Εισαγωγή
Έχει διαπιστωθεί ότι η κάνναβη και τα παράγωγά της επηρεάζουν πολλές γαστρεντερικές διεργασίες επηρεάζοντας το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) με αντιφλεγμονώδη, αντινοσηροληπτικά και αντιεκκριτικά αποτελέσματα. Πιστεύεται ότι ορισμένες γαστρεντερικές διαταραχές μπορούν να αντιμετωπιστούν με κανναβινοειδή: ανακούφιση του χρόνιου πόνου, της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία και βελτίωση της πορείας της μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου και της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Μελέτες έχουν επίσης δείξει έναν σημαντικό ρόλο του ECS στο μεταβολισμό. Παρά τα δυνητικά οφέλη της κάνναβης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν μέχρι στιγμής περιορίσει την ιατρική της χρήση.
Η κάνναβη περιέχει πολλές χημικά δραστικές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων των κανναβινοειδών, των τερπενοειδών, των φλαβονοειδών και των αλκαλοειδών. Οι σημαντικότερες από αυτές είναι η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και η κανναβιδιόλη (CBD). Εκτός από αυτά, είναι γνωστά περισσότερα από 100 άλλα ενεργά κανναβινοειδή, καθένα από τα οποία είναι ικανό να διαμορφώνει το ECS. Το τελευταίο είναι ένα δίκτυο υποδοχέων κανναβινοειδών, των συνδέσμων τους και των ρυθμιστικών ενζύμων σύνθεσης και αποικοδόμησης που λειτουργούν κατά παραγγελία. Στους συνδέτες περιλαμβάνονται η αναδαμίδη και η 2-αραχιδονονοϋλογλυκερόλη, λιπίδια που παράγονται από τον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος. Οι σημαντικότεροι είναι οι υποδοχείς κανναβινοειδών 1 και 2 (CB1 και CB2), καθώς και ο υποδοχέας δυναμικού μεταβατικού διαύλου κατιόντων (υποοικογένεια V, μέλος 1), ο υπεροξισωματικός υποδοχέας α που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή και η ορφανή πρωτεΐνη G που σχετίζεται με τους υποδοχείς GPR55 και GPR119. Τα ένζυμα που συνθέτουν ενδοκανναβινοειδή περιλαμβάνουν τη διακυλογλυκερολιπάση, η οποία συνθέτει την ανδαμίδη, και την ειδική για την Ν-ακυλοφωσφατιδυλοαιθανολαμίνη φωσφολιπάση D, η οποία συνθέτει την 2-αραχιδονεοϋλογλυκερόλη. Ένζυμα όπως η υδρολάση του αμιδίου των λιπαρών οξέων και η μονοακυλογλυκερολιπάση αποικοδομούν τα ενδοκανναβινοειδή. Το ECS μπορεί να ενεργοποιηθεί από εξωγενή κάνναβη, άλλα φυτοκανναβινοειδή και συνθετικές ενώσεις.
Έχει διαπιστωθεί ότι η κάνναβη και τα παράγωγά της επηρεάζουν πολλές γαστρεντερικές διεργασίες επηρεάζοντας το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) με αντιφλεγμονώδη, αντινοσηροληπτικά και αντιεκκριτικά αποτελέσματα. Πιστεύεται ότι ορισμένες γαστρεντερικές διαταραχές μπορούν να αντιμετωπιστούν με κανναβινοειδή: ανακούφιση του χρόνιου πόνου, της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία και βελτίωση της πορείας της μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου και της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Μελέτες έχουν επίσης δείξει έναν σημαντικό ρόλο του ECS στο μεταβολισμό. Παρά τα δυνητικά οφέλη της κάνναβης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν μέχρι στιγμής περιορίσει την ιατρική της χρήση.
Η κάνναβη περιέχει πολλές χημικά δραστικές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων των κανναβινοειδών, των τερπενοειδών, των φλαβονοειδών και των αλκαλοειδών. Οι σημαντικότερες από αυτές είναι η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και η κανναβιδιόλη (CBD). Εκτός από αυτά, είναι γνωστά περισσότερα από 100 άλλα ενεργά κανναβινοειδή, καθένα από τα οποία είναι ικανό να διαμορφώνει το ECS. Το τελευταίο είναι ένα δίκτυο υποδοχέων κανναβινοειδών, των συνδέσμων τους και των ρυθμιστικών ενζύμων σύνθεσης και αποικοδόμησης που λειτουργούν κατά παραγγελία. Στους συνδέτες περιλαμβάνονται η αναδαμίδη και η 2-αραχιδονονοϋλογλυκερόλη, λιπίδια που παράγονται από τον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος. Οι σημαντικότεροι είναι οι υποδοχείς κανναβινοειδών 1 και 2 (CB1 και CB2), καθώς και ο υποδοχέας δυναμικού μεταβατικού διαύλου κατιόντων (υποοικογένεια V, μέλος 1), ο υπεροξισωματικός υποδοχέας α που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή και η ορφανή πρωτεΐνη G που σχετίζεται με τους υποδοχείς GPR55 και GPR119. Τα ένζυμα που συνθέτουν ενδοκανναβινοειδή περιλαμβάνουν τη διακυλογλυκερολιπάση, η οποία συνθέτει την ανδαμίδη, και την ειδική για την Ν-ακυλοφωσφατιδυλοαιθανολαμίνη φωσφολιπάση D, η οποία συνθέτει την 2-αραχιδονεοϋλογλυκερόλη. Ένζυμα όπως η υδρολάση του αμιδίου των λιπαρών οξέων και η μονοακυλογλυκερολιπάση αποικοδομούν τα ενδοκανναβινοειδή. Το ECS μπορεί να ενεργοποιηθεί από εξωγενή κάνναβη, άλλα φυτοκανναβινοειδή και συνθετικές ενώσεις.
Η κάνναβη επηρεάζει πολλές γαστρεντερικές διεργασίες μέσω των επιδράσεών της στο ECS. Οι υποδοχείς κανναβινοειδών και οι συνδέτες τους κατανέμονται σε όλο το ανθρώπινο γαστρεντερικό σύστημα με περιφερειακές παραλλαγές στην έκφρασή τους. Έτσι, οι υποδοχείς CB1 εκφράζονται στο εντερικό νευρικό σύστημα σε επιθηλιακά κύτταρα, στο μυεντερικό και υποβλεννογόνιο νευρικό πλέγμα και βρίσκονται επίσης κοντά σε μοτονευρώνες, ενδονευρώνες και πρωτογενείς προσαγωγούς νευρώνες. Οι υποδοχείς CB2 εκφράζονται συχνά σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και στο περιφερικό νευρικό σύστημα. Το ECS διατηρεί την εντερική ομοιόσταση ρυθμίζοντας την ανοσολογική ανοχή, τη γαστρεντερική κινητικότητα, τον σπλαχνικό πόνο και τη φλεγμονή. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων οδηγεί σε αυξημένη πρόσληψη τροφής και αυξημένες μεταβολικές διεργασίες που επηρεάζουν την ενεργειακή ισορροπία, συμπεριλαμβανομένης της λιπόλυσης και του μεταβολισμού της γλυκόζης.
Επίδραση της κάνναβης στη γαστρεντερική κινητικότητα
Σε μελέτες σε ζώα, οι αγωνιστές CB1 μείωσαν την κινητικότητα, ενώ οι ανταγωνιστές CB1 είχαν προκινητική δράση. Οι υποδοχείς CB1 βρίσκονται σε προσυναπτικούς νευρώνες στο μυεντερικό πλέγμα και σε υποβλεννογόνιους νευρώνες. Οι αγωνιστές CB1 αναστέλλουν τους διεγερτικούς χολινεργικούς νευρώνες, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της συσταλτικής δραστηριότητας και επακόλουθη αναστολή του περισταλτισμού. Επιπλέον, οι CB1 διαμορφώνουν τη νευροδιαβίβαση με τη μεσολάβηση των ενδονευρώνων και τα περισταλτικά αντανακλαστικά αναστέλλοντας την έκκριση της ουσίας P και την απελευθέρωση αγγειοεντερικών πεπτιδίων. Αυτές οι επιδράσεις είναι δοσοεξαρτώμενες και ανεξάρτητες από τα κύτταρα που καθοδηγούν τον ρυθμό (όπως τα διάμεσο κύτταρα Cajal). Ο ρόλος των CB2 σε φυσιολογικές διεργασίες είναι λιγότερο καλά κατανοητός, αλλά ο ρόλος τους σε φλεγμονώδεις καταστάσεις είναι καλά κατανοητός.
THC και λειτουργία του οισοφάγου
Αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει τις επιδράσεις της κάνναβης στην κινητικότητα του οισοφάγου και την παθογένεια της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης. Δύο μελέτες διαπίστωσαν χαλάρωση του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα που σχετίζεται με τα κανναβινοειδή- η βραχυπρόθεσμη χρήση THC μείωσε την πίεση του οισοφαγικού σφιγκτήρα και τον χαλάρωσε, ενώ ο CB1 ανταγωνιστής rimonabant αύξησε την πίεση του ΝΠΣ μετά από γεύμα. Αντίθετα, μια περιορισμένη αναδρομική μελέτη έδειξε υψηλότερο επιπολασμό υπέρτασης του οισοφαγικού σφιγκτήρα σε χρόνιους χρήστες κάνναβης και απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε αυτόν τον τομέα. Η χορήγηση THC μείωσε προσωρινά τη συχνότητα της παροδικής χαλάρωσης του οισοφαγικού σφιγκτήρα και των επεισοδίων παλινδρόμησης οξέος.
Τα δεδομένα σχετικά με τον ρόλο των κανναβινοειδών στην παθογένεια του λειτουργικού θωρακικού πόνου είναι ακόμη περιορισμένα. Σε μια προοπτική μελέτη, διαπιστώθηκε ότι η χρήση του αγωνιστή CB1 δροναβινόλης για 4 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του κατωφλίου πόνου, τη μείωση της έντασης του πόνου και την ωδινόφαγία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο χωρίς σημαντικές παρενέργειες. Έτσι, η κάνναβη μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία του οισοφάγου και να μειώσει τα συμπτώματα της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης και του μη καρδιακού θωρακικού πόνου, αν και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την επιβεβαίωση αυτών των επιδράσεων.
Γαστρική κένωση και γαστροπάρεση
Η γαστρική κένωση επιβραδύνεται μετά τη χρήση κανναβινοειδών, όπως έδειξαν μελέτες σε ζώα και περιορισμένες μελέτες που αφορούσαν ανθρώπους, κυρίως λόγω των επιδράσεων των αγωνιστών CB1 στις οδούς του περιφερικού και του κεντρικού νευρικού συστήματος. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η THC και η δροναβινόλη επιβράδυναν τη γαστρική κένωση. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανταπόκριση στη δροναβινόλη εξαρτιόταν από το φύλο: οι γυναίκες είχαν μεγαλύτερο χρόνο γαστρικής κένωσης και οι άνδρες μεγαλύτερο γαστρικό όγκο νηστείας, πιθανώς λόγω ορμονικών διαφορών.
Μια έρευνα σε ασθενείς με γαστροπάρεση έδειξε ότι η χρήση κάνναβης σχετίζεται με βελτίωση των συμπτωμάτων, η οποία ήταν λιγότερο έντονη με τη δροναβινόλη από το στόμα σε σύγκριση με την εισπνοή κάνναβης, πιθανώς λόγω της πιθανής χαμηλότερης βιοδιαθεσιμότητας. Αυτό υποδηλώνει ότι η δόση και η οδός χορήγησης της κάνναβης μπορεί να συμβάλλουν στη γαστροπάρεση επηρεάζοντας άλλους παθογενετικούς μηχανισμούς εκτός από τη γαστρική κένωση. Χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να προσδιοριστούν τα οφέλη της κλινικής χρήσης της κάνναβης σε ορισμένες υποομάδες ασθενών με γαστροπάρεση (ιδιοπαθείς, διαβητικοί, μετεγχειρητικοί).
Σε μελέτες σε ζώα, οι αγωνιστές CB1 μείωσαν την κινητικότητα, ενώ οι ανταγωνιστές CB1 είχαν προκινητική δράση. Οι υποδοχείς CB1 βρίσκονται σε προσυναπτικούς νευρώνες στο μυεντερικό πλέγμα και σε υποβλεννογόνιους νευρώνες. Οι αγωνιστές CB1 αναστέλλουν τους διεγερτικούς χολινεργικούς νευρώνες, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της συσταλτικής δραστηριότητας και επακόλουθη αναστολή του περισταλτισμού. Επιπλέον, οι CB1 διαμορφώνουν τη νευροδιαβίβαση με τη μεσολάβηση των ενδονευρώνων και τα περισταλτικά αντανακλαστικά αναστέλλοντας την έκκριση της ουσίας P και την απελευθέρωση αγγειοεντερικών πεπτιδίων. Αυτές οι επιδράσεις είναι δοσοεξαρτώμενες και ανεξάρτητες από τα κύτταρα που καθοδηγούν τον ρυθμό (όπως τα διάμεσο κύτταρα Cajal). Ο ρόλος των CB2 σε φυσιολογικές διεργασίες είναι λιγότερο καλά κατανοητός, αλλά ο ρόλος τους σε φλεγμονώδεις καταστάσεις είναι καλά κατανοητός.
THC και λειτουργία του οισοφάγου
Αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει τις επιδράσεις της κάνναβης στην κινητικότητα του οισοφάγου και την παθογένεια της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης. Δύο μελέτες διαπίστωσαν χαλάρωση του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα που σχετίζεται με τα κανναβινοειδή- η βραχυπρόθεσμη χρήση THC μείωσε την πίεση του οισοφαγικού σφιγκτήρα και τον χαλάρωσε, ενώ ο CB1 ανταγωνιστής rimonabant αύξησε την πίεση του ΝΠΣ μετά από γεύμα. Αντίθετα, μια περιορισμένη αναδρομική μελέτη έδειξε υψηλότερο επιπολασμό υπέρτασης του οισοφαγικού σφιγκτήρα σε χρόνιους χρήστες κάνναβης και απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε αυτόν τον τομέα. Η χορήγηση THC μείωσε προσωρινά τη συχνότητα της παροδικής χαλάρωσης του οισοφαγικού σφιγκτήρα και των επεισοδίων παλινδρόμησης οξέος.
Τα δεδομένα σχετικά με τον ρόλο των κανναβινοειδών στην παθογένεια του λειτουργικού θωρακικού πόνου είναι ακόμη περιορισμένα. Σε μια προοπτική μελέτη, διαπιστώθηκε ότι η χρήση του αγωνιστή CB1 δροναβινόλης για 4 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του κατωφλίου πόνου, τη μείωση της έντασης του πόνου και την ωδινόφαγία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο χωρίς σημαντικές παρενέργειες. Έτσι, η κάνναβη μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία του οισοφάγου και να μειώσει τα συμπτώματα της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης και του μη καρδιακού θωρακικού πόνου, αν και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την επιβεβαίωση αυτών των επιδράσεων.
Γαστρική κένωση και γαστροπάρεση
Η γαστρική κένωση επιβραδύνεται μετά τη χρήση κανναβινοειδών, όπως έδειξαν μελέτες σε ζώα και περιορισμένες μελέτες που αφορούσαν ανθρώπους, κυρίως λόγω των επιδράσεων των αγωνιστών CB1 στις οδούς του περιφερικού και του κεντρικού νευρικού συστήματος. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η THC και η δροναβινόλη επιβράδυναν τη γαστρική κένωση. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανταπόκριση στη δροναβινόλη εξαρτιόταν από το φύλο: οι γυναίκες είχαν μεγαλύτερο χρόνο γαστρικής κένωσης και οι άνδρες μεγαλύτερο γαστρικό όγκο νηστείας, πιθανώς λόγω ορμονικών διαφορών.
Μια έρευνα σε ασθενείς με γαστροπάρεση έδειξε ότι η χρήση κάνναβης σχετίζεται με βελτίωση των συμπτωμάτων, η οποία ήταν λιγότερο έντονη με τη δροναβινόλη από το στόμα σε σύγκριση με την εισπνοή κάνναβης, πιθανώς λόγω της πιθανής χαμηλότερης βιοδιαθεσιμότητας. Αυτό υποδηλώνει ότι η δόση και η οδός χορήγησης της κάνναβης μπορεί να συμβάλλουν στη γαστροπάρεση επηρεάζοντας άλλους παθογενετικούς μηχανισμούς εκτός από τη γαστρική κένωση. Χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να προσδιοριστούν τα οφέλη της κλινικής χρήσης της κάνναβης σε ορισμένες υποομάδες ασθενών με γαστροπάρεση (ιδιοπαθείς, διαβητικοί, μετεγχειρητικοί).
Εντερική διέλευση
Η χρήση κανναβινοειδών καθυστερεί τη διέλευση του παχέος εντέρου. Σε μελέτες σε ζώα και ανθρώπους, έχει διαπιστωθεί ότι ο αυξημένος τόνος του ECS καταστέλλει τη χολινεργική συσταλτικότητα, η οποία συμβάλλει στην καθυστερημένη διέλευση από το παχύ έντερο. Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η δροναβινόλη μείωσε τη συσταλτική δραστηριότητα του παχέος εντέρου των ασθενών κατά τη διάρκεια των γευμάτων και κατά τη μεταγευματική περίοδο. Επιπλέον, σε μια αναδρομική αξιολόγηση σειράς περιπτώσεων, 6 ασθενείς με ανθεκτική διάρροια που έλαβαν θεραπεία με τον CB1 αγωνιστή ναμπιλόνη παρουσίασαν μειωμένη συχνότητα αφόδευσης και αυξημένο βάρος αφόδευσης. Ταυτόχρονα, μόνο 1 ασθενής παρουσίασε σημαντικές παρενέργειες, οι οποίες υποχώρησαν από μόνες τους μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Επιπλέον, οι ανταγωνιστές CB1 αυξάνουν την κινητικότητα του παχέος εντέρου, γεγονός που φάνηκε σε μια μετα-ανάλυση: η συχνότητα διάρροιας αυξήθηκε με τη ριμοναμπάντη ή την ταραναμπάντη.
Η απορρύθμιση των ενζύμων που συνθέτουν και αποδομούν τα ενδοκανναβινοειδή (υδρολάση του αμιδίου των λιπαρών οξέων (FAAH), μονοακυλογλυκερολιπάση και διακυλογλυκερολιπάση) μπορεί να συμβάλλει στη διαταραχή της κινητικότητας του παχέος εντέρου. Η αναστολή αυτών των ενζύμων αυξάνει το δυναμικό των ενδοκανναβινοειδών, μειώνοντας έτσι τη διέλευση μέσω του παχέος εντέρου. Σε μια σειρά περιπτώσεων, η δραστηριότητα της υδρολάσης των αμιδίων των λιπαρών οξέων αξιολογήθηκε σε ασθενείς με δυσκοιλιότητα στο πλαίσιο καθυστερημένης εντερικής διέλευσης. Σε σύγκριση με τα δείγματα ελέγχου, βρέθηκαν υψηλότερα επίπεδα αναδαμίδης, 2-αραχιδονόυλογλυκερόλης και παλμιτοϋλοαιθανολαμίδης (που σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με τη FAAH) στον ορό ασθενών με καθυστερημένη εντερική διέλευση, επιβεβαιώνοντας - τα χαμηλά επίπεδα FAAH συμβάλλουν στην καθυστερημένη εντερική διέλευση. Επιπλέον, οι ασθενείς με καθυστερημένη εντερική διέλευση έχουν αυξημένη έκφραση CB1 στις μυεντερικές νευρικές ίνες, υποδεικνύοντας αυξημένη ευαισθησία στη δράση των ενδοκανναβινοειδών.
Παρά τα ευρήματα αυτά, μια πανεθνική ανασκόπηση της διαθέσιμης βάσης δεδομένων έδειξε ότι η χρήση κάνναβης σχετίζεται με μειωμένη δυσκοιλιότητα. Αυτή η ασυμφωνία μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στην αξιολόγηση του τρόπου χορήγησης της κάνναβης (εισπνοή ή κατάποση) ή με τη δόση. Επιπλέον, η CBD μπορεί να αναστείλει την CB1, με αποτέλεσμα διαφορετικά σκευάσματα με μεταβαλλόμενες αναλογίες CBD/THC να μπορούν να εξασθενήσουν τη διαμεσολαβούμενη από την CB1 δραστηριότητα. Συνολικά, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το ECS επηρεάζει την κινητικότητα του παχέος εντέρου και μπορεί να αποτελέσει αποτελεσματικό στόχο στη θεραπεία των διαταραχών της κινητικότητας του παχέος εντέρου.
Κάνναβη και σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου
Η παθογένεια του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου (IBS) περιλαμβάνει διαταραχή του άξονα εγκεφάλου-εντέρου, αλλαγές στην κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα, σπλαχνική υπερευαισθησία, φλεγμονή χαμηλής έντασης, ανοσολογική απορρύθμιση και εντερική δυσβίωση. Λαμβάνοντας υπόψη τις αλληλεπιδράσεις του ECS με πολλές από αυτές τις διαδικασίες, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι οι αλλαγές στον τόνο του ECS μπορεί να επηρεάζουν την παθογένεια του IBS. Για παράδειγμα, μελέτες σε ποντίκια έχουν συμβάλει στην ανίχνευση της άμεσης ή έμμεσης ενεργοποίησης των υποδοχέων CB1 και πιθανώς CB2, οι οποίοι μπορούν να αναστείλουν τη σπλαχνική ευαισθησία και τον πόνο. Αντίστοιχα, η έκφραση του CB1 μειώνεται υπό συνθήκες στρες και παρατηρείται σπλαχνική υπεραλγησία μετά την εφαρμογή ανταγωνιστή CB1 (WIN 55,212-2). Η ενεργοποίηση του CB1 επηρεάζει επίσης άλλες οδούς πόνου εκτός του ECS. Η χαμηλή έκφραση CB1 στο ραχιαίο ραχιαίο γάγγλιο οδηγεί σε αυξημένη έκφραση του υποδοχέα δυναμικού διαύλου μεταβατικού κατιόντος (υποοικογένεια V, μέλος 1). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ του ECS και του συστήματος βανιλλοειδών που είναι υπεύθυνο για την αίσθηση και τον πόνο, γεγονός που με τη σειρά του υποδεικνύει έναν ρόλο του CB1 στην αντίληψη του πόνου.
Η χρήση κανναβινοειδών καθυστερεί τη διέλευση του παχέος εντέρου. Σε μελέτες σε ζώα και ανθρώπους, έχει διαπιστωθεί ότι ο αυξημένος τόνος του ECS καταστέλλει τη χολινεργική συσταλτικότητα, η οποία συμβάλλει στην καθυστερημένη διέλευση από το παχύ έντερο. Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η δροναβινόλη μείωσε τη συσταλτική δραστηριότητα του παχέος εντέρου των ασθενών κατά τη διάρκεια των γευμάτων και κατά τη μεταγευματική περίοδο. Επιπλέον, σε μια αναδρομική αξιολόγηση σειράς περιπτώσεων, 6 ασθενείς με ανθεκτική διάρροια που έλαβαν θεραπεία με τον CB1 αγωνιστή ναμπιλόνη παρουσίασαν μειωμένη συχνότητα αφόδευσης και αυξημένο βάρος αφόδευσης. Ταυτόχρονα, μόνο 1 ασθενής παρουσίασε σημαντικές παρενέργειες, οι οποίες υποχώρησαν από μόνες τους μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Επιπλέον, οι ανταγωνιστές CB1 αυξάνουν την κινητικότητα του παχέος εντέρου, γεγονός που φάνηκε σε μια μετα-ανάλυση: η συχνότητα διάρροιας αυξήθηκε με τη ριμοναμπάντη ή την ταραναμπάντη.
Η απορρύθμιση των ενζύμων που συνθέτουν και αποδομούν τα ενδοκανναβινοειδή (υδρολάση του αμιδίου των λιπαρών οξέων (FAAH), μονοακυλογλυκερολιπάση και διακυλογλυκερολιπάση) μπορεί να συμβάλλει στη διαταραχή της κινητικότητας του παχέος εντέρου. Η αναστολή αυτών των ενζύμων αυξάνει το δυναμικό των ενδοκανναβινοειδών, μειώνοντας έτσι τη διέλευση μέσω του παχέος εντέρου. Σε μια σειρά περιπτώσεων, η δραστηριότητα της υδρολάσης των αμιδίων των λιπαρών οξέων αξιολογήθηκε σε ασθενείς με δυσκοιλιότητα στο πλαίσιο καθυστερημένης εντερικής διέλευσης. Σε σύγκριση με τα δείγματα ελέγχου, βρέθηκαν υψηλότερα επίπεδα αναδαμίδης, 2-αραχιδονόυλογλυκερόλης και παλμιτοϋλοαιθανολαμίδης (που σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με τη FAAH) στον ορό ασθενών με καθυστερημένη εντερική διέλευση, επιβεβαιώνοντας - τα χαμηλά επίπεδα FAAH συμβάλλουν στην καθυστερημένη εντερική διέλευση. Επιπλέον, οι ασθενείς με καθυστερημένη εντερική διέλευση έχουν αυξημένη έκφραση CB1 στις μυεντερικές νευρικές ίνες, υποδεικνύοντας αυξημένη ευαισθησία στη δράση των ενδοκανναβινοειδών.
Παρά τα ευρήματα αυτά, μια πανεθνική ανασκόπηση της διαθέσιμης βάσης δεδομένων έδειξε ότι η χρήση κάνναβης σχετίζεται με μειωμένη δυσκοιλιότητα. Αυτή η ασυμφωνία μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στην αξιολόγηση του τρόπου χορήγησης της κάνναβης (εισπνοή ή κατάποση) ή με τη δόση. Επιπλέον, η CBD μπορεί να αναστείλει την CB1, με αποτέλεσμα διαφορετικά σκευάσματα με μεταβαλλόμενες αναλογίες CBD/THC να μπορούν να εξασθενήσουν τη διαμεσολαβούμενη από την CB1 δραστηριότητα. Συνολικά, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το ECS επηρεάζει την κινητικότητα του παχέος εντέρου και μπορεί να αποτελέσει αποτελεσματικό στόχο στη θεραπεία των διαταραχών της κινητικότητας του παχέος εντέρου.
Κάνναβη και σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου
Η παθογένεια του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου (IBS) περιλαμβάνει διαταραχή του άξονα εγκεφάλου-εντέρου, αλλαγές στην κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα, σπλαχνική υπερευαισθησία, φλεγμονή χαμηλής έντασης, ανοσολογική απορρύθμιση και εντερική δυσβίωση. Λαμβάνοντας υπόψη τις αλληλεπιδράσεις του ECS με πολλές από αυτές τις διαδικασίες, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι οι αλλαγές στον τόνο του ECS μπορεί να επηρεάζουν την παθογένεια του IBS. Για παράδειγμα, μελέτες σε ποντίκια έχουν συμβάλει στην ανίχνευση της άμεσης ή έμμεσης ενεργοποίησης των υποδοχέων CB1 και πιθανώς CB2, οι οποίοι μπορούν να αναστείλουν τη σπλαχνική ευαισθησία και τον πόνο. Αντίστοιχα, η έκφραση του CB1 μειώνεται υπό συνθήκες στρες και παρατηρείται σπλαχνική υπεραλγησία μετά την εφαρμογή ανταγωνιστή CB1 (WIN 55,212-2). Η ενεργοποίηση του CB1 επηρεάζει επίσης άλλες οδούς πόνου εκτός του ECS. Η χαμηλή έκφραση CB1 στο ραχιαίο ραχιαίο γάγγλιο οδηγεί σε αυξημένη έκφραση του υποδοχέα δυναμικού διαύλου μεταβατικού κατιόντος (υποοικογένεια V, μέλος 1). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ του ECS και του συστήματος βανιλλοειδών που είναι υπεύθυνο για την αίσθηση και τον πόνο, γεγονός που με τη σειρά του υποδεικνύει έναν ρόλο του CB1 στην αντίληψη του πόνου.
Έχει προταθεί ότι το ECS ευαισθητοποιείται σε μια φλεγμονώδη ή υπεραλγητική κατάσταση μέσω της διαμόρφωσης της έκφρασης του CB2. Αυτό είναι πολύ σημαντικό επειδή οι ασθενείς με IBS έχουν συνήθως ταυτόχρονη χαμηλού βαθμού εντερική φλεγμονή. Μελέτες σε αρουραίους με κολίτιδα υποστηρίζουν αυτή την παρατήρηση. Για παράδειγμα, η χορήγηση του αγωνιστή CB2 (PF-03550096) αύξησε το κατώφλι του πόνου σε απόκριση στην εντερική διάταση, η οποία ήταν δοσοεξαρτώμενη και εξαρτώμενη από την οδό. Η ενεργοποίηση του CB2 μπορεί επίσης να αναστείλει άλλους φλεγμονώδεις μεσολαβητές, συμπεριλαμβανομένης της βραδυκινίνης, η οποία είναι υπεύθυνη για τον πόνο που προκαλείται από φλεγμονή. Εκτός από την άμεση επίδραση στους υποδοχείς κανναβινοειδών, η τροποποίηση των ενζύμων αποικοδόμησης μπορεί επίσης να επηρεάσει τα συμπτώματα του IBS. Σε ποντίκια με σπλαχνική φλεγμονή (που προκλήθηκε από οξικό οξύ) και πόνο που προκλήθηκε από διάταση, οι αναστολείς των FAAH και της μονοακυλογλυκερολιπάσης είχαν αναλγητική δράση, μειώνοντας τον πόνο που προκλήθηκε από φλεγμονή και αυξάνοντας το κατώφλι αντίληψης του πόνου λόγω διάτασης του εντέρου. Έτσι, το ECS ελέγχει την αίσθηση του πόνου υπό φυσιολογικές συνθήκες και σε φλεγμονώδεις καταστάσεις.
Έχουν υπάρξει μόνο λίγες μελέτες που διερευνούν το ρόλο του ECS σε ασθενείς με IBS. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με ΙΒΣ με 2 παραλλαγές του γονιδίου CNR1 και σε ασθενείς χωρίς ΙΒΣ μελετήθηκε η διέλευση του λεπτού και παχέος εντέρου με τη χρήση σπινθηρογραφήματος ως απάντηση στην ισοβαρή διάταση του παχέος εντέρου. Οι ερευνητές διαπίστωσαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού του γονιδίου CNR1 (αλληλόμορφο rs806378) και της επιταχυνόμενης διέλευσης του παχέος εντέρου σε ασθενείς με IBS με διάρροια (IBS-d). Υπήρξε επίσης συσχέτιση μεταξύ αυτής της παραλλαγής του γονιδίου και του μετεωρισμού αλλά όχι του πόνου, επιβεβαιώνοντας το ρόλο των υποδοχέων κανναβινοειδών στη ρύθμιση της κινητικότητας και της ευαισθησίας. Η διαμόρφωση του ECS από τη δροναβινόλη αξιολογήθηκε επίσης σε 75 ασθενείς με διαφορετικούς υποτύπους IBS και πολυμορφισμούς του γονιδίου ECS. Ανεξάρτητα από τον υπότυπο του IBS, η δροναβινόλη μείωσε τον δείκτη κινητικότητας του εγγύς παχέος εντέρου με άδειο στομάχι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αν και η μεγαλύτερη επίδραση παρατηρήθηκε σε ασθενείς με IBS-D. Μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη αξιολόγησε τους πολυμορφισμούς ενός νουκλεοτιδίου των γονιδίων CNR1 rs806378 και FAAH rs324420 σε ασθενείς με IBS-D. Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη, η δροναβινόλη δεν έδειξε στατιστικά σημαντική επίδραση στη διέλευση. Σε άτομα χωρίς IBS, η δροναβινόλη ανέστειλε την κινητικότητα του παχέος εντέρου μετά από γεύμα, κάτι που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε ασθενείς με IBS, αλλά τα άτομα αυτά είχαν αυξημένο όριο πόνου για τη διάταση του εντέρου. Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η ανταπόκριση στα κανναβινοειδή φαίνεται να είναι διαφορετική σε ασθενείς με IBS και υγιή άτομα.
Το CB2 μπορεί επίσης να διαμορφώνει τη φλεγμονή και τον πόνο σε ασθενείς με IBS. Η διαιτητική συμπλήρωση με πολυδατίνη και παλμιτοϋλαιθανολαμίδιο (δομικά συγγενές με την ανδαμίδη) για 12 εβδομάδες σε ασθενείς με IBS συνοδεύτηκε από μείωση της σοβαρότητας του κοιλιακού πόνου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς αυτοί είχαν επίσης υψηλότερο αριθμό μαστοκυττάρων στον εντερικό βλεννογόνο και υψηλότερα επίπεδα έκφρασης του CB2.
Μια πρόσφατη μελέτη των Dothel και συν. έδειξε αυξημένα επίπεδα μ-οπιοειδούς υποδοχέα, CB2 αγγελιοφόρου RNA και πρωτεΐνης και β-ενδορφίνης σε βιοψίες βλεννογόνου παχέος εντέρου σε ασθενείς με IBS σε σύγκριση με ασυμπτωματικά άτομα, με υψηλότερα επίπεδα CB2 αγγελιοφόρου RNA σε βιοψίες βλεννογόνου από γυναίκες σε σχέση με άνδρες. Αντίθετα, στην ομάδα ασυμπτωματικού ελέγχου, οι άνδρες είχαν υψηλότερη έκφρασή του από ό,τι οι γυναίκες. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι τα κανναβινοειδή μέσω του CB2 είναι σε θέση να επηρεάσουν τον ανοσοδιαμεσολαβούμενο σπλαχνικό πόνο. Παρόλο που τα κανναβινοειδή μπορεί να είναι απαραίτητα για τη θεραπεία των δυσκινητικών διαταραχών, δεν χρησιμοποιούνται ακόμη στην πράξη, επειδή απαιτείται περαιτέρω έρευνα.
Επίδραση της κάνναβης στο εντερικό μικροβίωμα
Η κάνναβη θεωρείται ότι έχει την ικανότητα να τροποποιεί το εντερικό μικροβίωμα (IM) και ως εκ τούτου χρησιμοποιείται στη θεραπεία διαφόρων παθήσεων που σχετίζονται με εντερική δυσβίωση. Για παράδειγμα, σε μια εθνική ανάλυση βάσης δεδομένων για νοσηλευόμενους ασθενείς, η χρήση κάνναβης (συμπεριλαμβανομένης της εξαρτημένης και της ανεξάρτητης χρήσης) συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο (κατά 28%) λοίμωξης από Clostridioides difficile σε νοσηλευόμενους ασθενείς σε σύγκριση με εκείνους που δεν τη χρησιμοποιούσαν. Ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα σχετικά με τη συνολική επίδραση της κάνναβης στην ΙΜ, ιδίως επειδή οι προκλινικές μελέτες των αγωνιστών και ανταγωνιστών των υποδοχέων κανναβινοειδών έχουν δώσει αντιφατικά αποτελέσματα. Επιπλέον, λόγω της περιορισμένης ιατρικής εποπτείας και της έλλειψης τυποποίησης, έχουν υπάρξει αναφορές μόλυνσης της φαρμακευτικής κάνναβης με βακτηριακά και μυκητιασικά παθογόνα, γεγονός που οδηγεί σε εύλογες ανησυχίες σχετικά με τις αρνητικές επιδράσεις της στη σύνθεση της ΙΜ.
Έχουν υπάρξει μόνο λίγες μελέτες που διερευνούν το ρόλο του ECS σε ασθενείς με IBS. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με ΙΒΣ με 2 παραλλαγές του γονιδίου CNR1 και σε ασθενείς χωρίς ΙΒΣ μελετήθηκε η διέλευση του λεπτού και παχέος εντέρου με τη χρήση σπινθηρογραφήματος ως απάντηση στην ισοβαρή διάταση του παχέος εντέρου. Οι ερευνητές διαπίστωσαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού του γονιδίου CNR1 (αλληλόμορφο rs806378) και της επιταχυνόμενης διέλευσης του παχέος εντέρου σε ασθενείς με IBS με διάρροια (IBS-d). Υπήρξε επίσης συσχέτιση μεταξύ αυτής της παραλλαγής του γονιδίου και του μετεωρισμού αλλά όχι του πόνου, επιβεβαιώνοντας το ρόλο των υποδοχέων κανναβινοειδών στη ρύθμιση της κινητικότητας και της ευαισθησίας. Η διαμόρφωση του ECS από τη δροναβινόλη αξιολογήθηκε επίσης σε 75 ασθενείς με διαφορετικούς υποτύπους IBS και πολυμορφισμούς του γονιδίου ECS. Ανεξάρτητα από τον υπότυπο του IBS, η δροναβινόλη μείωσε τον δείκτη κινητικότητας του εγγύς παχέος εντέρου με άδειο στομάχι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αν και η μεγαλύτερη επίδραση παρατηρήθηκε σε ασθενείς με IBS-D. Μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη αξιολόγησε τους πολυμορφισμούς ενός νουκλεοτιδίου των γονιδίων CNR1 rs806378 και FAAH rs324420 σε ασθενείς με IBS-D. Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη, η δροναβινόλη δεν έδειξε στατιστικά σημαντική επίδραση στη διέλευση. Σε άτομα χωρίς IBS, η δροναβινόλη ανέστειλε την κινητικότητα του παχέος εντέρου μετά από γεύμα, κάτι που είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε ασθενείς με IBS, αλλά τα άτομα αυτά είχαν αυξημένο όριο πόνου για τη διάταση του εντέρου. Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η ανταπόκριση στα κανναβινοειδή φαίνεται να είναι διαφορετική σε ασθενείς με IBS και υγιή άτομα.
Το CB2 μπορεί επίσης να διαμορφώνει τη φλεγμονή και τον πόνο σε ασθενείς με IBS. Η διαιτητική συμπλήρωση με πολυδατίνη και παλμιτοϋλαιθανολαμίδιο (δομικά συγγενές με την ανδαμίδη) για 12 εβδομάδες σε ασθενείς με IBS συνοδεύτηκε από μείωση της σοβαρότητας του κοιλιακού πόνου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς αυτοί είχαν επίσης υψηλότερο αριθμό μαστοκυττάρων στον εντερικό βλεννογόνο και υψηλότερα επίπεδα έκφρασης του CB2.
Μια πρόσφατη μελέτη των Dothel και συν. έδειξε αυξημένα επίπεδα μ-οπιοειδούς υποδοχέα, CB2 αγγελιοφόρου RNA και πρωτεΐνης και β-ενδορφίνης σε βιοψίες βλεννογόνου παχέος εντέρου σε ασθενείς με IBS σε σύγκριση με ασυμπτωματικά άτομα, με υψηλότερα επίπεδα CB2 αγγελιοφόρου RNA σε βιοψίες βλεννογόνου από γυναίκες σε σχέση με άνδρες. Αντίθετα, στην ομάδα ασυμπτωματικού ελέγχου, οι άνδρες είχαν υψηλότερη έκφρασή του από ό,τι οι γυναίκες. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι τα κανναβινοειδή μέσω του CB2 είναι σε θέση να επηρεάσουν τον ανοσοδιαμεσολαβούμενο σπλαχνικό πόνο. Παρόλο που τα κανναβινοειδή μπορεί να είναι απαραίτητα για τη θεραπεία των δυσκινητικών διαταραχών, δεν χρησιμοποιούνται ακόμη στην πράξη, επειδή απαιτείται περαιτέρω έρευνα.
Επίδραση της κάνναβης στο εντερικό μικροβίωμα
Η κάνναβη θεωρείται ότι έχει την ικανότητα να τροποποιεί το εντερικό μικροβίωμα (IM) και ως εκ τούτου χρησιμοποιείται στη θεραπεία διαφόρων παθήσεων που σχετίζονται με εντερική δυσβίωση. Για παράδειγμα, σε μια εθνική ανάλυση βάσης δεδομένων για νοσηλευόμενους ασθενείς, η χρήση κάνναβης (συμπεριλαμβανομένης της εξαρτημένης και της ανεξάρτητης χρήσης) συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο (κατά 28%) λοίμωξης από Clostridioides difficile σε νοσηλευόμενους ασθενείς σε σύγκριση με εκείνους που δεν τη χρησιμοποιούσαν. Ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα σχετικά με τη συνολική επίδραση της κάνναβης στην ΙΜ, ιδίως επειδή οι προκλινικές μελέτες των αγωνιστών και ανταγωνιστών των υποδοχέων κανναβινοειδών έχουν δώσει αντιφατικά αποτελέσματα. Επιπλέον, λόγω της περιορισμένης ιατρικής εποπτείας και της έλλειψης τυποποίησης, έχουν υπάρξει αναφορές μόλυνσης της φαρμακευτικής κάνναβης με βακτηριακά και μυκητιασικά παθογόνα, γεγονός που οδηγεί σε εύλογες ανησυχίες σχετικά με τις αρνητικές επιδράσεις της στη σύνθεση της ΙΜ.
Παρ' όλα αυτά, παρά τα υφιστάμενα εμπόδια και τους περιορισμούς, έχουν ωστόσο διεξαχθεί αρκετές μελέτες σχετικά με την ΙΜ και τη σύνδεσή της με την κατανάλωση κάνναβης. Διαπιστώθηκε ότι το ECS μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση της αίσθησης του σπλαχνικού πόνου σε ασθενείς με εντερική δυσβίωση, η οποία αποτελεί σημαντικό παθογενετικό παράγοντα των λειτουργικών γαστρεντερικών διαταραχών. Έτσι, η χορήγηση στελεχών Lactobacillus acidophilus οδήγησε σε αυξημένη έκφραση των υποδοχέων CB2 και μ-οπιοειδών στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα σε αρουραίους με επαγόμενη εντερική υπερευαισθησία. Έτσι, ο ΙΜ μπορεί να ενισχύσει ή να τροποποιήσει την αντίληψη του σπλαχνικού πόνου μέσω του ECS και να εμπλέκεται σε στρατηγικές θεραπείας για λειτουργικές γαστρεντερικές διαταραχές.
Μελέτες σε ποντίκια έχουν δείξει ότι ο ΙΜ επηρεάζει τον μεταβολισμό επηρεάζοντας τον τόνο του εντερικού ECS. Η δυσβίωση που αναπτύσσεται ως απόκριση σε μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μπορεί να αυξήσει τον τόνο του ECS, να διαμορφώσει την εντερική διαπερατότητα και να οδηγήσει σε επακόλουθες αυξήσεις των επιπέδων λιποπολυσακχαρίτη στο πλάσμα που συμβάλλουν σε μεταβολικές διαταραχές και φλεγμονή. Ο προτεινόμενος ρυθμιστικός βρόχος ενδοκανναβινοειδών-LPS εξαρτάται πιθανώς από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η διατροφή. Έτσι, το ECS μπορεί να είναι ένας παράγοντας που συνδέει την εντερική δυσβίωση με την παχυσαρκία. Η θεωρία αυτή υποστηρίζεται από την αυξημένη αναλογία Firmicutes προς Bacteroidetes που παρατηρήθηκε σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με THC με παχυσαρκία που προκλήθηκε από δίαιτα. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η THC μπορεί να επηρεάσει την ΙΜ και την παχυσαρκία, αλλά απαιτείται περαιτέρω έρευνα προς αυτή την κατεύθυνση.
Μελέτες σε ποντίκια έχουν δείξει ότι ο ΙΜ επηρεάζει τον μεταβολισμό επηρεάζοντας τον τόνο του εντερικού ECS. Η δυσβίωση που αναπτύσσεται ως απόκριση σε μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μπορεί να αυξήσει τον τόνο του ECS, να διαμορφώσει την εντερική διαπερατότητα και να οδηγήσει σε επακόλουθες αυξήσεις των επιπέδων λιποπολυσακχαρίτη στο πλάσμα που συμβάλλουν σε μεταβολικές διαταραχές και φλεγμονή. Ο προτεινόμενος ρυθμιστικός βρόχος ενδοκανναβινοειδών-LPS εξαρτάται πιθανώς από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η διατροφή. Έτσι, το ECS μπορεί να είναι ένας παράγοντας που συνδέει την εντερική δυσβίωση με την παχυσαρκία. Η θεωρία αυτή υποστηρίζεται από την αυξημένη αναλογία Firmicutes προς Bacteroidetes που παρατηρήθηκε σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με THC με παχυσαρκία που προκλήθηκε από δίαιτα. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η THC μπορεί να επηρεάσει την ΙΜ και την παχυσαρκία, αλλά απαιτείται περαιτέρω έρευνα προς αυτή την κατεύθυνση.