Περίληψη.
Τα άτομα που κάνουν κατάχρηση ψυχοδραστικών ουσιών διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μεταβολικών διαταραχών και διαβήτη. Αυτό οφείλεται στην αυξημένη έμμεση κυτταρική βλάβη που προκαλείται από τους μεταβολίτες της ουσίας, λόγω δυσλειτουργικών αλλαγών στην εκκριτική συσκευή των β-κυττάρων και εν μέρει λόγω της εμφάνισης ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας που εμφανίζεται σε ασθενείς με παρούσα αρτηριακή υπέρταση κατά τη χρήση μεφεδρόνης, οδηγώντας σε δομικές και λειτουργικές αλλαγές στο αγγειακό τοίχωμα. Σε μια πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη στην Ισπανία, διαπιστώθηκε ότι το 21% των 253 επεισοδίων κετοοξιδωτικού διαβητικού κώματος σχετίζονταν με τη χρήση ψυχοδραστικών ουσιών (MDMA, αμφεταμίνη, κοκαΐνη). Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα κατά τη διεξαγωγή μιας προοπτικής μελέτης στην Αυστραλία, όπου πάνω από το 50% των νέων με διαβήτη έκαναν χρήση ψυχοδραστικών ουσιών και η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη ουσία ήταν η κάνναβη, στη συνέχεια το MDMA κ.λπ.
Σύνθεση της μεφεδρόνης από αλοκετόνη σε οξικό αιθυλεστέρα
Σύνθεση της μεφεδρόνης σε NMP
Σύνθεση της μεφεδρόνης (βρωμίωση σε διχλωρομεθάνιο)
Υπάρχουν περιπτώσεις διαβητικής κετοξέωσης με θανατηφόρο έκβαση σε άτομα με διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2. Φυσικά, για τους ασθενείς που πάσχουν από διαβήτη τύπου Ι, η χρήση σχεδόν οποιουδήποτε ψυχοδιεγερτικού μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές συνέπειες ή ακόμη και στο θάνατο, όταν, όπως συμβαίνει με τον διαβήτη τύπου ΙΙ σε αντισταθμισμένη κατάσταση, ο κίνδυνος σοβαρών παθολογικών καταστάσεων με την ίδια δόση είναι σημαντικά μικρότερος, και αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο δίνεται μεγάλη σημασία στο πρόβλημα αυτό και διεξάγονται μελέτες με στόχο τη μελέτη της πορείας του διαβήτη τύπου ΙΙ με τη χρήση μεφεδρόνης και τη διόρθωση των επιπλοκών που συνδέονται με την εξέλιξή του.
Στόχοι της μελέτης.
Να μελετηθούν οι αλλαγές στη βιοχημική σύνθεση του ορού του αίματος σε αρσενικούς αρουραίους Wistar σε μοντέλο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με ταυτόχρονη από του στόματος χρήση μεφεδρόνης, να διερευνηθεί η επίδραση της υπογλυκαιμικής θεραπείας στις εργαστηριακές παραμέτρους.
Υλικά και μέθοδοι.
Το πείραμα διεξήχθη σε 60 αρουραίους Wistar βάρους 180 g., οι οποίοι χωρίστηκαν σε πέντε ομάδες των 12 ατόμων. Ομάδα Α - αρουραίοι με ενδογαστρική χορήγηση μεφεδρόνης, Ομάδα Β - αρουραίοι με μοντελοποιημένη μεταβολική διαταραχή, Ομάδα Γ - αρουραίοι με ενδογαστρική χορήγηση μεφεδρόνης και με μοντελοποιημένη μεταβολική διαταραχή, Ομάδα Δ - αρουραίοι με μοντελοποιημένη μεταβολική διαταραχή στους οποίους χορηγήθηκε μεφεδρόνη ενδογαστρικά μαζί με διμεθυλοβιγουανίδη και έγινε διόρθωση του υπεργλυκαιμικού προφίλ με ινσουλίνη, Ομάδα Ε - άθικτοι αρουραίοι (ομάδα ελέγχου). Η μέθοδος μοντελοποίησης του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ περιελάμβανε τη διατήρηση των αρουραίων σε ειδική δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά με τη χορήγηση μικρών δόσεων στρεπτοζοτοκίνης σε δόση 50 mg/kg.
Η δοσολογία της διμεθυλοβιγουανίδης ήταν 300 mg/kg. Για τον προσδιορισμό των ανατομικών και φυσιολογικών παραμέτρων χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθοι δείκτες: μήκος και βάρος σώματος, περιφέρεια θώρακα και κοιλίας. Το γλυκαιμικό προφίλ παρακολουθήθηκε με δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη από το στόμα με τη χορήγηση της γλυκόζης σε δόση 3 g/kg και δειγματοληψία αίματος από την ουραία φλέβα για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων γλυκόζης. Η βιοχημική σύνθεση του ορού του αίματος των ζώων προσδιορίστηκε με τη χρήση τυποποιημένων κιτ σε ημιαυτόματο αναλυτή, καταγράφηκαν οι ακόλουθες παράμετροι: ολική πρωτεΐνη, ολική χολερυθρίνη, ουρία, γλυκόζη, AST, ALT.
Αποτελέσματα και συζήτηση.
Μετά την εργαστηριακή ταυτοποίηση του μοντέλου διαβήτη, σακχαρώδη διαβήτη στην ομάδα Β, διαπιστώθηκε οπτικά η αύξηση του σωματικού βάρους και των ανατομικών και φυσιολογικών παραμέτρων, η οποία αντανακλάται σε σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους, της περιφέρειας του θώρακα και της κοιλιάς. Στην ομάδα Β, η αύξηση αυτών των παραμέτρων ήταν σχετικά μικρότερη.
Λαμβάνοντας υπόψη την έρευνα του D. Filipps και άλλων επιστημόνων, δεν υπήρχαν πειστικά στοιχεία στα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης που να περιγράφουν διαφορά στις συγκεντρώσεις γλυκόζης πριν και μετά τα γεύματα, καθώς και στις μετρήσεις της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη που έπαιρναν ψυχοδραστικές ουσίες. Ωστόσο, στη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν μόνο MDMA και αμφεταμίνες και η συχνότητα χρήσης δεν αποτέλεσε δομικά σημαντικό μέρος της περιγραφικής διαδικασίας. Στην παρούσα μελέτη, εντοπίστηκε ότι οι αρουραίοι στην ομάδα με πρότυπη μεταβολική διαταραχή και με μεφεδρόνη που χορηγήθηκε ενδογαστρικά, δεν διέφερε στατιστικά από τις άλλες ομάδες, εκτός από την ομάδα Β. Κάτι που είναι πιθανώς αποτέλεσμα της λιποδιαλυτικής επίδρασης που προκαλούν οι απελευθερούμενες αντίστοιχες ορμόνες σε μεγάλες ποσότητες με την παρατεταμένη συνεχή χρήση των ψυχοδραστικών ουσιών (τουλάχιστον 7 ημέρες στη σειρά). Επίσης, αποτέλεσμα των λιποδιαλυτικών επιδράσεων της διμεθυλοβιγουανίδης που οφείλονται στην ενεργοποίηση της κινάσης της πρωτεΐνης 5-αμ-ενεργοποιημένης πρωτεΐνης, η οποία διεγείρει την οξείδωση και τη λιπόλυση των λιπών, είναι επίσης συνέπεια της χρήσης μεφεδρόνης.
Η στατιστικά σημαντική μεταβολή του γλυκαιμικού προφίλ και η διαμορφωμένη αντίσταση στην ινσουλίνη στην ομάδα Β είναι μία από τις αρνητικές επιπτώσεις της μακροχρόνιας δηλητηρίασης από μεφεδρόνη. Θεωρητικά, ο κύριος μηχανισμός για την αύξηση των επιπέδων γλυκόζης με την παρουσία μεταβολικής διαταραχής και χρήσης μεφεδρόνης είναι η ενίσχυση της επίδρασης των κατεχολαμινών στη γλυκονεογένεση μέσω της μεταβολής του ρυθμού μεταγραφής των γονιδίων που κωδικοποιούν τα αντίστοιχα ένζυμα (γλυκόζη-6-φωσφατάση, εξαφωσφορική ισομεράση). Η ήδη υπάρχουσα περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη με τη χρήση μεφεδρόνης οδηγούν από κοινού σε σπασμό των μικροκυκλοφορικών αγγείων με επακόλουθες ενδοκυτταρικές αλλαγές στη φυσιολογική φυσιολογική λειτουργικότητα των κύριων ινσουλινοεξαρτώμενων ιστών, κυρίως του λίπους και του ηπατοκυττάρου, με μειωμένη ανταπόκριση των υποδοχέων στην ινσουλίνη και εξασθένιση της μεταφοράς γλυκόζης. Με μια ήδη υπάρχουσα διαταραχή της αντίδρασης ελέγχου του ιστού των νησιδίων του παγκρέατος, η χρήση μεφεδρόνης προκαλεί αύξηση της υπεργλυκαιμίας λόγω παρεμβολής στην ανατροφοδότηση για τα Β- και Α-κύτταρα και μείωση της ελεγκτικής επίδρασης της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης στο πλάσμα του αίματος.
Ως εκ τούτου, ένα θεωρητικό μοντέλο του μηχανισμού αύξησης της υπεργλυκαιμίας παρουσία υπάρχουσας μεταβολικής διαταραχής και χρήσης μεφεδρόνης μπορεί να περιλαμβάνει μια αλλαγή στις καταβολικές διεργασίες στους περιφερικούς ιστούς με αύξηση του υποστρώματος για τη γλυκονεογένεση και αύξηση του σχηματισμού γλυκαγόνης και σε μια πιθανή μείωση της σύνθεσης ινσουλίνης, της δραστηριότητας GLP-1 και μια ανισορροπία στη λειτουργικότητα τωνKatp-καναλιών. Από την άλλη πλευρά, η επίδραση μιας πολυάριθμης κατεχολαμίνης μπορεί να ρυθμίσει την υπεργλυκαιμία μέσω μιας συγκεκριμένης επίδρασης στα κύτταρα του υποθαλαμο-υποφυσιακού συστήματος μέσω δευτερογενών συστημάτων, αλλάζοντας τη διαφοροποίηση των προαδιποκυττάρων, την αυξητική λειτουργία των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα και την επίδραση του NPY στα αντίστοιχα συστήματα. Είναι αδύνατο να αγνοηθεί ο ρόλος του συστήματος δράσης των μονοαμινών, έτσι, ο αποκλεισμός ορισμένων υποδοχέων 5-HT οδηγεί στην καταστολή των νευροτοξικών και ινσουλινοειδών επιδράσεων, στη διέγερση της πρωτεϊνικής κινάσης-Α, στη φωσφορυλίωση του υποδοχέα ινσουλίνης, στη μείωση της κινάσης τυροσίνης και, ως αποτέλεσμα, στην αύξηση του επιπέδου γλυκόζης στο αίμα.
Η αύξηση των επιπέδων της ALT στις ομάδες Α (68,0 u/L) και Γ (74,9 u/L) πιθανώς σχετίζεται με μείωση της σταθερότητας της κυτταρικής μεμβράνης, αύξηση της διαπερατότητας παρουσία γέφυρας γλυκόζης-αλανίνης. Λαμβάνοντας υπόψη ορισμένες φαρμακοκινητικές παραμέτρους του 4-mmc, η ηπατοτοξική επίδραση εκδηλώνεται επίσης με αύξηση των αμινοτρανσφερασών, η οποία πρέπει να λαμβάνεται υπόψη παρουσία χρόνιων ηπατικών παθήσεων. Έτσι, το κύριο κυτόχρωμα είναι το CYP2D6, το οποίο είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της φάσης Ι, με αποτέλεσμα να σχηματίζονται οι κύριοι μεταβολίτες της 4-mmc: nor-μεφεδρόνη, αφυδρομεφεδρόνη, 4-καρβοξυμεφεδρόνη, σουκσινυλ-νορμεφεδρόνη. Λαμβάνοντας υπόψη τη φαινοτυπική αλληλόμορφη διαφορά στη διακύμανση αυτής της p450, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι τα άτομα με χαμηλή λειτουργικότητα του ενζύμου είναι πιο ευαίσθητα τόσο στις αρνητικές επιδράσεις της μεφεδρόνης στα ηπατοκύτταρα όσο και στον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρής οξείας δηλητηρίασης με υπεργλυκαιμικό κώμα. Για λόγους σύγκρισης, στην ομάδα Ε, ο μέσος αριθμός του δείκτη ALT ήταν 34,44 μονάδες/l, ενώ στην ομάδα Δ, ο δείκτης αυτός ήταν 64,1 μονάδες/l. Παρά τα αποτελέσματα των μεταβολών στα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών, η ανάγκη χρήσης ηπατοπροστατευτικών φαρμάκων σε άτομα που λαμβάνουν καθινόνες παραμένει συζητήσιμη και απαιτεί πρόσθετη έρευνα. Δεν καταγράφηκαν άλλες στατιστικά σημαντικές διαφορές στις βιοχημικές παραμέτρους του πλάσματος αίματος.
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αποκάλυψαν μια θετική επίδραση των υπογλυκαιμικών φαρμάκων σε πειραματικά δείγματα παρουσία ενός μοντέλου μεταβολικής διαταραχής και χρήσης μεφεδρόνης. Αυτό είναι ένα θεμελιώδες σημείο για την απάντηση του ερωτήματος εάν υπάρχει ανάγκη συνέχισης της πορείας της τυπικής θεραπείας με πιθανή διόρθωσή της προς την κατεύθυνση της αύξησης της συχνότητας χορήγησης ή του διπλασιασμού της δόσης. Λαμβάνοντας υπόψη τα δεδομένα που ελήφθησαν, μπορούμε να υποθέσουμε ότι η χρήση μεφεδρόνης, θεωρητικά, δεν συμβάλλει στην ανάπτυξη μεταβολικής διαταραχής. Ωστόσο, αυξάνει τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων του σακχαρώδη διαβήτη, διαταράσσει το έργο των συστημάτων ελέγχου και αντιστάθμισης για τη ρύθμιση του γλυκαιμικού προφίλ, υποβαθμίζοντας την αποτελεσματικότητα της φαρμακολογικής θεραπείας.
Σύνθεση της μεφεδρόνης από αλοκετόνη σε οξικό αιθυλεστέρα
Σύνθεση της μεφεδρόνης σε NMP
Σύνθεση της μεφεδρόνης (βρωμίωση σε διχλωρομεθάνιο)
Υπάρχουν περιπτώσεις διαβητικής κετοξέωσης με θανατηφόρο έκβαση σε άτομα με διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2. Φυσικά, για τους ασθενείς που πάσχουν από διαβήτη τύπου Ι, η χρήση σχεδόν οποιουδήποτε ψυχοδιεγερτικού μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές συνέπειες ή ακόμη και στο θάνατο, όταν, όπως συμβαίνει με τον διαβήτη τύπου ΙΙ σε αντισταθμισμένη κατάσταση, ο κίνδυνος σοβαρών παθολογικών καταστάσεων με την ίδια δόση είναι σημαντικά μικρότερος, και αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο δίνεται μεγάλη σημασία στο πρόβλημα αυτό και διεξάγονται μελέτες με στόχο τη μελέτη της πορείας του διαβήτη τύπου ΙΙ με τη χρήση μεφεδρόνης και τη διόρθωση των επιπλοκών που συνδέονται με την εξέλιξή του.
Στόχοι της μελέτης.
Να μελετηθούν οι αλλαγές στη βιοχημική σύνθεση του ορού του αίματος σε αρσενικούς αρουραίους Wistar σε μοντέλο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με ταυτόχρονη από του στόματος χρήση μεφεδρόνης, να διερευνηθεί η επίδραση της υπογλυκαιμικής θεραπείας στις εργαστηριακές παραμέτρους.
Υλικά και μέθοδοι.
Το πείραμα διεξήχθη σε 60 αρουραίους Wistar βάρους 180 g., οι οποίοι χωρίστηκαν σε πέντε ομάδες των 12 ατόμων. Ομάδα Α - αρουραίοι με ενδογαστρική χορήγηση μεφεδρόνης, Ομάδα Β - αρουραίοι με μοντελοποιημένη μεταβολική διαταραχή, Ομάδα Γ - αρουραίοι με ενδογαστρική χορήγηση μεφεδρόνης και με μοντελοποιημένη μεταβολική διαταραχή, Ομάδα Δ - αρουραίοι με μοντελοποιημένη μεταβολική διαταραχή στους οποίους χορηγήθηκε μεφεδρόνη ενδογαστρικά μαζί με διμεθυλοβιγουανίδη και έγινε διόρθωση του υπεργλυκαιμικού προφίλ με ινσουλίνη, Ομάδα Ε - άθικτοι αρουραίοι (ομάδα ελέγχου). Η μέθοδος μοντελοποίησης του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ περιελάμβανε τη διατήρηση των αρουραίων σε ειδική δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά με τη χορήγηση μικρών δόσεων στρεπτοζοτοκίνης σε δόση 50 mg/kg.
Η δοσολογία της διμεθυλοβιγουανίδης ήταν 300 mg/kg. Για τον προσδιορισμό των ανατομικών και φυσιολογικών παραμέτρων χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθοι δείκτες: μήκος και βάρος σώματος, περιφέρεια θώρακα και κοιλίας. Το γλυκαιμικό προφίλ παρακολουθήθηκε με δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη από το στόμα με τη χορήγηση της γλυκόζης σε δόση 3 g/kg και δειγματοληψία αίματος από την ουραία φλέβα για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων γλυκόζης. Η βιοχημική σύνθεση του ορού του αίματος των ζώων προσδιορίστηκε με τη χρήση τυποποιημένων κιτ σε ημιαυτόματο αναλυτή, καταγράφηκαν οι ακόλουθες παράμετροι: ολική πρωτεΐνη, ολική χολερυθρίνη, ουρία, γλυκόζη, AST, ALT.
Αποτελέσματα και συζήτηση.
Μετά την εργαστηριακή ταυτοποίηση του μοντέλου διαβήτη, σακχαρώδη διαβήτη στην ομάδα Β, διαπιστώθηκε οπτικά η αύξηση του σωματικού βάρους και των ανατομικών και φυσιολογικών παραμέτρων, η οποία αντανακλάται σε σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους, της περιφέρειας του θώρακα και της κοιλιάς. Στην ομάδα Β, η αύξηση αυτών των παραμέτρων ήταν σχετικά μικρότερη.
Λαμβάνοντας υπόψη την έρευνα του D. Filipps και άλλων επιστημόνων, δεν υπήρχαν πειστικά στοιχεία στα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης που να περιγράφουν διαφορά στις συγκεντρώσεις γλυκόζης πριν και μετά τα γεύματα, καθώς και στις μετρήσεις της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη που έπαιρναν ψυχοδραστικές ουσίες. Ωστόσο, στη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν μόνο MDMA και αμφεταμίνες και η συχνότητα χρήσης δεν αποτέλεσε δομικά σημαντικό μέρος της περιγραφικής διαδικασίας. Στην παρούσα μελέτη, εντοπίστηκε ότι οι αρουραίοι στην ομάδα με πρότυπη μεταβολική διαταραχή και με μεφεδρόνη που χορηγήθηκε ενδογαστρικά, δεν διέφερε στατιστικά από τις άλλες ομάδες, εκτός από την ομάδα Β. Κάτι που είναι πιθανώς αποτέλεσμα της λιποδιαλυτικής επίδρασης που προκαλούν οι απελευθερούμενες αντίστοιχες ορμόνες σε μεγάλες ποσότητες με την παρατεταμένη συνεχή χρήση των ψυχοδραστικών ουσιών (τουλάχιστον 7 ημέρες στη σειρά). Επίσης, αποτέλεσμα των λιποδιαλυτικών επιδράσεων της διμεθυλοβιγουανίδης που οφείλονται στην ενεργοποίηση της κινάσης της πρωτεΐνης 5-αμ-ενεργοποιημένης πρωτεΐνης, η οποία διεγείρει την οξείδωση και τη λιπόλυση των λιπών, είναι επίσης συνέπεια της χρήσης μεφεδρόνης.
Η στατιστικά σημαντική μεταβολή του γλυκαιμικού προφίλ και η διαμορφωμένη αντίσταση στην ινσουλίνη στην ομάδα Β είναι μία από τις αρνητικές επιπτώσεις της μακροχρόνιας δηλητηρίασης από μεφεδρόνη. Θεωρητικά, ο κύριος μηχανισμός για την αύξηση των επιπέδων γλυκόζης με την παρουσία μεταβολικής διαταραχής και χρήσης μεφεδρόνης είναι η ενίσχυση της επίδρασης των κατεχολαμινών στη γλυκονεογένεση μέσω της μεταβολής του ρυθμού μεταγραφής των γονιδίων που κωδικοποιούν τα αντίστοιχα ένζυμα (γλυκόζη-6-φωσφατάση, εξαφωσφορική ισομεράση). Η ήδη υπάρχουσα περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη με τη χρήση μεφεδρόνης οδηγούν από κοινού σε σπασμό των μικροκυκλοφορικών αγγείων με επακόλουθες ενδοκυτταρικές αλλαγές στη φυσιολογική φυσιολογική λειτουργικότητα των κύριων ινσουλινοεξαρτώμενων ιστών, κυρίως του λίπους και του ηπατοκυττάρου, με μειωμένη ανταπόκριση των υποδοχέων στην ινσουλίνη και εξασθένιση της μεταφοράς γλυκόζης. Με μια ήδη υπάρχουσα διαταραχή της αντίδρασης ελέγχου του ιστού των νησιδίων του παγκρέατος, η χρήση μεφεδρόνης προκαλεί αύξηση της υπεργλυκαιμίας λόγω παρεμβολής στην ανατροφοδότηση για τα Β- και Α-κύτταρα και μείωση της ελεγκτικής επίδρασης της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης στο πλάσμα του αίματος.
Ως εκ τούτου, ένα θεωρητικό μοντέλο του μηχανισμού αύξησης της υπεργλυκαιμίας παρουσία υπάρχουσας μεταβολικής διαταραχής και χρήσης μεφεδρόνης μπορεί να περιλαμβάνει μια αλλαγή στις καταβολικές διεργασίες στους περιφερικούς ιστούς με αύξηση του υποστρώματος για τη γλυκονεογένεση και αύξηση του σχηματισμού γλυκαγόνης και σε μια πιθανή μείωση της σύνθεσης ινσουλίνης, της δραστηριότητας GLP-1 και μια ανισορροπία στη λειτουργικότητα τωνKatp-καναλιών. Από την άλλη πλευρά, η επίδραση μιας πολυάριθμης κατεχολαμίνης μπορεί να ρυθμίσει την υπεργλυκαιμία μέσω μιας συγκεκριμένης επίδρασης στα κύτταρα του υποθαλαμο-υποφυσιακού συστήματος μέσω δευτερογενών συστημάτων, αλλάζοντας τη διαφοροποίηση των προαδιποκυττάρων, την αυξητική λειτουργία των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα και την επίδραση του NPY στα αντίστοιχα συστήματα. Είναι αδύνατο να αγνοηθεί ο ρόλος του συστήματος δράσης των μονοαμινών, έτσι, ο αποκλεισμός ορισμένων υποδοχέων 5-HT οδηγεί στην καταστολή των νευροτοξικών και ινσουλινοειδών επιδράσεων, στη διέγερση της πρωτεϊνικής κινάσης-Α, στη φωσφορυλίωση του υποδοχέα ινσουλίνης, στη μείωση της κινάσης τυροσίνης και, ως αποτέλεσμα, στην αύξηση του επιπέδου γλυκόζης στο αίμα.
Η αύξηση των επιπέδων της ALT στις ομάδες Α (68,0 u/L) και Γ (74,9 u/L) πιθανώς σχετίζεται με μείωση της σταθερότητας της κυτταρικής μεμβράνης, αύξηση της διαπερατότητας παρουσία γέφυρας γλυκόζης-αλανίνης. Λαμβάνοντας υπόψη ορισμένες φαρμακοκινητικές παραμέτρους του 4-mmc, η ηπατοτοξική επίδραση εκδηλώνεται επίσης με αύξηση των αμινοτρανσφερασών, η οποία πρέπει να λαμβάνεται υπόψη παρουσία χρόνιων ηπατικών παθήσεων. Έτσι, το κύριο κυτόχρωμα είναι το CYP2D6, το οποίο είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της φάσης Ι, με αποτέλεσμα να σχηματίζονται οι κύριοι μεταβολίτες της 4-mmc: nor-μεφεδρόνη, αφυδρομεφεδρόνη, 4-καρβοξυμεφεδρόνη, σουκσινυλ-νορμεφεδρόνη. Λαμβάνοντας υπόψη τη φαινοτυπική αλληλόμορφη διαφορά στη διακύμανση αυτής της p450, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι τα άτομα με χαμηλή λειτουργικότητα του ενζύμου είναι πιο ευαίσθητα τόσο στις αρνητικές επιδράσεις της μεφεδρόνης στα ηπατοκύτταρα όσο και στον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρής οξείας δηλητηρίασης με υπεργλυκαιμικό κώμα. Για λόγους σύγκρισης, στην ομάδα Ε, ο μέσος αριθμός του δείκτη ALT ήταν 34,44 μονάδες/l, ενώ στην ομάδα Δ, ο δείκτης αυτός ήταν 64,1 μονάδες/l. Παρά τα αποτελέσματα των μεταβολών στα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών, η ανάγκη χρήσης ηπατοπροστατευτικών φαρμάκων σε άτομα που λαμβάνουν καθινόνες παραμένει συζητήσιμη και απαιτεί πρόσθετη έρευνα. Δεν καταγράφηκαν άλλες στατιστικά σημαντικές διαφορές στις βιοχημικές παραμέτρους του πλάσματος αίματος.
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αποκάλυψαν μια θετική επίδραση των υπογλυκαιμικών φαρμάκων σε πειραματικά δείγματα παρουσία ενός μοντέλου μεταβολικής διαταραχής και χρήσης μεφεδρόνης. Αυτό είναι ένα θεμελιώδες σημείο για την απάντηση του ερωτήματος εάν υπάρχει ανάγκη συνέχισης της πορείας της τυπικής θεραπείας με πιθανή διόρθωσή της προς την κατεύθυνση της αύξησης της συχνότητας χορήγησης ή του διπλασιασμού της δόσης. Λαμβάνοντας υπόψη τα δεδομένα που ελήφθησαν, μπορούμε να υποθέσουμε ότι η χρήση μεφεδρόνης, θεωρητικά, δεν συμβάλλει στην ανάπτυξη μεταβολικής διαταραχής. Ωστόσο, αυξάνει τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων του σακχαρώδη διαβήτη, διαταράσσει το έργο των συστημάτων ελέγχου και αντιστάθμισης για τη ρύθμιση του γλυκαιμικού προφίλ, υποβαθμίζοντας την αποτελεσματικότητα της φαρμακολογικής θεραπείας.
Last edited by a moderator: