικό φάρμακο με τη χρήση ενός διπλού-τυφλού, ελεγχόμενου με εικονικό φάρμακο, ισορροπημένου διασταυρούμενου σχεδιασμού 6 συνεδριών. Η τελειότητα!
Σε γενικές γραμμές, η d-meth και η ρακεμική μεθαμφεταμίνη παρήγαγαν σημαντικά μεγαλύτερης διάρκειας καρδιαγγειακά και υποκειμενικά αποτελέσματα από την l-meth. Αν και οι μέγιστες επιδράσεις των 0,5 mg/kg l-meth ήταν παρόμοιες με εκείνες των δόσεων που περιείχαν d-meth, οι επιδράσεις αυτές διαλύθηκαν γρήγορα.
Η δόση 0,5 mg/kg l-μεθαμφεταμίνης παρήγαγε σημαντικά λιγότερες υποκειμενικές επιδράσεις σε όλη τη διάρκεια του χρόνου από ό,τι η συγκρίσιμη δόση d-meth και η ρακεμική meth. Εξαίρεση αποτέλεσε η χρηματική αξία, η οποία παρέμεινε παρόμοια με όλες τις δόσεις που περιείχαν d-meth σε όλη τη διάρκεια του χρόνου. Για εκείνες τις επιδράσεις που αυξήθηκαν από την υψηλότερη δόση l-meth, το μέγεθος ήταν παρόμοιο με τη δόση 0,25 mg/kg d-meth. Αντίθετα, η δόση 0,25 mg/kg l-meth παρήγαγε λίγες φυσιολογικές ή υποκειμενικές επιδράσεις, συχνά όχι μεγαλύτερες από το εικονικό φάρμακο. Και τα δύο ισομερή παρήγαγαν μια επίδραση απόκρισης στη δόση για την πλειονότητα των υποκειμενικών μετρήσεων.
Η μεθαμφεταμίνη πιστεύεται ότι ασκεί τις συμπεριφορικές επιδράσεις της αυξάνοντας τις συναπτικές συγκεντρώσεις της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης στο μέσο εγκέφαλο μέσω ενός συνδυασμού ενισχυμένης απελευθέρωσης και αναστολής της πρόσληψης. Ωστόσο, η απελευθέρωση της ντοπαμίνης στον πυρήνα του πυρήνα accumbens φαίνεται να εμπλέκεται περισσότερο στη διαμεσολάβηση των ανταμείβοντας επιδράσεων. Οι αμφεταμίνες αλληλεπιδρούν με διάφορα συστατικά της σύναψης των μονοαμινών, συμπεριλαμβανομένων του νευρωνικού μεταφορέα (μεταφορέας πρόσληψης), του κυψελιδικού συστήματος αποθήκευσης και της μονοαμινοξειδάσης. Οι αναφορές δείχνουν ότι αυτές οι δράσεις στη σύναψη είναι στερεοεκλεκτικές, με το d-εναντιομερές να είναι πιο ισχυρό από το l-εναντιομερές.
Τα στερεοϊσομερή της μεθαμφεταμίνης προκαλούν αισθητά διαφορετικές αποκρίσεις ντοπαμίνης, νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου σε αρουραίους. Η d-μεθ (2 mg/kg) είναι πιο ισχυρή στην απελευθέρωση της ντοπαμίνης του ουρανοξύλου από την l-μεθ (12 και 18 mg/kg). Με τη χρήση δοκιμών πρόσληψης και απελευθέρωσης in vitro, η δ-μεθα ήταν 17 φορές πιο ισχυρή στην απελευθέρωση ντοπαμίνης από την l-μεθα και σημαντικά πιο ισχυρή στην παρεμπόδιση της πρόσληψης ντοπαμίνης (σταθερά αναστολής [Ki], 114+-11 nm έναντι 4840+-178 nm (sic!). Αυτές οι διαφορές στην απελευθέρωση της ντοπαμίνης θα μπορούσαν να εξηγήσουν τις σημαντικά μεγαλύτερες υποκειμενικές επιδράσεις που παρήγαγε η d-meth (ρακεμική και 0,5 mg/kg) σε σύγκριση με την l-meth (0,5 mg/kg) σε διάφορες μετρήσεις. Οι επιδράσεις των 0,5 mg/kg l-meth ήταν μικρότερες ακόμη και από μια χαμηλότερη δόση d-meth.
Επιπλέον, οι υποκειμενικές επιδράσεις για την l-methe εξαφανίστηκαν σχετικά γρήγορα, φθάνοντας σε βασικές τιμές 3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης σε σύγκριση με περίπου 6 ώρες για την d-meth. Οι μέγιστες βαθμολογίες για τη διέγερση, την ευθυμία, τη θετική διάθεση και την ενεργητικότητα ήταν σημαντικά υψηλότερες για τις δόσεις που περιείχαν d-metha από ό,τι για το εικονικό φάρμακο και συνέχισαν να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου, ενώ η l-meth (0,5 mg/kg) παρήγαγε μεγαλύτερες βαθμολογίες μόνο για τη διέγερση, η οποία επίσης διαλύθηκε γρήγορα (κατώτατο σημείο σε 1,5 ώρα).
Νωρίτερα είχε αναφερθεί ότι το καρδιαγγειακό σύστημα επηρεάζεται περισσότερο από το l-ισομερές της αμφεταμίνης θα μπορούσε να μας οδηγήσει στο να αναμένουμε παρόμοια ή μεγαλύτερη καρδιαγγειακή απόκριση μετά την l-meth. Αντιθέτως, όλες οι δόσεις που περιείχαν d-meth αύξησαν σημαντικά τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, τον καρδιακό ρυθμό και το γινόμενο ρυθμού-πίεσης, ενώ η l-meth είχε σημαντικά λιγότερες καρδιαγγειακές επιδράσεις.
Επίσης, ενδιαφέροντα αποτελέσματα προέκυψαν από μια μελέτη του 2017, όπου μελετήθηκαν οι κινητικές επιδράσεις των μετα εναντιομερών σε ποντίκια.
Έδειξαν ότι οι ψυχοδιεγερτικές επιδράσεις που προκαλούνται από την l-meth είναι χαμηλότερες από εκείνες που προκαλούνται από το ένα δέκατο της δόσης της d-metha. Επιπλέον, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του πλάσματος και οι ραβδωτές συγκεντρώσεις μεθαμφεταμίνης μετά από χορήγηση l-meth σε δόση 10 mg/kg (η οποία δεν προκάλεσε ψυχοκινητική δραστηριότητα) ήταν περίπου 11 και 16 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, από εκείνες μετά από χορήγηση 1 mg/kg d-meth. Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν διαφοροποιήσιμες ψυχοδιεγερτικές επιδράσεις μεταξύ των δύο εναντιομερών, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική διαφορά στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του πλάσματος σε δόση 1 mg/kg.
Για παράδειγμα, οι επιδράσεις της d-meth στην απελευθέρωση και την πρόσληψη ντοπαμίνης στα συναπτοσώματα του ουρανίσκου αρουραίου φέρονται να είναι περίπου 17- και 42 φορές μεγαλύτερες, αντίστοιχα, από εκείνες της l-meth κατέδειξαν ότι η μέγιστη συγκέντρωση ντοπαμίνης στον ουρανίσκο αρουραίου μετά από s.c. χορήγηση 2 mg/kg d-meth είναι περίπου 2,3 φορές υψηλότερη από εκείνη μετά από χορήγηση 12 mg/kg L-meth.
Συνολικά, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ψυχοδιεγερτικές επιδράσεις που προκαλεί η d-meth είναι τουλάχιστον 10 φορές ισχυρότερες από εκείνες που προκαλεί η L-meth με βάση τις δόσεις τους για την πρόκληση ψυχοκινητικών δραστηριοτήτων. Επιπλέον, οι διαφορετικές ψυχοδραστικές επιδράσεις των εναντιομερών δεν οφείλονται σε διαφορές στη φαρμακοκινητική του πλάσματος ή στις εγκεφαλικές συγκεντρώσεις μεθαμφεταμίνης/αμφεταμίνης μετά τη χορήγηση των αντίστοιχων εναντιομερών.
Πώς λειτουργεί;
Οι φαρμακοδυναμικές διαφορές μεταξύ των ισομερών θα μπορούσαν να εξηγηθούν από τον μεταβολίτη της d-μεθαμφεταμίνης, την d-αμφεταμίνη. Αν και η διακύμανση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος για τον μεταβολίτη αμφεταμίνη ήταν σημαντικά μικρότερη από εκείνη της μητρικής ουσίας, της μεθαμφεταμίνης, η αμφεταμίνη από μόνη της είναι ένα ισχυρό διεγερτικό του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η κατανομή της d-αμφεταμίνης στο ραβδωτό σώμα είναι ταχεία μετά τη χορήγηση d-μεθαμφεταμίνης.34 Επομένως, η ειδική για το εναντιομερές διαφορά στη διάθεση της αμφεταμίνης μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της d-αμφεταμίνης στον εγκέφαλο, προκαλώντας σημαντικές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Η d-Meth μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει τους α-αδρενεργικούς υποδοχείς απελευθερώνοντας νορεπινεφρίνη από περιφερικές συμπαθητικές απολήξεις μέσω μηχανισμών μεταφοράς μονοαμινών. In vitro, η δραστικότητα της d-meth για την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης είναι διπλάσια από εκείνη της l-meth, γεγονός που μπορεί να εξηγεί τις μεγαλύτερες καρδιαγγειακές επιδράσεις που παρατηρήσαμε σε απόκριση στη d-meth. Προηγούμενες αναφορές σε ανθρώπους διαπίστωσαν ότι μετά τη χορήγηση d-meth, η συστολική και η διαστολική αρτηριακή πίεση αυξάνονται σημαντικά. Αλλά τώρα είναι σαφές, ότι ο καρδιακός ρυθμός αυξάνεται αλλά μόνο ελαφρώς και ότι το προϊόν ρυθμού-πίεσης αυξάνεται σημαντικά ως αποτέλεσμα της αυξημένης συστολικής αρτηριακής πίεσης.
Τι γίνεται με τη ρακεματίνη;
Έχει ενδιαφέρον ότι η ρακεμική μεθαμφεταμίνη είχε αποτελέσματα παρόμοια με εκείνα της υψηλότερης δόσης d-meth. Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι, λόγω των μεγαλύτερων καρδιαγγειακών και υποκειμενικών επιδράσεων του δ-ισομερούς, το ρακεμικό μείγμα να είναι λιγότερο ανταμείβοντας ως ψυχοδιεγερτικό, αλλά τα ευρήματα δεν το υποστηρίζουν αυτό. Δεν υπάρχει απλή εξήγηση για το γιατί η ρακεμική μεθαμφεταμίνη είναι συχνά εξίσου ισχυρή με την ίδια ποσότητα d-meth. Η διακύμανση μιας συγκέντρωσης φαρμάκου στο πλάσμα αίματος της d-meth ή της l-meth που χορηγήθηκε ως 0,25 mg/kg μόνη της και η διακύμανση του ίδιου ισομερούς όταν χορηγήθηκε ως 0,25 mg/kg στο ρακεμικό μείγμα ήταν ισοδύναμη, γεγονός που υποδηλώνει παρόμοιες φαρμακολογικές επιδράσεις μεταξύ των δόσεων. Ωστόσο, η ρακεμική μεθαμφεταμίνη έχει περισσότερο από μια προσθετική επίδραση σε σύγκριση με τις ισοδύναμες δόσεις της D/L-meth στο ρακεμικό μείγμα. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι οι διαφορές μπορεί να είναι αποτέλεσμα του μεταβολίτη d-αμφεταμίνη. Τόσο οι υποκειμενικές όσο και οι καρδιακές επιδράσεις της ρακεμικής μεθαμφεταμίνης ήταν συχνά παρόμοιες με εκείνες της δόσης που περιείχε περισσότερη d-meth.
Αντίθετα, η χαμηλότερη δόση d-meth (0,25 mg/kg) ήταν συχνά παρόμοια με την υψηλή δόση l-meth (0,5 mg/kg). Αυτό υποδηλώνει ότι η ενεργοποίηση της συμπεριφοράς και της καρδιάς από την l-μεθ μπορεί να είναι αποτέλεσμα διαφορών στη δυναμική των υποδοχέων ή μπορεί να δρα μέσω διαφορετικών οδών ή μηχανισμών από την d-μεθ.
Χρόνος ημιζωής
Μετά τη δόση 0,5 mg/kg της d- και της l-meth, οι χρόνοι ημιζωής ήταν 10,3+-2,6 και 13,3+-3,5 ώρες αντίστοιχα.
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της l-meth ήταν ελαφρώς μεγαλύτερος μετά από ρακεμική χορήγηση.
Ορισμένα συμπεράσματα
Η d-meth, μόνη της ή ως ρακεμικό, προκαλεί περισσότερες υποκειμενικές και καρδιαγγειακές επιδράσεις από ό,τι οι ισοδύναμες δόσεις της l-meth. Παρόλο που μια
σχετικά μεγάλη δόση l-meth παρήγαγε παρόμοιες μέγιστες υποκειμενικές και καρδιαγγειακές επιδράσεις, αυτές εξαφανίστηκαν ταχύτερα. Η ειδική για το εναντιομερές διαφορά στη διάθεση της d-αμφεταμίνης και οι μεγαλύτερες αποκρίσεις ντοπαμίνης και σεροτονίνης σε ζώα με d-meth υποδηλώνουν φαρμακολογικούς μηχανισμούς για τις διαφορές στην απόκριση που παρατηρούνται με τα ισομερή.
Η ρακεμική μεθαμφεταμίνη έχει δυναμικό κατάχρησης παρόμοιο με εκείνο της d-meth. Είναι πιθανό ότι ο βαθμός συμπεριφορικής ή καρδιαγγειακής τοξικότητας με την κατάχρηση των ρακεμικών μειγμάτων είναι χαμηλός. Η L-μεθ δεν φαίνεται να αυξάνει τις τοξικές επιδράσεις της d-μεθ. Ωστόσο, οι τοξικές επιδράσεις ενδέχεται να αυξηθούν, ιδίως υπό συνθήκες επαναλαμβανόμενης δοσολογίας, επειδή οι στερεοεκλεκτικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της d-meth, της l-meth και της ρακεμικής μεθαμφεταμίνης ενδέχεται να οδηγήσουν σε συσσώρευση της l-meth.
Και αν η d-meth και η ρακεμική μεθ δεν ξεχαστούν, τότε η τύχη της απομονωμένης l- είναι παρόμοια με την l-αμφεταμίνη. Αλλά λίγο καλύτερη. Τουλάχιστον η l-meth χρησιμοποιείται τώρα ένα συμπαθομιμητικό αγγειοσυσπαστικό που είναι το δραστικό συστατικό σε ορισμένα μη συνταγογραφούμενα ρινικά αποσυμφορητικά εισπνεόμενα σε ορισμένες χώρες. Αλλά ως ψυχαγωγική ουσία, οι πιθανότητές της είναι μικρές.
Ευχαριστώ για το χρόνο σας.
Όπως πάντα, αν έχετε σκέψεις ή εμπειρίες σχετικές με το θέμα, σας προσκαλώ σε διάλογο.
Θα με ενδιέφερε επίσης να μάθω αν αξίζει να συνεχίσουμε να μιλάμε για τη στερεοϊσομέρεια των διεγερτικών και των ψυχαγωγικών ουσιών.
Last edited:
