Ημεθαδόνη είναι ένα οπιοειδές της κατηγορίας της διφαινυλοπροπυλαμίνης. Πρόκειται για ένα συνθετικό αναλγητικό, το οποίο το 1965 προτάθηκε ως εναλλακτική λύση στην ηρωίνη από τους Dole και Nyswander για τη θεραπεία των εξαρτημένων. Η υψηλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα, ο μακρύς χρόνος αποβολής και τα αντίστοιχα αποτελέσματα έδωσαν την ελπίδα ότι μια τέτοια θεραπεία υποκατάστασης στους ασθενείς αυτούς θα μπορούσε να συμβάλει στη βελτίωση του συνολικού θεραπευτικού αποτελέσματος στην καταπολέμηση της "χρόνιας υποτροπιάζουσας διαταραχής". Είναι γνωστό, ότι η πιο αρνητική επίδραση της μεθαδόνης είναι η διατομαδική μεταβλητότητα της απορρόφησης και του μεταβολισμού, η οποία καθιστά αδύνατη την πρόβλεψη του κλινικού αποτελέσματος και της βέλτιστης δόσης και συγκέντρωσης για τη θεραπεία του εθισμού στα οπιοειδή. Οι υποκειμενικές επιδράσεις της μεθαδόνης είναι παρόμοιες με άλλες συνθετικές οπιούχες ουσίες`, εν τω μεταξύ, η ευφορία είναι πιο έντονη. Η μεθαδόνη παράγεται σε μεγάλες ποσότητες και, ως εκ τούτου, είναι σε μεγάλο βαθμό διαθέσιμη στην αγορά. Η ειδική οπτική περιστροφή είναι -32 μοίρες στους 20 βαθμούς Κελσίου. Όταν θερμαίνεται σε αποσύνθεση, απελευθερώνει τοξικούς ατμούς/οξείδιο του αζώτου. pKa = 8,94 (συζευγμένο οξύ). Το επίπεδο pH για τις ενέσεις υδροχλωρικής μεθαδόνης είναι από 3 έως 6,5, ενώ το από του στόματος συμπύκνωμα υδροχλωρικής μεθαδόνης έχει pH 1-6. Η μεθαδόνη έχει διάφορες εμπορικές ονομασίες: Αμιδόνη, Biodone, Dolophine, Hydrochloride, Methadone, Metadol, Metasedin, Methaddict, Methadone, Methadone Hydrochloride, Methadose, Methex, Phenadone, Phymet, Physeptone, Pinadone, Symoron και άλλες. Η μεθαδόνη είναι μια ελεγχόμενη ουσία, που περιλαμβάνεται στον κατάλογο II της Drug Enforcement Administration. Οι ουσίες, που περιλαμβάνονται στον κατάλογο ΙΙ της DEA, έχουν υψηλό δυναμικό κατάχρησης, το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρή ψυχολογική και σωματική εξάρτηση.
Στον δομικό της τύπο, η μεθαδόνη (RS-6-διμεθυλαμινο-4,4-διφαινυλοεπταν-3-όνη) περιέχει δύο φαινολικούς δακτυλίους συνδεδεμένους με τον άνθρακα R4 στην αλυσίδα 2-οξο-6-διμεθυλαμινοεπτανίου- υπάρχει ως ρακεπικό μείγμα του δεξιόστροφου και του αριστερόστροφου εναντιομερούς. Είναι κάπως παρόμοια στη δομή της με την τεπανθαδόλη και τη δεξτροπροποξυφαίνη. Η πρωτονιωμένη μορφή της έχει ευρεία διαμόρφωση και η ελεύθερη βάση είναι πιο συμπαγής. Παράγεται σε δισκία, αμπούλες με διαλύματα των 10 mg/ml, τις περισσότερες φορές με τη μορφή υδροχλωρίου- στα παράνομα εργαστήρια με τη μορφή λευκών ή ανοιχτών κίτρινων/μπεζ/κρεμ κρυστάλλων κάπως θολών και ημιδιαφανών. Το σημείο τήξης του κυμαίνεται από 233-236 βαθμούς Κελσίου, είναι διαλυτό στο νερό, την αλκοόλη και το χλωροφόρμιο και αδιάλυτο στον διαιθυλαιθέρα. Είναι μια αρκετά λιπόφιλη ουσία, με αποτέλεσμα να κατανέμεται ευρέως σε όλους τους ιστούς του σώματος και το R-αντιομερές είναι 30-50 φορές ισχυρότερο από το αριστερόστροφο εναντιομερές του.
Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική.
Η μεθαδόνη απορροφάται ταχέως όταν χορηγείται από το στόμα και μπορεί να ανιχνευθεί στο πλάσμα μετά από 15-45 λεπτά. Όταν χορηγείται από το στόμα, η μέγιστη συγκέντρωση διαρκεί από 2,5 έως 4 ώρες. Η απορρόφηση της μεθαδόνης εξαρτάται από διάφορους παράγοντες: τις φυσικοχημικές ιδιότητες της ουσίας, τον περισταλτισμό του γαστρεντερικού σωλήνα, την εντερική αιμάτωση και το pH του γαστρικού υγρού.
Η μέση από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 70-80%, η τιμή αυτή μπορεί να κυμαίνεται από 36 έως 100%. Το αποτέλεσμα αυτό εξηγείται από μια σημαντική ατομική μεταβλητότητα στη δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450 CYP3A4, το οποίο είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της μεθαδόνης. Η βιοδιαθεσιμότητα με ορθική χορήγηση είναι 76%. Το φάρμακο έχει μεγάλη διάρκεια δράσης, η οποία διαρκεί κατά μέσο όρο περίπου 10 ώρες. Όταν χορηγείται ενδομυϊκά, η φαρμακοκινητική του φαρμάκου επηρεάζεται από τον τόπο χορήγησης. Μετά την ένεση στους γλουτιαίους μύες, η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα επιτυγχάνεται 2,2-2,5 φορές ταχύτερα από ό,τι όταν χορηγείται με ένεση στον δελτοειδή μυ. Ο μέσος όγκος κατανομής είναι 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), γι' αυτό και η μεθαδόνη κατανέμεται ευρέως στους ιστούς του σώματος. Η μεθαδόνη συσσωρεύεται ταχέως στους ιστούς και απελευθερώνεται αργά πίσω στο πλάσμα κατά την ανακατανομή και την αποβολή, συμβάλλοντας έτσι στη μακροχρόνια απέκρισή της. Διεισδύει καλά μέσω του πλακούντα και η συγκέντρωσή της στο αμνιακό υγρό γίνεται ίση με τη συγκέντρωση στο πλάσμα της μητέρας. Στο πλάσμα του αίματος, το κλάσμα της ελεύθερης (μη δεσμευμένης) μεθαδόνης είναι κατά μέσο όρο 13%, αλλά μπορεί να ποικίλλει σημαντικά, έως και τετραπλάσιο.
Η μεθαδόνη συνδέεται με την άλφα-1-οξική γλυκοπρωτεΐνη (orosomucoid) στο αίμα, ενώ έχει επίσης διαπιστωθεί η σύνδεσή της με τη λευκωματίνη και τη σφαιρίνη. Πρέπει να σημειωθεί ότι η orosomucoid είναι πρωτεΐνη οξείας φάσης και η συγκέντρωσή της μπορεί να αυξηθεί με την ανάπτυξη καρκίνου καθώς και με την ανάπτυξη εθισμού στα οπιοειδή. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με καρκίνο έχουν υψηλά επίπεδα γλυκοπρωτεΐνης άλφα-1-οξέος, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης του ελεύθερου κλάσματος μεθαδόνης, το οποίο αποτελεί φαρμακολογικά δραστική συγκέντρωση στη ροή του αίματος. Επί του παρόντος, υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια της συνταγογράφησης μεθαδόνης ως θεραπεία υποκατάστασης. Για παράδειγμα, η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής προτείνει ότι δόσεις έως 20 mg εντός 24 ωρών δεν είναι επικίνδυνες για μια θηλάζουσα μητέρα. Υπάρχουν συστάσεις για τις γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης να μην διακόψουν το θηλασμό. Υπολογίζεται ότι μόνο το 2,8 % της ημερήσιας δόσης μεθαδόνης των 40 mg εισέρχεται στο μητρικό γάλα.
Η κύρια οδός του μεταβολισμού της μεθαδόνης είναι ο οξειδωτικός βιομετασχηματισμός. Η μεθαδόνη Ν-δεμεθυλιώνεται με το σχηματισμό της Ν-αιθυλδιν-1,5-διμεθυλ-3,3-διφαινυλοπυρρολιδίνης (EDDP), η οποία είναι μια ανενεργή ουσία που απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Η μεθαδόνη μεταβολίζεται επίσης στον άλλο ανενεργό μεταβολίτη 2-αιθυλο-5-μεθυλο-3,3-διφαινυλο-1-πυρρολίνη (EMDP) και σε μικρές ποσότητες σε δύο ενεργούς μεταβολίτες: μεθαδόλη και νορμεθαδόλη. Τα κύρια ένζυμα που εμπλέκονται στην οξειδωτική Ν-δεμεθυλίωση είναι τα κυτόχρωμα CYP3A4 και CYP2B6, άλλες μελέτες υποδεικνύουν επίσης τη συμμετοχή των CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 και CYP2C8. Η μεθαδόνη υφίσταται στερεοεκλεκτικό μεταβολισμό (Ν-δεμεθυλίωση) με τη συμμετοχή του CYP2D6, μεταβολίζεται κυρίως σε ανενεργή S-μεθαδόνη και με τη συμμετοχή του CYP2C19 μεταβολίζεται σε ενεργή R -μεθαδόνη. Σε μελέτη in vitro, διαπιστώθηκε ότι η μεταβολική κάθαρση της R-μεθαδόνης με το CYP3A4 ήταν περίπου 4 φορές υψηλότερη από εκείνη της S-μεθαδόνης. Διαπιστώθηκε επίσης ότι η ποσότητα της S- και της R-μεθαδόνης μειώνεται εξίσου σε οξεία δηλητηρίαση. Η ελάχιστη θανατηφόρος δόση είναι 30 mg, σύμφωνα με τη μελέτη, και η ημιθανής δόση είναι 2-5 mg/kg. Η συσσώρευση της μεθαδόνης οφείλεται στον μακρύ χρόνο ημιζωής αποβολής του φαρμάκου (κατά μέσο όρο 55 ώρες μετά από εφάπαξ δόση και 22-25 με χρόνια χρήση).
Η μεθαδόνη είναι αγωνιστής των μ-οπιοειδών υποδοχέωνμ ασθενής αγωνιστής του υποδοχέα Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDA). Σε κυτταρικό επίπεδο, τα οπιοειδή αναστέλλουν την αδενυλική κυκλάση και μειώνουν την παραγωγή κυκλικού AMP (cAMP). Με τη χρόνια χρήση αναπτύσσεται ανοχή, με αποτέλεσμα να υπάρχει αντισταθμιστική αύξηση της δραστηριότητας της αδενυλικής κυκλάσης και της συγκέντρωσης του cAMP με μερική αύξηση της περιεκτικότητας του ενδοκυττάριου ασβεστίου και αύξηση της NDMA-δραστηριότητας. Η μεθαδόνη προλαμβάνει την ανοχή στα οπιοειδή και το σύνδρομο στέρησης των οπιοειδών λόγω της ανταγωνιστικής αγωνιστικής της δράσης στους υποδοχείς NDMA. Η φαρμακοκινητική της μεθαδόνης χαρακτηρίζεται από έντονη ατομική μεταβλητότητα. Ο πίνακας παρουσιάζει διάφορες βασικές φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Στη σύγχρονη βιβλιογραφία υπάρχουν πολλές πληροφορίες σχετικά με την επίδραση της μεθαδόνης στα ζωτικά συστήματα, κυρίως στο κεντρικό νευρικό, το αναπνευστικό, το καρδιαγγειακό και το ουροποιητικό σύστημα. Η οξεία δηλητηρίαση από μεθαδόνη προκαλεί υποξική εγκεφαλική βλάβη και εμφάνιση ισχαιμικών εστιών, καθώς και άμεση βλάβη στην παρεγκεφαλίδα. Υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με διαταραχές της ακοής σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης. Οι διαταραχές αυτές μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς τόσο με οξεία όσο και με χρόνια τοξικότητα μεθαδόνης. Συνήθως, οι ασθενείς περιγράφουν απώλεια ακοής κατά την περίοδο αφύπνισης από την κατάσταση κατάθλιψης της συνείδησης. Επιπλέον, μπορεί να υπάρχουν και άλλες αιθουσαίο-κοχλιακές διαταραχές, όπως εμβοές, συμφόρηση των αυτιών και ζάλη. Ωστόσο, οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί των επιδράσεων της μεθαδόνης στην ανθρώπινη ακοή δεν είναι πλήρως γνωστοί, ούτε έχει αναπτυχθεί η θεραπεία αυτών των διαταραχών της ακοής.
Κατά τη μελέτη της επίδρασης της μεθαδόνης στο αναπνευστικό σύστημα τόσο στα ζώα όσο και στον άνθρωπο, παρατηρείται αναπνευστική καταστολή με την ανάπτυξη έντονης υποξαιμίας και υπερκαπνίας. Οι μηχανισμοί της αναπνευστικής καταστολής συνδέονται με την επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αν και υπάρχει επίσης επίδραση στους περιφερικούς μηχανισμούς της χημειοαντίληψης. Η καταστολή του αναπνευστικού κέντρου είναι ο κύριος μηχανισμός δράσης της μεθαδόνης που οφείλεται στον αποκλεισμό των υποδοχέων μΜΟΡ, μ2 στον προμήκη μυελό συγκεκριμένα. Αυτό αποδεικνύεται και από το γεγονός ότι η αναπνευστική καταστολή που προκαλείται από τη μεθαδόνη είναι δοσοεξαρτώμενη και μπορεί να αντιμετωπιστεί με την έγχυση ναλοξόνης. Η εξασθένιση των εξωτερικών αναπνευστικών λειτουργιών χαρακτηρίζεται από μείωση του αναπνευστικού όγκου (VT), της τάσης του οξυγόνου και του pH στο αρτηριακό αίμα με αύξηση της τάσης του διοξειδίου του άνθρακα.
Εκτός από τους κεντρικούς μηχανισμούς βλάβης του αναπνευστικού συστήματος στην οξεία τοξικότητα της μεθαδόνης, μερικές φορές υπάρχει και πνευμονικό οίδημα. Η παθογένειά του περιγράφεται ως εξής. Πρώτον, η υποξαιμία και η αναπνευστική οξέωση, οι οποίες αναπτύσσονται με την κεντρική αναπνευστική καταστολή, οδηγούν σε αύξηση της τριχοειδικής διαπερατότητας. Δεύτερον, επηρεάζει τη δράση της ισταμίνης στα πνευμονικά τριχοειδή. Η μεθαδόνη είναι ο διεγέρτης τόσο των τοπικών όσο και των συστηματικών μηχανισμών απελευθέρωσης ισταμίνης. Η ισταμίνη αυξάνει τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων. Έχει διαπιστωθεί ότι η μεθαδόνη επηρεάζει το καρδιαγγειακό σύστημα. Αποδεικνύεται πειραματικά ότι οι καρδιοτοξικές ιδιότητες της μεθαδόνης επηρεάζουν τις καρδιακές λειτουργίες με διαφορετικούς τρόπους. Παρά τους ισχυρισμούς ότι η μεθαδόνη είναι ένα ασφαλές φάρμακο, υπάρχουν περιγραφές περιπτώσεων καρδιοτοξικότητας της μεθαδόνης. Η επιμήκυνση του διαστήματος QT συνδέεται κυρίως με αλλαγή του καρδιακού ρυθμού. Σε μελέτες σε ποσοστό 16% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία υποκατάστασης έχει αποδειχθεί καρδιοτοξικότητα με τη μορφή παράτασης του διαστήματος QT. Η ταχυκαρδία της πιρουέτας εμφανίζεται συνοδευόμενη από παράταση του διαστήματος QT. Σε μελέτες υπάρχουν πληροφορίες για σοβαρή νεφρική βλάβη σε ασθενείς με οξεία τοξικότητα της μεθαδόνης, που μερικές φορές φθάνει στην ακραία μορφή της - οξεία νεφρική ανεπάρκεια στο ανουρικό στάδιο. Η νεφρική βλάβη μπορεί να προκληθεί από τους ακόλουθους λόγους: προνεφρική-υπόταση, συγκέντρωση της κυκλοφορίας του αίματος- νεφρική - ραβδομυόλυση, υποξία.
Ο πολυμορφισμός των γονιδίων, που κωδικοποιούν τους μ-οπιοειδείς υποδοχείς και τα ένζυμα, τα οποία εμπλέκονται στο μεταβολισμό, τη χρήση και τη δράση της μεθαδόνης, συμβάλλουν σε μεγάλο βαθμό στις ατομικές διαφορές στην κλινική φαρμακολογία της ουσίας αυτής. Υπάρχουν λίγες μόνο μελέτες σχετικά με τους επιγενετικούς μηχανισμούς της δράσης της μεθαδόνης, αλλά υπάρχουν ορισμένα πειραματικά δεδομένα για μειωμένο μεταβολισμό και δράση της μεθαδόνης στη μετάλλαξη 118A4G στο γονίδιο OPRM1, το οποίο κωδικοποιεί τον μ-οπιοειδή υποδοχέα. Σε άτομα με γονότυπους AA, AP και P, η μέση μείωση του μεγέθους της διαμέτρου της κόρης ήταν 45%, 33% και 24%, αντίστοιχα. Δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ της επίδρασης της μεθαδόνης και των πολυμορφισμών της P-γλυκοπρωτεΐνης GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι στην περίπτωση του πολυμορφισμού CYP2D6 υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης μεθαδόνης στον ορό και της δόσης προσαρμοσμένης στο σωματικό βάρος. Αυτή η συσχέτιση σε άτομα με πολύ γρήγορο μεταβολισμό ήταν 54% του συνόλου του δείγματος των ατόμων.
Κλινική παρουσίαση των επιδράσεων της μεθαδόνης.
Η επίδραση "ανακούφιση από τον πόνο" είναι η βασική επίδραση της μεθαδόνης, που σχετίζεται με τον κύριο μηχανισμό δράσης της. Συνίσταται στην απόλυτη καταστολή των αρνητικών αισθήσεων πόνου (νοσηρός αποκλεισμός), αίσθημα γενικής ικανοποίησης. Η ευφορία που προκαλείται από τη μεθαδόνη είναι διαφορετική από εκείνη της ηρωίνης ή της μορφίνης, διότι η ένταση των θετικών ευφορετικών επιδράσεων που προκαλούνται από τη μεθαδόνη είναι σημαντικά μικρότερη σε ισοδύναμες δόσεις. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένα στατιστικά σημαντικά δεδομένα για μια "ειδική" μορφή ευφορίας από τη χρήση μεθαδόνης, την οποία ορισμένοι χρήστες θεωρούν ως πιο θετική, από εκείνη της ηρωίνης ή της μορφίνης. αναπνευστική καταστολή, κνησμός, δυσκοιλιότητα, διαταραχή της αφόδευσης, απουσία βρογχικού σπασμού, διαταραχή της ούρησης έως και την πλήρη εξασθένιση της συσταλτικότητας των απονευρωτών, έντονη καταστολή, ναυτία, έμετος, συστολή της κόρης του ματιού, μειωμένη λίμπιντο, αδυναμία εκσπερμάτισης, καταστολή της όρεξης.
Γενικά, οι φαρμακολογικές επιδράσεις της μεθαδόνης περιλαμβάνουν αναλγησία, καταστολή του συνδρόμου στέρησης οπιοειδών, καταστολή, μυοποίηση (μέσω σύνδεσης με τους υποδοχείς στους μύες της κόρης), εφίδρωση, υπόταση, βραδυκαρδία, ναυτία και έμετο (μέσω σύνδεσης με τη ζώνη ενεργοποίησης των χημειοϋποδοχέων) και δυσκοιλιότητα. Όπως και πολλά άλλα φάρμακα, η μεθαδόνη διεισδύει στα μαστοκύτταρα και προκαλεί την απελευθέρωση ισταμίνης μέσω ενός μη ανοσολογικού μηχανισμού, η οποία εκδηλώνεται ως αιφνιδιασμός του αίματος στο πρόσωπο, κνησμός και κνίδωση, που συνήθως μπορεί να εκληφθεί λανθασμένα ως αλλεργική αντίδραση. Σε σύγκριση με άλλα οπιοειδή, η μεθαδόνη έχει λιγότερους ενεργούς μεταβολίτες και, ως εκ τούτου, έχει μικρότερο κίνδυνο νευροψυχιατρικής τοξικότητας. Αυτό σημαίνει ότι απαιτούνται υψηλότερες δόσεις για ισχυρό αναλγητικό αποτέλεσμα ή εθισμό, είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει παραλήρημα, υπεραλγησία ή σπασμούς. Παρόμοια με τη μορφίνη, και τα δύο ισομερή της μεθαδόνης είναι ανταγωνιστές της 5-HT, ωστόσο η L-μεθαδόνη έχει ισχυρότερη ανασταλτική δράση από τη D-μεθαδόνη.
Οι κύριοι κίνδυνοι από τη χρήση της μεθαδόνης είναι η αναπνευστική καταστολή, καθώς και, σε μικρότερο βαθμό, η ανεπαρκής παροχή αίματος, η αναπνευστική ανακοπή, το σοκ και η καρδιακή ανακοπή. Οι πιο συχνές αρνητικές αντιδράσεις σχετίζονται με αίσθημα κενού στο κεφάλι, ζάλη, λήθαργο, ναυτία, έμετο, αυξημένη εφίδρωση και ορθοστατική υπόταση. Ορισμένες από αυτές τις επιδράσεις, συχνότερα σε περιπατητικούς ασθενείς, μπορούν να μειωθούν εάν οι ασθενείς τοποθετηθούν σε οριζόντια θέση. Κεντρικό νευρικό σύστημα: ευφορία, δυσφορία, αδυναμία, πονοκέφαλος, αϋπνία, ευερεθιστότητα, αποπροσανατολισμός και οπτικές διαταραχές, σύγχυση, σπασμοί, σύνδρομο σεροτονίνης.
Πεπτικό σύστημα: ξηροστομία, γλωσσίτιδα, ξηροστομία, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, σπασμοί της χοληδόχου κύστης ή/και των χοληφόρων οδών.
Ενδοκρινικό σύστημα: ανεπάρκεια των επινεφριδίων.
Ουροποιητικό και αναπαραγωγικό σύστημα: κατακράτηση ούρων και δυσκολία στην ούρηση, αντιδιουρητική δράση, μειωμένη διούρηση, μειωμένη λίμπιντο ή/και ανικανότητα, αμηνόρροια, μειωμένη κινητικότητα και ανωμαλίες στη μορφολογία του σπέρματος.
Ανοσοποιητικό σύστημα: κνησμός, κνίδωση, άλλες δερματικές αντιδράσεις, οίδημα, σπάνια παρατηρείται αιμορραγική κνίδωση.
Η καθυστερημένη κοιλιακή επαναπόλωση εκδηλώνεται ως αύξηση του χρόνου QT στο ΗΚΓ. Η αύξηση αυτού του χρόνου, με τη σειρά της, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αρρυθμίας, και ιδιαίτερα δυνητικά θανατηφόρας αρρυθμίας torsade de pointes. Το 2001 και το 2002 δημοσιεύθηκαν οι πρώτες περιπτώσεις τέτοιας αρρυθμίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μεθαδόνη. Επί του παρόντος, υπάρχουν αδιάσειστα δεδομένα σχετικά με την εμφάνιση αρχικά σταθερής αύξησης του QT στην περιοχή των 11-20 ms μετά τη λήψη μεθαδόνης. Τα άτομα, που κάνουν χρήση μεθαδόνης, με ιστορικό χρόνιων αρρυθμιογόνων εκλυτών ή συγγενών συνδρόμων μακρού QT διατρέχουν σχεδόν 99% κίνδυνο εμφάνισης δυνητικά θανατηφόρου αρρυθμίας torsade de pointes.
Οι επιδράσεις της μεθαδόνης είναι αναστρέψιμες από τη ναλοξόνη με δείκτη pA2, παρόμοια με τον ανταγωνισμό της με τη μορφίνη. Εθισμός και ανοχή. Όπως και στην περίπτωση άλλων οπιοειδών, η ανοχή και η σωματική εξάρτηση μπορεί να αναπτυχθούν με την επαναλαμβανόμενη λήψη μεθαδόνης και μπορεί να προκαλέσουν ψυχολογική εξάρτηση. Η σωματική εξάρτηση και η ανοχή αντικατοπτρίζουν τη νευροπροσαρμογή των υποδοχέων των οπιοειδών στις χρόνιες επιδράσεις των οπιοειδών και διαφέρουν από την κατάχρηση ή τον εθισμό. Η ανοχή, καθώς και η σωματική εξάρτηση, μπορούν να αναπτυχθούν με πολλαπλές περιπτώσεις λήψης οπιοειδών και δεν αποτελούν από μόνες τους ενδείξεις εθισμού ή κατάχρησης ουσιών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία θα πρέπει να μειώνουν σταδιακά τη χορήγηση του φαρμάκου εάν δεν απαιτείται πλέον για την ανακούφιση του πόνου. Συμπτώματα στέρησης μπορεί να εμφανιστούν μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας ή της λήψης ανταγωνιστών οπιοειδών. Ορισμένα από τα συμπτώματα που σχετίζονται με την απότομη ακύρωση των οπιοειδών αναλγητικών περιλαμβάνουν: πόνο στο σώμα, διάρροια, ανατριχίλα, απώλεια όρεξης, ναυτία, νευρικότητα ή άγχος, ανησυχία, ανησυχία, ρινική καταρροή, φτέρνισμα, τρόμος ή τρέμουλο, στομαχικές κράμπες, ταχυκαρδία, προβλήματα στον ύπνο, ασυνήθιστη αύξηση της εφίδρωσης, ταχυκαρδία, ανεξήγητο πυρετό, αδυναμία και χασμουρητό.
Μέθοδοι χρήσης και δόσεις.
Κατά κανόνα, η ψυχαγωγική χρήση της μεθαδόνης πραγματοποιείται με από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση. Ορισμένες φορές, οι κρύσταλλοι μεθαδόνης αλέθονται σε σκόνη και χορηγούνται ενδορινικά. Σε περίπτωση χρήσης από το στόμα, συνιστάται η έναρξη με ελάχιστη δόση 5-15 mg, με το διάστημα μεταξύ των χρήσεων να μην είναι μικρότερο από 4-6 ώρες. Αυτό είναι απαραίτητο διότι, δεδομένης της βιοδιαθεσιμότητας, ο ρυθμός ανάπτυξης κλινικών επιδράσεων είναι μάλλον αργός με αυτόν τον τρόπο χορήγησης, αλλά τα αποτελέσματα είναι μακράς διάρκειας. Με συστηματική χρήση από το στόμα, η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 70 mg ημερησίως. Η μεσαία δόση από το στόμα είναι 10-20 mg, η υψηλή και δυνητικά επικίνδυνη είναι πάνω από 20 mg με μεμονωμένη χρήση. Σε περίπτωση ενδοφλέβιας χορήγησης, συνιστάται η χρήση μεθαδόνης αποκλειστικά σε εργαστηριακά παραγόμενα διαλύματα που πωλούνται επισήμως στα φαρμακεία. Κατά κανόνα, η συγκέντρωση αυτών των διαλυμάτων μεθαδόνης είναι 5 mg/ml ή 10 mg/ml. Δεν συνιστάται η χρήση περισσότερων από 0,5 ml σε συγκέντρωση 5 mg/ml εάν είναι η πρώτη σας φορά.
Αλληλεπιδράσεις της μεθαδόνης με άλλες ουσίες.
Η ταυτόχρονη χρήση μεθαδόνης και οποιουδήποτε αναστολέα του κυτοχρώματος P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ή 2D6 μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης της μεθαδόνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αναπνευστική καταστολή. Επιπλέον, η διακοπή της χρήσης των επαγωγέων του κυτοχρώματος P450 3A4, 2B6, 2C19 ή 2C9 μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης της μεθαδόνης στο πλάσμα του αίματος. Η κατάσταση των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται διεξοδικά για σημεία αναπνευστικής καταστολής και κατασταλτικής δράσης. Η ανάγκη μείωσης της δοσολογίας του φαρμάκου θα πρέπει να εξετάζεται όταν εμφανίζονται οποιεσδήποτε αλλαγές που αφορούν την αύξηση της συγκέντρωσης της μεθαδόνης. Έτσι, καταστολή και αναπνευστική καταστολή μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθαδόνη μαζί με ορισμένα αντικαταθλιπτικά (ιδίως αμιτριπτυλίνη). Η συγκέντρωση της μεθαδόνης στον ορό μπορεί να αυξηθεί όταν η μεθαδόνη και μακρολιδικά αντιβιοτικά (π.χ. ερυθρομυκίνη) ή αντιμυκητιασικά φάρμακα αζόλης (π.χ. κετοκοναζόλη), τα οποία είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, χρησιμοποιούνται μαζί για θεραπεία.
Επίσης, τα ίδια αποτελέσματα εμφανίζονται, όταν η μεθαδόνη χρησιμοποιείται με φλουοξετίνη, σερτραλίνη ή άλλα αντικαταθλιπτικά SSRI. Η ταυτόχρονη χρήση της μεθαδόνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοΐνη, η φαινοβαρβιτάλη, η καρβαμαζεπίνη, το βαλσαμόχορτο) μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης της μεθαδόνης στο πλάσμα του αίματος και σε συμπτώματα στερητικού συνδρόμου. Ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HIV (νεβιραπίνη, εφαβιρένζη, καθώς και ορισμένοι από τους αναστολείς της πρωτεάσης, ιδίως σε συνδυασμό με μικρή αυξανόμενη δόση ριτοναβίρης) αυξάνουν επίσης τον μεταβολισμό της μεθαδόνης, προκαλώντας τα συμπτώματα του στερητικού συνδρόμου.
Τα οξυντικά των ούρων, όπως το ασκορβικό οξύ, μειώνουν το επίπεδο της μεθαδόνης στο πλάσμα του αίματος και τα αλκαλοποιητικά των ούρων, για παράδειγμα το διττανθρακικό νάτριο (μαγειρική σόδα), αυξάνουν το επίπεδο της μεθαδόνης. Όταν η μεθαδόνη χρησιμοποιείται μαζί με δεσιπραμίνη ή άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, η συγκέντρωση του τρικυκλικού αντικαταθλιπτικού στο πλάσμα του αίματος αυξάνεται. Η ταυτόχρονη χρήση της μεθαδόνης με άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων άλλων οπιοειδών αναλγητικών, γενικών αναισθητικών, φαινοθειαζινών, ηρεμιστικών, ηρεμιστικών και υπνωτικών, αλκοολούχων ποτών, μπορεί να οδηγήσει σε ισχυρή κατασταλτική δράση, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Το ποσοστό θνησιμότητας λόγω παράνομης χρήσης μεθαδόνης προκαλείται συχνά από την ταυτόχρονη κατάχρηση μεθαδόνης και βενζοδιαζεπινών.
Όταν χρησιμοποιείται με κυκλοζίνη ή άλλα ηρεμιστικά αντιισταμινικά, είναι πιθανές οι ψευδαισθήσεις. Με την ταυτόχρονη χρήση μεθαδόνης και σεροτονινεργικών φαρμάκων (για παράδειγμα SSRIs, SIOSSiN, τριπτάνες, TCA), λιθίου, βαλσαμόχορτου, ΙΜΑΟ, φαρμάκων που επηρεάζουν τον μεταβολισμό της μεθαδόνης (για παράδειγμα αναστολείς του CYP2D6 και 3A4), μπορεί να εμφανιστεί μια δυνητικά θανατηφόρα επιπλοκή - σύνδρομο σεροτονίνης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η μεθαδόνη χρησιμοποιείται με φάρμακα που προκαλούν αρρυθμία, όπως αντιαρρυθμικά φάρμακα διαφόρων κατηγοριών, ορισμένα νευροληπτικά και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αναστολείς διαύλων ασβεστίου. Συνιστάται επίσης προσοχή όταν η μεθαδόνη συνταγογραφείται ταυτόχρονα με φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν διαταραχές ηλεκτρολυτών (υπονατριαιμία, υποκαλιαιμία), οι οποίες μπορεί να αυξήσουν το διάστημα QT: στα φάρμακα αυτά περιλαμβάνονται τα διουρητικά, τα καθαρτικά και, σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ορυκτοκορτικοειδείς ορμόνες. Το κάπνισμα τσιγάρων μπορεί να αποδυναμώσει τις επιδράσεις της μεθαδόνης.
Χαμηλός κίνδυνος ή μη ενίσχυση των επιδράσεων: μανιτάρια, LSD, DMT, μεσκαλίνη, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, καφεΐνη. Χαμηλός κίνδυνος με ενίσχυση των επιδράσεων όταν η μεθαδόνη χρησιμοποιείται με κάνναβη.
Χαμηλός κίνδυνος ή υψηλός κίνδυνος: ΜΑΟΙ, γκρέιπφρουτ.
Υψηλός κίνδυνος ή εξαιρετικά υψηλός κίνδυνος: κεταμίνη, MXE, DXM, αλκοόλ, GHB/GBL, τραμαδόλη, βενζοδιαζεπίνες, 5-htp, SNRI, κοκαΐνη.
Οι επιδράσεις της μεθαδόνης είναι αναστρέψιμες από τη ναλοξόνη με δείκτη pA2, παρόμοια με τον ανταγωνισμό της με τη μορφίνη. Εθισμός και ανοχή. Όπως και στην περίπτωση άλλων οπιοειδών, η ανοχή και η σωματική εξάρτηση μπορεί να αναπτυχθούν με την επαναλαμβανόμενη λήψη μεθαδόνης και μπορεί να προκαλέσουν ψυχολογική εξάρτηση. Η σωματική εξάρτηση και η ανοχή αντικατοπτρίζουν τη νευροπροσαρμογή των υποδοχέων των οπιοειδών στις χρόνιες επιδράσεις των οπιοειδών και διαφέρουν από την κατάχρηση ή τον εθισμό. Η ανοχή, καθώς και η σωματική εξάρτηση, μπορούν να αναπτυχθούν με πολλαπλές περιπτώσεις λήψης οπιοειδών και δεν αποτελούν από μόνες τους ενδείξεις εθισμού ή κατάχρησης ουσιών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία θα πρέπει να μειώνουν σταδιακά τη χορήγηση του φαρμάκου εάν δεν απαιτείται πλέον για την ανακούφιση του πόνου. Συμπτώματα στέρησης μπορεί να εμφανιστούν μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας ή της λήψης ανταγωνιστών οπιοειδών. Ορισμένα από τα συμπτώματα που σχετίζονται με την απότομη ακύρωση των οπιοειδών αναλγητικών περιλαμβάνουν: πόνο στο σώμα, διάρροια, ανατριχίλα, απώλεια όρεξης, ναυτία, νευρικότητα ή άγχος, ανησυχία, ανησυχία, ρινική καταρροή, φτέρνισμα, τρόμος ή τρέμουλο, στομαχικές κράμπες, ταχυκαρδία, προβλήματα στον ύπνο, ασυνήθιστη αύξηση της εφίδρωσης, ταχυκαρδία, ανεξήγητο πυρετό, αδυναμία και χασμουρητό.
Μέθοδοι χρήσης και δόσεις.
Κατά κανόνα, η ψυχαγωγική χρήση της μεθαδόνης πραγματοποιείται με από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση. Ορισμένες φορές, οι κρύσταλλοι μεθαδόνης αλέθονται σε σκόνη και χορηγούνται ενδορινικά. Σε περίπτωση χρήσης από το στόμα, συνιστάται η έναρξη με ελάχιστη δόση 5-15 mg, με το διάστημα μεταξύ των χρήσεων να μην είναι μικρότερο από 4-6 ώρες. Αυτό είναι απαραίτητο διότι, δεδομένης της βιοδιαθεσιμότητας, ο ρυθμός ανάπτυξης κλινικών επιδράσεων είναι μάλλον αργός με αυτόν τον τρόπο χορήγησης, αλλά τα αποτελέσματα είναι μακράς διάρκειας. Με συστηματική χρήση από το στόμα, η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 70 mg ημερησίως. Η μεσαία δόση από το στόμα είναι 10-20 mg, η υψηλή και δυνητικά επικίνδυνη είναι πάνω από 20 mg με μεμονωμένη χρήση. Σε περίπτωση ενδοφλέβιας χορήγησης, συνιστάται η χρήση μεθαδόνης αποκλειστικά σε εργαστηριακά παραγόμενα διαλύματα που πωλούνται επισήμως στα φαρμακεία. Κατά κανόνα, η συγκέντρωση αυτών των διαλυμάτων μεθαδόνης είναι 5 mg/ml ή 10 mg/ml. Δεν συνιστάται η χρήση περισσότερων από 0,5 ml σε συγκέντρωση 5 mg/ml εάν είναι η πρώτη σας φορά.
Αλληλεπιδράσεις της μεθαδόνης με άλλες ουσίες.
Η ταυτόχρονη χρήση μεθαδόνης και οποιουδήποτε αναστολέα του κυτοχρώματος P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ή 2D6 μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης της μεθαδόνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αναπνευστική καταστολή. Επιπλέον, η διακοπή της χρήσης των επαγωγέων του κυτοχρώματος P450 3A4, 2B6, 2C19 ή 2C9 μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης της μεθαδόνης στο πλάσμα του αίματος. Η κατάσταση των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται διεξοδικά για σημεία αναπνευστικής καταστολής και κατασταλτικής δράσης. Η ανάγκη μείωσης της δοσολογίας του φαρμάκου θα πρέπει να εξετάζεται όταν εμφανίζονται οποιεσδήποτε αλλαγές που αφορούν την αύξηση της συγκέντρωσης της μεθαδόνης. Έτσι, καταστολή και αναπνευστική καταστολή μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθαδόνη μαζί με ορισμένα αντικαταθλιπτικά (ιδίως αμιτριπτυλίνη). Η συγκέντρωση της μεθαδόνης στον ορό μπορεί να αυξηθεί όταν η μεθαδόνη και μακρολιδικά αντιβιοτικά (π.χ. ερυθρομυκίνη) ή αντιμυκητιασικά φάρμακα αζόλης (π.χ. κετοκοναζόλη), τα οποία είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, χρησιμοποιούνται μαζί για θεραπεία.
Επίσης, τα ίδια αποτελέσματα εμφανίζονται, όταν η μεθαδόνη χρησιμοποιείται με φλουοξετίνη, σερτραλίνη ή άλλα αντικαταθλιπτικά SSRI. Η ταυτόχρονη χρήση της μεθαδόνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοΐνη, η φαινοβαρβιτάλη, η καρβαμαζεπίνη, το βαλσαμόχορτο) μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης της μεθαδόνης στο πλάσμα του αίματος και σε συμπτώματα στερητικού συνδρόμου. Ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HIV (νεβιραπίνη, εφαβιρένζη, καθώς και ορισμένοι από τους αναστολείς της πρωτεάσης, ιδίως σε συνδυασμό με μικρή αυξανόμενη δόση ριτοναβίρης) αυξάνουν επίσης τον μεταβολισμό της μεθαδόνης, προκαλώντας τα συμπτώματα του στερητικού συνδρόμου.
Τα οξυντικά των ούρων, όπως το ασκορβικό οξύ, μειώνουν το επίπεδο της μεθαδόνης στο πλάσμα του αίματος και τα αλκαλοποιητικά των ούρων, για παράδειγμα το διττανθρακικό νάτριο (μαγειρική σόδα), αυξάνουν το επίπεδο της μεθαδόνης. Όταν η μεθαδόνη χρησιμοποιείται μαζί με δεσιπραμίνη ή άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, η συγκέντρωση του τρικυκλικού αντικαταθλιπτικού στο πλάσμα του αίματος αυξάνεται. Η ταυτόχρονη χρήση της μεθαδόνης με άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων άλλων οπιοειδών αναλγητικών, γενικών αναισθητικών, φαινοθειαζινών, ηρεμιστικών, ηρεμιστικών και υπνωτικών, αλκοολούχων ποτών, μπορεί να οδηγήσει σε ισχυρή κατασταλτική δράση, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Το ποσοστό θνησιμότητας λόγω παράνομης χρήσης μεθαδόνης προκαλείται συχνά από την ταυτόχρονη κατάχρηση μεθαδόνης και βενζοδιαζεπινών.
Όταν χρησιμοποιείται με κυκλοζίνη ή άλλα ηρεμιστικά αντιισταμινικά, είναι πιθανές οι ψευδαισθήσεις. Με την ταυτόχρονη χρήση μεθαδόνης και σεροτονινεργικών φαρμάκων (για παράδειγμα SSRIs, SIOSSiN, τριπτάνες, TCA), λιθίου, βαλσαμόχορτου, ΙΜΑΟ, φαρμάκων που επηρεάζουν τον μεταβολισμό της μεθαδόνης (για παράδειγμα αναστολείς του CYP2D6 και 3A4), μπορεί να εμφανιστεί μια δυνητικά θανατηφόρα επιπλοκή - σύνδρομο σεροτονίνης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η μεθαδόνη χρησιμοποιείται με φάρμακα που προκαλούν αρρυθμία, όπως αντιαρρυθμικά φάρμακα διαφόρων κατηγοριών, ορισμένα νευροληπτικά και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αναστολείς διαύλων ασβεστίου. Συνιστάται επίσης προσοχή όταν η μεθαδόνη συνταγογραφείται ταυτόχρονα με φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν διαταραχές ηλεκτρολυτών (υπονατριαιμία, υποκαλιαιμία), οι οποίες μπορεί να αυξήσουν το διάστημα QT: στα φάρμακα αυτά περιλαμβάνονται τα διουρητικά, τα καθαρτικά και, σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ορυκτοκορτικοειδείς ορμόνες. Το κάπνισμα τσιγάρων μπορεί να αποδυναμώσει τις επιδράσεις της μεθαδόνης.
Χαμηλός κίνδυνος ή μη ενίσχυση των επιδράσεων: μανιτάρια, LSD, DMT, μεσκαλίνη, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, καφεΐνη. Χαμηλός κίνδυνος με ενίσχυση των επιδράσεων όταν η μεθαδόνη χρησιμοποιείται με κάνναβη.
Χαμηλός κίνδυνος ή υψηλός κίνδυνος: ΜΑΟΙ, γκρέιπφρουτ.
Υψηλός κίνδυνος ή εξαιρετικά υψηλός κίνδυνος: κεταμίνη, MXE, DXM, αλκοόλ, GHB/GBL, τραμαδόλη, βενζοδιαζεπίνες, 5-htp, SNRI, κοκαΐνη.
Last edited by a moderator:
