Εισαγωγή
Η φενεθυλλίνη (BAN, USAN) είναι ένα κοινό φάρμακο της αμφεταμίνης και της θεοφυλλίνης και ένα προφάρμακο και των δύο. Ονομάζεται επίσης φαινεθυλλίνη και φενεθυλλίνη (INN)- άλλες ονομασίες της είναι αμφεταμινοαιθυλοθεοφυλλίνη και αμφετιλίνη. Το φάρμακο κυκλοφόρησε στην αγορά για χρήση ως ψυχοδιεγερτικό με τις εμπορικές ονομασίες Captagon, Biocapton και Fitton.
Η σύνθεση της φενεθυλλίνης είναι αρκετά απλή και δεν απαιτεί περίτεχνα ακριβά γυάλινα σκεύη. Σε αυτό το θέμα, μπορείτε να βρείτε σύνθεση αυτής της ουσίας σε δύο στάδια, κάθε βήμα παρουσιάζεται με δύο διαφορετικές μεθόδους, οι οποίες έχουν ορισμένα χαρακτηριστικά.
Ένα από τα κύρια πλεονεκτήματα της φενεθυλλίνης ήταν ότι δεν τείνει να αυξάνει την αρτηριακή πίεση στον ίδιο βαθμό με τις αμφεταμίνες και έτσι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις. Η φενεθυλλίνη μεταβολίζεται από τον οργανισμό προς σχηματισμό δύο φαρμάκων, της αμφεταμίνης (24,5% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης) και της θεοφυλλίνης (13,7% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης), τα οποία είναι και τα δύο από μόνα τους δραστικά διεγερτικά. Επομένως, οι φυσιολογικές επιδράσεις της φενεθυλλίνης προκύπτουν από το συνδυασμό και των τριών φαρμάκων.
Βαθμός δυσκολίας: 4/10
Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη:Η σύνθεση της φενεθυλλίνης είναι αρκετά απλή και δεν απαιτεί περίτεχνα ακριβά γυάλινα σκεύη. Σε αυτό το θέμα, μπορείτε να βρείτε σύνθεση αυτής της ουσίας σε δύο στάδια, κάθε βήμα παρουσιάζεται με δύο διαφορετικές μεθόδους, οι οποίες έχουν ορισμένα χαρακτηριστικά.
Ένα από τα κύρια πλεονεκτήματα της φενεθυλλίνης ήταν ότι δεν τείνει να αυξάνει την αρτηριακή πίεση στον ίδιο βαθμό με τις αμφεταμίνες και έτσι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις. Η φενεθυλλίνη μεταβολίζεται από τον οργανισμό προς σχηματισμό δύο φαρμάκων, της αμφεταμίνης (24,5% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης) και της θεοφυλλίνης (13,7% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης), τα οποία είναι και τα δύο από μόνα τους δραστικά διεγερτικά. Επομένως, οι φυσιολογικές επιδράσεις της φενεθυλλίνης προκύπτουν από το συνδυασμό και των τριών φαρμάκων.
Βαθμός δυσκολίας: 4/10
- Μαγνητικός αναδευτήρας με θερμαντήρα,
- Χαρτί φίλτρου,
- Χαρτί δείκτη pH,
- Πηγή κενού,
- Φιάλη Buchner και χωνί [για μικρές ποσότητες μπορεί να χρησιμοποιηθεί φίλτρο Schott],
- Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
- Λουτρό λαδιού,
- Χωνί,
- Χωνί διαχωρισμού 250 ή 500 mL,
- Εργαστηριακή ζυγαριά (0,01-100 g είναι κατάλληλη) [εξαρτάται από το φορτίο σύνθεσης],
- Βάση ρετόρτ και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
- [Μέθοδος 1_1]
- Φιάλη στρογγυλού πυθμένα 50 ml (RBF),
- [Μέθοδος 2_1]
- Φιάλη στρογγυλού πυθμένα 1 L (RBF),
- [Μέθοδος 1_2]
- 1 L Φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF),
- [Μέθοδος 2_2]
- Φιάλη αχλαδοειδούς σχήματος 5 mL,
- Κιτχρωματογραφίας λάμψης
Αντιδραστήρια:
- Θεοφυλλίνη (1),
- 1,2-διχλωροαιθάνιο (2),
- Αποσταγμένο νερό,
- 1-φαινυλο-2-αμινοπροπάνιο (4),
- Θειικό νάτριο (Na2SO4) άνυδρο,
- [Μέθοδος 1_1]
- Aliquat-336 ή TEBA (BTEAC) ή TBAB (καταλύτης),
- Αιθέρας πετρελαίου,
- [Μέθοδος 2_1]
- Υδροξείδιο του νατρίου,
- i-προπανόλη (IPA),
- Χλωροφόρμιο,
- Αιθανόλη (EtOH),
- [Μέθοδος 1_2]
- Αλκοόλη (EtOH) ή τολουόλιο,
- Αλκοολικό διάλυμα υδροχλωρικού οξέος (HCl),
- [Μέθοδος 2_2]
- Διττανθρακικό νάτριο (υδατικό διάλυμα),
- Διχλωρομεθάνιο,
- Οξικός αιθυλεστέρας,
Σημείο ζέσεως: 563,8 °C σε 760 mm Hg-
Σημείο τήξεως: 227-229 °C-
Μοριακό βάρος: 341,41 g/mol-
Πυκνότητα: 1,26±0,1 g/cm3-
Αριθμός CAS: 3736-08-1.
7-(2-χλωροαιθυλ)θεοφυλλίνη από τη θεοφυλλίνη
Μέθοδος 1_1
Η θεοφυλλίνη (1) (10 mmol), το λεπτοαλεσμένο υδροξείδιο του νατρίου (καλίου) (10-20 mmol) και το aliquat-336 (0,6 mmol) αιωρούνται σε 1,2-διχλωροαιθάνιο (2) (10-20 ml) σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF) 50 ml με ψυκτήρα επαναρροής. Το μίγμα της αντίδρασης αναδεύεται υπό επαναρροή επί 4 ώρες, διηθείται εν θερμώ και το ίζημα διαλύεται σε απεσταγμένο νερό και το διάλυμα εξουδετερώνεται σε pH 7 για να δώσει τη μη αντιδρώσα θεοφυλλίνη και το συντιθέμενο συμμετρικό 1,2-δις(7-θεοφυλλινυλ)αιθάνιο. Η τριβή του διηθήματος που λήφθηκε σε ξηρά υπό μειωμένη πίεση με πετρελαϊκό αιθέρα ή νερό δίνει το επιθυμητό χλωροαλκυλοπαράγωγο (3) σε κρυσταλλική μορφή σε απόδοση 99 % από το θεωρητικό. Η ληφθείσα ένωση (3 ) ανακρυσταλλώνεται στη συνέχεια από αιθανόλη.
Τα Aliquat-336, TEBA (BTEAC) και TBAB παρουσιάζουν παρόμοια καταλυτική δράση.
Μέθοδος 2_1
Η θεοφυλλίνη (1) (150,0 mmol, 29,70 g) προστέθηκε σε διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (150,0 mmol, 6,0 g) σε 200 ml νερού σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF) 1 L. Στη συνέχεια προστέθηκε υπό ανάδευση 1,2-διχλωροαιθάνιο (1,20 mol, 118,66 g) σε 300 ml i-προπανόλης. Το μείγμα θερμάνθηκε υπό επαναρροή στους 78-80 °C για 76,5 h. Μετά από διήθηση και απομάκρυνση του διαλύτη, το υπολειπόμενο στερεό εκχυλίστηκε με χλωροφόρμιο (3 x 200 ml). Τα συνδυασμένα εκχυλίσματα χλωροφορμίου ξηράνθηκαν πάνω σε άνυδρο θειικό νάτριο και μετά από διήθηση απομακρύνθηκε ο διαλύτης. Το προϊόν (3) κρυσταλλώθηκε από αιθανόλη σε απόδοση 90 %, m.p.: 120-122 °C.
Η θεοφυλλίνη (1) (10 mmol), το λεπτοαλεσμένο υδροξείδιο του νατρίου (καλίου) (10-20 mmol) και το aliquat-336 (0,6 mmol) αιωρούνται σε 1,2-διχλωροαιθάνιο (2) (10-20 ml) σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF) 50 ml με ψυκτήρα επαναρροής. Το μίγμα της αντίδρασης αναδεύεται υπό επαναρροή επί 4 ώρες, διηθείται εν θερμώ και το ίζημα διαλύεται σε απεσταγμένο νερό και το διάλυμα εξουδετερώνεται σε pH 7 για να δώσει τη μη αντιδρώσα θεοφυλλίνη και το συντιθέμενο συμμετρικό 1,2-δις(7-θεοφυλλινυλ)αιθάνιο. Η τριβή του διηθήματος που λήφθηκε σε ξηρά υπό μειωμένη πίεση με πετρελαϊκό αιθέρα ή νερό δίνει το επιθυμητό χλωροαλκυλοπαράγωγο (3) σε κρυσταλλική μορφή σε απόδοση 99 % από το θεωρητικό. Η ληφθείσα ένωση (3 ) ανακρυσταλλώνεται στη συνέχεια από αιθανόλη.
Τα Aliquat-336, TEBA (BTEAC) και TBAB παρουσιάζουν παρόμοια καταλυτική δράση.
Μέθοδος 2_1
Η θεοφυλλίνη (1) (150,0 mmol, 29,70 g) προστέθηκε σε διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (150,0 mmol, 6,0 g) σε 200 ml νερού σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF) 1 L. Στη συνέχεια προστέθηκε υπό ανάδευση 1,2-διχλωροαιθάνιο (1,20 mol, 118,66 g) σε 300 ml i-προπανόλης. Το μείγμα θερμάνθηκε υπό επαναρροή στους 78-80 °C για 76,5 h. Μετά από διήθηση και απομάκρυνση του διαλύτη, το υπολειπόμενο στερεό εκχυλίστηκε με χλωροφόρμιο (3 x 200 ml). Τα συνδυασμένα εκχυλίσματα χλωροφορμίου ξηράνθηκαν πάνω σε άνυδρο θειικό νάτριο και μετά από διήθηση απομακρύνθηκε ο διαλύτης. Το προϊόν (3) κρυσταλλώθηκε από αιθανόλη σε απόδοση 90 %, m.p.: 120-122 °C.
1,3-διμεθυλ-7-[2-(1-φαινυλοπροπαν-2-υλαμινο)αιθυλ]πουρίνη-2,6-διόνη (Fenethylline) από 7-(2-χλωροαιθυλ)θεοφυλλίνη και 1-φαινυλ-2-αμινοπροπάνιο (αμφεταμίνη)
Μέθοδος 1_2
1 mol 7-(2-χλωροαιθυλ)θεοφυλλίνης (3) και 2,5 mol 1-φαινυλ-2-αμινοπροπάνιο (4 ) θερμαίνονται επί 6 ώρες σε ελαιόλουτρο σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF) 1 L, εάν είναι απαραίτητο με προσθήκη αλκοόλης ή τολουολίου. Το μείγμα της αντίδρασης αραιώνεται με αλκοόλη και οξύνεται με αλκοολικό υδροχλωρικό οξύ. Η κρυσταλλική μάζα που σχηματίζεται διηθείται με αναρρόφηση και εκχυλίζεται με βρασμό με αλκοόλη. Σχηματίζεται προϊόν με σημείο τήξης 237 έως 239 °C. Με παρατεταμένη εκχύλιση με βρασμό με αλκοόλη, το σημείο τήξης της μάζας πέφτει, κατά προτίμηση λόγω αλλαγής της τροποποίησης, στους 227 έως 229 °C. Ωστόσο, η ανάλυση δείχνει ότι και τα δύο προϊόντα είναι το καθαρό προϊόν συμπύκνωσης. Αντί της χλωροαιθυλοθεοφυλλίνης είναι επίσης δυνατόν να χρησιμοποιηθεί το αντίστοιχο βρωμιούχο παράγωγο. Διαπιστώθηκε ότι με τον τρόπο αυτό διευκολύνεται η διαδικασία και βελτιώνεται η απόδοση.
Μέθοδος 2_2
Μείγμα 7-(2-χλωροαιθυλ)θεοφυλλίνης (3) (0,22 g, 0,9 mmol) και 1-φαινυλ-2-αμινοπροπανίου (4) (0,49 g, 3,6 mmol) θερμάνθηκε στους 100 °C επί 17 ώρες σε φιάλη 5 mL σχήματος αχλαδιού. Μετά την ψύξη σε θερμοκρασία δωματίου, προστέθηκε κορεσμένο υδατικό διάλυμα διττανθρακικού νατρίου για να βασικοποιηθεί το μείγμα της αντίδρασης σε pH 8. Η υδατική φάση εκχυλίστηκε με διχλωρομεθάνιο και η οργανική φάση ξηράνθηκε πάνω σε άνυδρο θειικό νάτριο. Από διήθηση και συγκέντρωση προέκυψε υπόλειμμα, το οποίο καθαρίστηκε με χρωματογραφία στήλης flash χρησιμοποιώντας silica gel ως στάσιμη φάση και οξικό αιθυλεστέρα ως κινητή φάση για να παραχθεί η ένωση (5) (0,15 g, 0,4 mmol). Απόδοση: 48 %.
1 mol 7-(2-χλωροαιθυλ)θεοφυλλίνης (3) και 2,5 mol 1-φαινυλ-2-αμινοπροπάνιο (4 ) θερμαίνονται επί 6 ώρες σε ελαιόλουτρο σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα (RBF) 1 L, εάν είναι απαραίτητο με προσθήκη αλκοόλης ή τολουολίου. Το μείγμα της αντίδρασης αραιώνεται με αλκοόλη και οξύνεται με αλκοολικό υδροχλωρικό οξύ. Η κρυσταλλική μάζα που σχηματίζεται διηθείται με αναρρόφηση και εκχυλίζεται με βρασμό με αλκοόλη. Σχηματίζεται προϊόν με σημείο τήξης 237 έως 239 °C. Με παρατεταμένη εκχύλιση με βρασμό με αλκοόλη, το σημείο τήξης της μάζας πέφτει, κατά προτίμηση λόγω αλλαγής της τροποποίησης, στους 227 έως 229 °C. Ωστόσο, η ανάλυση δείχνει ότι και τα δύο προϊόντα είναι το καθαρό προϊόν συμπύκνωσης. Αντί της χλωροαιθυλοθεοφυλλίνης είναι επίσης δυνατόν να χρησιμοποιηθεί το αντίστοιχο βρωμιούχο παράγωγο. Διαπιστώθηκε ότι με τον τρόπο αυτό διευκολύνεται η διαδικασία και βελτιώνεται η απόδοση.
Μέθοδος 2_2
Μείγμα 7-(2-χλωροαιθυλ)θεοφυλλίνης (3) (0,22 g, 0,9 mmol) και 1-φαινυλ-2-αμινοπροπανίου (4) (0,49 g, 3,6 mmol) θερμάνθηκε στους 100 °C επί 17 ώρες σε φιάλη 5 mL σχήματος αχλαδιού. Μετά την ψύξη σε θερμοκρασία δωματίου, προστέθηκε κορεσμένο υδατικό διάλυμα διττανθρακικού νατρίου για να βασικοποιηθεί το μείγμα της αντίδρασης σε pH 8. Η υδατική φάση εκχυλίστηκε με διχλωρομεθάνιο και η οργανική φάση ξηράνθηκε πάνω σε άνυδρο θειικό νάτριο. Από διήθηση και συγκέντρωση προέκυψε υπόλειμμα, το οποίο καθαρίστηκε με χρωματογραφία στήλης flash χρησιμοποιώντας silica gel ως στάσιμη φάση και οξικό αιθυλεστέρα ως κινητή φάση για να παραχθεί η ένωση (5) (0,15 g, 0,4 mmol). Απόδοση: 48 %.
Last edited:
