Συνάντησα αυτή την αντίδραση και αποφάσισα να ανοίξω τη συζήτηση
Ακολουθεί ένα παράδειγμα αλκυλίωσης προς JWH-018, 1-πεντυλο-3-(1-ναφθοϋλο)ινδόλιο, MW 341,4
Σε ένα RBF 250ml με 3 λαιμούς εφοδιασμένο με θερμόμετρο, συμπυκνωτή και ράβδο ανάδευσης προστίθεται 3-(1-ναφθοϋλο)ινδόλιο (3g, 11mmol) και ακολουθείται από ξηρό DMF 50ml. Προστίθενται νιφάδες υδροξειδίου του καλίου (1,5g, 27,5mmol 1,5eq.) σε μία δόση και η διάταξη καθαρίζεται με βουτάνιο. Η φιάλη θερμάνθηκε στους 60-70 βαθμούς C σε υδατόλουτρο για 20 λεπτά με ανάδευση. Λαμβάνεται πράσινο διάλυμα με ppt. Μετά από αυτό το χρονικό διάστημα, προστέθηκε 1-βρωμοπεντάνιο (4,3g, 28,6mmol) σε μία μερίδα μέσω γυάλινης σύριγγας. Παρατηρείται άμεση αλλαγή χρώματος σε κόκκινο και η φιάλη θερμαίνεται σε εσωτερική θερμοκρασία 60-65 C για 3 ώρες. Το KBr ppts κατά τα πρώτα λεπτά μετά την προσθήκη του αλκυλαλογονιδίου. Στη συνέχεια ψύχεται σε RT και αραιώνεται με 150ml H2O και εκχυλίζεται με DCM 3x 40ml. Τα οργανικά πλένονται με νερό 3 φορές και στη συνέχεια ο διαλύτης εξατμίζεται. Υπάρχει περίσσεια βρωμοπεντανίου όπως παρατηρείται από την οσμή, οπότε απομακρύνεται υπό κενό σε ζεστό υδατόλουτρο. Λαμβάνονται 3g κεχριμπαρένιου ελαίου (8,8mmol, 80% απόδοση) Το κεχριμπαρένιο έλαιο που παραμένει είναι το προϊόν. Είναι δύσκολο να το κρυσταλλώσετε. Μόνο μετά από 1 μήνα στο ψυγείο άρχισαν να σχηματίζονται κρύσταλλοι. Καλύπτοντάς τους με μια μικρή ποσότητα IPA τους καθάρισε και προκάλεσε την κρυστάλλωση όλου του ελαίου. Μόλις έχετε έναν κρύσταλλο σπόρου το λάδι μπορεί να κρυσταλλωθεί απευθείας μετά την αλκυλίωση, αλλά δεν είχα καμία τύχη να το κάνω να κρυσταλλωθεί αμέσως μετά χωρίς τον σπόρο ή με αιθανόλη. Το λαμβανόμενο υλικό λιώνει πλήρως στους 61 C, το lit Mp είναι 60-62 C.
Το προϊόν είναι γαμημένα δραστικό και λαμβάνεται ως μπεζ έως κίτρινοι ελαφρώς κολλώδεις κρύσταλλοι. Θα ήταν καλύτερο να γίνει απευθείας χρωμογραφία του ελαίου αλλά δεν μπορούν όλοι να το κάνουν αυτό.
Huffman JW, Mabon R, Wu MJ, Lu J, Hart R, Hurst DP, Reggio PH, Wiley JL, Martin BR.
"3-Indolyl-1-naphthylmethanes: new cannabimimetic indoles provide evidence for aromatic stacking interactions with the CB(1) cannabinoid receptor".
Bioorg Med Chem. 2003 Feb 22;11(4):539-49.
Προκύπτουν τόσες πολλές ερωτήσεις, που πρέπει να ξανακοιτάξω τις σημειώσεις για να τις συμπεριλάβω όλες. Ελπίζω αυτά τα ζητήματα να έρθουν μαζί με την πρόοδο της συζήτησης. Ένα από αυτά το έχω δημοσιεύσει πρόσφατα στο νήμα JWH-018, το οποίο είναι, ποια είναι η ασφαλής(βέλτιστη) θερμοκρασία για την εξάτμιση του υπολειπόμενου νερού, του διαλύτη και του βρωμοπεντανίου; Έχω διαβάσει αλλού και στη βιβλιογραφία ότι αντί αυτού χρησιμοποιείται DMSO, και έχω δοκιμάσει και τα δύο αλλά η κρυστάλλωση δεν ήταν επιτυχής, οπότε δεν μπορώ να προσδιορίσω ποιο είναι το καλύτερο και δεν μπορώ να σκεφτώ κανέναν τρόπο να το προσδιορίσω αυτό εκτός από το να τρέξω μια επιχείρηση cavia sapiens, οπότε είναι μη διαθέσιμο, αναξιόπιστο και είμαστε κάτω από σοβαρή επιστήμη, αλλά φήμες λένε ότι το DMF είναι καλύτερο λόγω του λόγου. Και για να είμαστε δίκαιοι, δεν ήμουν εγώ αυτός που άκουσε αυτή τη φήμη. Την άκουσε κάποιος γνωστός μου.
Αυτή η αντίδραση δηλώνει λοιπόν ότι χρησιμοποιείται ξηρό DMF. Αυτό επηρεάζει την απόδοση; Πρέπει να ξηραίνεται και το KOH; Μπορεί να χρησιμοποιηθεί με επιτυχία το K2CO3;
Αλκυλιώσεις που περιγράφονται από τον Billy Dampier (σημερινός ήρωας, σωτήρας και έμπνευση
Ευχαριστώ Billy!) χρησιμοποιούν NaH ως αναγωγικό παράγοντα, όπως ευρέως συναντάται στη βιβλιογραφία, και σίγουρα απαιτούν απολύτως ξηρές συνθήκες, εκτός αν η πρόθεση κάποιου είναι να καταστρέψει τα αποδεικτικά στοιχεία μέσω μη τεκμηριωμένων αλλά ευρέως γνωστών διαδικασιών οξείδωσης, αλλά οι πωλητές πρόδρομων ουσιών adb και 5cl έχουν =>απαντήσει<= (δεν θυμάμαι ποιος ρώτησε, απαιτείται παραπομπή) ότι το DMF δεν χρειάζεται απαραίτητα να ξηρανθεί για την εν λόγω αντίδραση, και αυτές είναι αντίστοιχες αλκυλιώσεις, οπότε κάνουν λάθος οι πωλητές ή το ξηρό περιβάλλον είναι περιττό μόνο σε αυτή την περίπτωση; Θα μπορούσε, αν και περιττό, να βελτιώσει τις αποδόσεις η ξήρανση του DMF ή ακόμα πιο κρίσιμα του DMSO (ξέρω ότι αναβοσβήνω άγνοια αλλά δεν είμαι εντελώς μόνος μου).
Θα χαρώ να διερευνήσω αυτά τα ερωτήματα & να μοιραστώ τα αποτελέσματα μόλις βρω έναν τρόπο να προσδιορίσω τις αποδόσεις με ακρίβεια.
(μπορεί ο Jim να κολυμπήσει; Ξέρω ότι είναι άχρηστο, αλλά το κολύμπι είναι περίεργο. Ποιος θα μπορούσε να μαντέψει ότι είναι παλιάς σχολής;)
Μια τελευταία ερώτηση. Αν κάποιος ήθελε να φτιάξει το ΑΜ-2201, προφανώς θα μπορούσε να αντικαταστήσει το 1-βρωμοπεντάνιο με 5-φθορο-1-βρωμο-πεντύλιο. Αληθεύει αυτό; Υπάρχει τρόπος να υπολογιστεί η αναμενόμενη απόδοση πριν από τη δοκιμή; Και αν ναι, γιατί η μέθοδος που αποκαλύπτεται επί του παρόντος χρησιμοποιεί 5-βρωμοπενυλακετάτη, μετά από πρόσθετα βήματα, άρα πρόσθετο κόστος και επιπλοκή;
Ελπίζω να καταλήξουμε κάπου.
Εννοώ όλους εσάς και το κολύμπι hhh
Στην υγειά σας
Ακολουθεί ένα παράδειγμα αλκυλίωσης προς JWH-018, 1-πεντυλο-3-(1-ναφθοϋλο)ινδόλιο, MW 341,4
Σε ένα RBF 250ml με 3 λαιμούς εφοδιασμένο με θερμόμετρο, συμπυκνωτή και ράβδο ανάδευσης προστίθεται 3-(1-ναφθοϋλο)ινδόλιο (3g, 11mmol) και ακολουθείται από ξηρό DMF 50ml. Προστίθενται νιφάδες υδροξειδίου του καλίου (1,5g, 27,5mmol 1,5eq.) σε μία δόση και η διάταξη καθαρίζεται με βουτάνιο. Η φιάλη θερμάνθηκε στους 60-70 βαθμούς C σε υδατόλουτρο για 20 λεπτά με ανάδευση. Λαμβάνεται πράσινο διάλυμα με ppt. Μετά από αυτό το χρονικό διάστημα, προστέθηκε 1-βρωμοπεντάνιο (4,3g, 28,6mmol) σε μία μερίδα μέσω γυάλινης σύριγγας. Παρατηρείται άμεση αλλαγή χρώματος σε κόκκινο και η φιάλη θερμαίνεται σε εσωτερική θερμοκρασία 60-65 C για 3 ώρες. Το KBr ppts κατά τα πρώτα λεπτά μετά την προσθήκη του αλκυλαλογονιδίου. Στη συνέχεια ψύχεται σε RT και αραιώνεται με 150ml H2O και εκχυλίζεται με DCM 3x 40ml. Τα οργανικά πλένονται με νερό 3 φορές και στη συνέχεια ο διαλύτης εξατμίζεται. Υπάρχει περίσσεια βρωμοπεντανίου όπως παρατηρείται από την οσμή, οπότε απομακρύνεται υπό κενό σε ζεστό υδατόλουτρο. Λαμβάνονται 3g κεχριμπαρένιου ελαίου (8,8mmol, 80% απόδοση) Το κεχριμπαρένιο έλαιο που παραμένει είναι το προϊόν. Είναι δύσκολο να το κρυσταλλώσετε. Μόνο μετά από 1 μήνα στο ψυγείο άρχισαν να σχηματίζονται κρύσταλλοι. Καλύπτοντάς τους με μια μικρή ποσότητα IPA τους καθάρισε και προκάλεσε την κρυστάλλωση όλου του ελαίου. Μόλις έχετε έναν κρύσταλλο σπόρου το λάδι μπορεί να κρυσταλλωθεί απευθείας μετά την αλκυλίωση, αλλά δεν είχα καμία τύχη να το κάνω να κρυσταλλωθεί αμέσως μετά χωρίς τον σπόρο ή με αιθανόλη. Το λαμβανόμενο υλικό λιώνει πλήρως στους 61 C, το lit Mp είναι 60-62 C.
Το προϊόν είναι γαμημένα δραστικό και λαμβάνεται ως μπεζ έως κίτρινοι ελαφρώς κολλώδεις κρύσταλλοι. Θα ήταν καλύτερο να γίνει απευθείας χρωμογραφία του ελαίου αλλά δεν μπορούν όλοι να το κάνουν αυτό.
Huffman JW, Mabon R, Wu MJ, Lu J, Hart R, Hurst DP, Reggio PH, Wiley JL, Martin BR.
"3-Indolyl-1-naphthylmethanes: new cannabimimetic indoles provide evidence for aromatic stacking interactions with the CB(1) cannabinoid receptor".
Bioorg Med Chem. 2003 Feb 22;11(4):539-49.
Προκύπτουν τόσες πολλές ερωτήσεις, που πρέπει να ξανακοιτάξω τις σημειώσεις για να τις συμπεριλάβω όλες. Ελπίζω αυτά τα ζητήματα να έρθουν μαζί με την πρόοδο της συζήτησης. Ένα από αυτά το έχω δημοσιεύσει πρόσφατα στο νήμα JWH-018, το οποίο είναι, ποια είναι η ασφαλής(βέλτιστη) θερμοκρασία για την εξάτμιση του υπολειπόμενου νερού, του διαλύτη και του βρωμοπεντανίου; Έχω διαβάσει αλλού και στη βιβλιογραφία ότι αντί αυτού χρησιμοποιείται DMSO, και έχω δοκιμάσει και τα δύο αλλά η κρυστάλλωση δεν ήταν επιτυχής, οπότε δεν μπορώ να προσδιορίσω ποιο είναι το καλύτερο και δεν μπορώ να σκεφτώ κανέναν τρόπο να το προσδιορίσω αυτό εκτός από το να τρέξω μια επιχείρηση cavia sapiens, οπότε είναι μη διαθέσιμο, αναξιόπιστο και είμαστε κάτω από σοβαρή επιστήμη, αλλά φήμες λένε ότι το DMF είναι καλύτερο λόγω του λόγου. Και για να είμαστε δίκαιοι, δεν ήμουν εγώ αυτός που άκουσε αυτή τη φήμη. Την άκουσε κάποιος γνωστός μου.
Αυτή η αντίδραση δηλώνει λοιπόν ότι χρησιμοποιείται ξηρό DMF. Αυτό επηρεάζει την απόδοση; Πρέπει να ξηραίνεται και το KOH; Μπορεί να χρησιμοποιηθεί με επιτυχία το K2CO3;
Αλκυλιώσεις που περιγράφονται από τον Billy Dampier (σημερινός ήρωας, σωτήρας και έμπνευση
Ευχαριστώ Billy!) χρησιμοποιούν NaH ως αναγωγικό παράγοντα, όπως ευρέως συναντάται στη βιβλιογραφία, και σίγουρα απαιτούν απολύτως ξηρές συνθήκες, εκτός αν η πρόθεση κάποιου είναι να καταστρέψει τα αποδεικτικά στοιχεία μέσω μη τεκμηριωμένων αλλά ευρέως γνωστών διαδικασιών οξείδωσης, αλλά οι πωλητές πρόδρομων ουσιών adb και 5cl έχουν =>απαντήσει<= (δεν θυμάμαι ποιος ρώτησε, απαιτείται παραπομπή) ότι το DMF δεν χρειάζεται απαραίτητα να ξηρανθεί για την εν λόγω αντίδραση, και αυτές είναι αντίστοιχες αλκυλιώσεις, οπότε κάνουν λάθος οι πωλητές ή το ξηρό περιβάλλον είναι περιττό μόνο σε αυτή την περίπτωση; Θα μπορούσε, αν και περιττό, να βελτιώσει τις αποδόσεις η ξήρανση του DMF ή ακόμα πιο κρίσιμα του DMSO (ξέρω ότι αναβοσβήνω άγνοια αλλά δεν είμαι εντελώς μόνος μου).Θα χαρώ να διερευνήσω αυτά τα ερωτήματα & να μοιραστώ τα αποτελέσματα μόλις βρω έναν τρόπο να προσδιορίσω τις αποδόσεις με ακρίβεια.
(μπορεί ο Jim να κολυμπήσει; Ξέρω ότι είναι άχρηστο, αλλά το κολύμπι είναι περίεργο. Ποιος θα μπορούσε να μαντέψει ότι είναι παλιάς σχολής;)
Μια τελευταία ερώτηση. Αν κάποιος ήθελε να φτιάξει το ΑΜ-2201, προφανώς θα μπορούσε να αντικαταστήσει το 1-βρωμοπεντάνιο με 5-φθορο-1-βρωμο-πεντύλιο. Αληθεύει αυτό; Υπάρχει τρόπος να υπολογιστεί η αναμενόμενη απόδοση πριν από τη δοκιμή; Και αν ναι, γιατί η μέθοδος που αποκαλύπτεται επί του παρόντος χρησιμοποιεί 5-βρωμοπενυλακετάτη, μετά από πρόσθετα βήματα, άρα πρόσθετο κόστος και επιπλοκή;
Ελπίζω να καταλήξουμε κάπου.
Εννοώ όλους εσάς και το κολύμπι hhh
Στην υγειά σας