Μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον Yuxin Yang και τους συνεργάτες του ανέπτυξε ένα καινοτόμο πλαίσιο βαθιάς μάθησης, με την ονομασία LISA-CPI, το οποίο συνδυάζει μοριακή απεικόνιση και δομικές αναπαραστάσεις πρωτεϊνών για τον εντοπισμό πιθανών υποψηφίων φαρμάκων για τη θεραπεία του πόνου.
Ο χρόνιος πόνος αποτελεί μείζον παγκόσμιο πρόβλημα υγείας και οι παραδοσιακές επιλογές διαχείρισης του πόνου, όπως τα οπιοειδή, συνδέονται με σοβαρές παρενέργειες, όπως ο εθισμός. Για την αντιμετώπιση αυτής της πρόκλησης, οι Yang et al. εισήγαγαν μια νέα μέθοδο που αξιοποιεί την τεχνητή νοημοσύνη (AI) για την επιτάχυνση της ανακάλυψης μη οπιοειδών παυσίπονων, στοχεύοντας σε συγκεκριμένους υποδοχείς που συνδέονται με πρωτεΐνες G (GPCRs) και εμπλέκονται σε μονοπάτια σηματοδότησης του πόνου.
Η LISA-CPI είναι μοναδική στο ότι ενσωματώνει μοριακές εικόνες ενώσεων που μοιάζουν με φάρμακα και τρισδιάστατες δομικές αναπαραστάσεις πρωτεϊνών από τον προηγμένο αλγόριθμο Evoformer της AlphaFold2. Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει εξαιρετικά ακριβείς προβλέψεις των αλληλεπιδράσεων ένωσης-πρωτεΐνης (CPIs), με το μοντέλο να έχει εκπαιδευτεί σε πάνω από 10 εκατομμύρια μη επισημασμένα μόρια και να έχει αξιολογηθεί σε 104.969 συνδέτες που αλληλεπιδρούν με 33 GPCRs που σχετίζονται με τον πόνο. Σε σύγκριση με τα υπάρχοντα μοντέλα, το LISA-CPI παρουσίασε αξιοσημείωτη βελτίωση της ακρίβειας πρόβλεψης κατά 20%, αναδεικνύοντας τη δυνατότητά του να φέρει επανάσταση στον τομέα της υπολογιστικής ανακάλυψης φαρμάκων.
Μια από τις σημαντικότερες ανακαλύψεις της μελέτης αυτής είναι η ικανότητα του LISA-CPI να εντοπίζει φάρμακα που μπορούν να επαναχρησιμοποιηθούν, δηλαδή φάρμακα που αναπτύχθηκαν αρχικά για άλλες παθήσεις αλλά μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματικά για τη διαχείριση του πόνου. Μεταξύ των ενώσεων που εντοπίστηκαν ήταν η μεθυλεργκομετρίνη και οι μεταβολίτες του εντέρου, όπως η κιτικολίνη, οι οποίες έδειξαν υποσχόμενες αλληλεπιδράσεις με GPCRs που σχετίζονται με τον πόνο. Τα ευρήματα αυτά ανοίγουν νέους δρόμους για τη θεραπεία του πόνου, εστιάζοντας κυρίως σε μη οπιοειδείς στόχους, οι οποίοι θα μπορούσαν να μειώσουν σημαντικά τον κίνδυνο εθισμού και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα σημερινά φάρμακα κατά του πόνου.
Το μοντέλο βαθιάς μάθησης δοκιμάστηκε αυστηρά σε ένα ευρύ φάσμα δεδομένων από τις βάσεις δεδομένων ChEMBL και GLASS και υπερείχε σταθερά έναντι άλλων μεθόδων μηχανικής μάθησης, όπως οι ImageMol και CHEM-BERT. Η ανώτερη ακρίβεια του LISA-CPI προέρχεται από τη διπλή εστίασή του στη χημική επίγνωση μέσω της απεικόνισης συνδέσμων και τη λεπτομερή κατανόηση της πρωτεϊνικής δομής μέσω τρισδιάστατων αναπαραστάσεων ζεύγους πρωτεϊνικών καταλοίπων. Αυτός ο συνδυασμός το καθιστά ένα ισχυρό εργαλείο για τη διερεύνηση των αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-πρωτεΐνης που είναι κρίσιμες στην αντίληψη του πόνου και άλλων πολύπλοκων ασθενειών.
Εκτός από την επαναπροσδιορισμό φαρμάκων, το LISA-CPI διερεύνησε επίσης τις δυνατότητες των μεταβολιτών που προέρχονται από το μικροβιόκοσμο του εντέρου στη θεραπεία του πόνου. Η υγεία του εντέρου έχει συνδεθεί όλο και περισσότερο με διάφορες χρόνιες παθήσεις, συμπεριλαμβανομένου του πόνου. Χρησιμοποιώντας το LISA-CPI, η ομάδα ανακάλυψε ότι ορισμένοι μεταβολίτες, όπως η κιτικολίνη και το NAD, που παράγονται από βακτήρια του εντέρου όπως τα Bacteroides, μπορεί να έχουν θεραπευτικές δυνατότητες στη διαμόρφωση του πόνου μέσω της στόχευσης των GPCRs. Αυτή η διαπίστωση προσθέτει ένα νέο επίπεδο πολυπλοκότητας στη θεραπεία του πόνου, υποδηλώνοντας ότι ο χειρισμός του μικροβιώματος του εντέρου θα μπορούσε να αποτελέσει μια νέα προσέγγιση στη διαχείριση του πόνου.
Η μελέτη αυτή σηματοδοτεί μια σημαντική πρόοδο στην ανακάλυψη φαρμάκων με τεχνητή νοημοσύνη, ιδίως για την εφαρμογή της στη θεραπεία του πόνου. Η χρήση εξελιγμένων μοντέλων όπως το LISA-CPI όχι μόνο βελτιώνει την ακρίβεια των προβλέψεων αλλά και επιταχύνει τη διαδικασία εντοπισμού νέων θεραπευτικών επιλογών, καθιστώντας το πολύτιμο πλεονέκτημα στην αναζήτηση αποτελεσματικότερων και ασφαλέστερων μεθόδων ανακούφισης από τον πόνο. Η πλήρης μελέτη, συμπεριλαμβανομένων όλων των δεδομένων και των προβλέψεων, είναι διαθέσιμη στο περιοδικό *Cell Reports Methods* και είναι προσβάσιμη στο διαδίκτυο μέσω του ακόλουθου συνδέσμου (clearnet).
Αν σας ενδιαφέρουν τέτοιου είδους δημοσιεύσεις, παρακαλώ αντιδράστε και αφήστε σχόλια. Αυτό θα είναι ένα σημάδι για να συνεχίσω.