Σήμερα, υπάρχουν μερικές φαρμακολογικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του εθισμού στα ναρκωτικά. Αυτές οι υπάρχουσες μέθοδοι έχουν χαμηλή αποτελεσματικότητα σε πολλούς ανθρώπους. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε μόνιμες αλλαγές στις εγκεφαλικές λειτουργίες που προκαλούνται από τη χρήση ναρκωτικών και φαρμάκων, καθώς και σε έναν ατομικό φαινότυπο εθισμού. Η τακτική χρήση ναρκωτικών που σχετίζονται με τον εθισμό επηρεάζει τη δομή και τη λειτουργία των εγκεφαλικών κυττάρων και των οδών που διέπουν την εθιστική συμπεριφορά, για παράδειγμα την αναζήτηση ναρκωτικών και την τάση υποτροπής. Ως εκ τούτου, ο εντοπισμός των μηχανισμών-στόχων που ελέγχουν τις λειτουργικές αλλαγές στον εγκέφαλο αποτελούν σημαντικό βήμα στη μελέτη της αιτιολογίας του εθισμού και στην ανάπτυξη νέων μεθόδων θεραπείας. Αυτό θα απαιτήσει μια ολοκληρωμένη κατανόηση των νευροβιολογικών διεργασιών που διέπουν τον εθισμό, συμπεριλαμβανομένου του ρόλου της γονιδιακής έκφρασης και της ρύθμισης της έκφρασής τους, των αλλαγών στη δομή και στη λειτουργία των νευρώνων που προκαλούνται από τη χρήση ναρκωτικών.
Πιστεύεται ότι οι επιγενετικές αλλαγές, που προκαλούνται από ουσίες, συμβάλλουν στην εξασθένιση των κυτταρικών λειτουργιών επηρεάζοντας τις διαδικασίες που σχετίζονται με το DNA. Αυτό εξηγεί την παθογένεια του εθισμού στα ναρκωτικά. Υπάρχουν πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές δυνατότητες στη στόχευση βασικών επιγενετικών τροποποιήσεων για τη θεραπεία του εθισμού.
Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (PTM) των ιστονών αλλάζουν τη χωρική δομή της χρωματίνης, ελέγχοντας τις διεργασίες που σχετίζονται με το DNA. Οι υπομονάδες των ιστονών μπορούν να τροποποιηθούν με ακετυλίωση, μεθυλίωση, φωσφορυλίωση, ριβοζυλίωση ADP, ουβικουιτυλίωση και σουμοϋλίωση κ.λπ. Οι PTMs των ιστονών είναι αντιστρεπτές: εκτελούνται δυναμικά από πρωτεΐνες συγγραφής, οι οποίες αναγνωρίζονται από πρωτεΐνες ανάγνωσης που μεσολαβούν στην κυτταρική απόκριση και απομακρύνονται από πρωτεΐνες διαγραφής. Η έκφραση και η λειτουργία πολυάριθμων πρωτεϊνών συγγραφέα, γόμας και αναγνώστη μεταβάλλονται τόσο σε άτομα με εθισμό όσο και σε ζωικά μοντέλα εθισμού. Η αποκατάσταση της φυσιολογικής λειτουργίας αυτών των πρωτεϊνών χάρη στη φαρμακοθεραπεία αποτελεί μια νέα θέση για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για τον εθισμό στα ναρκωτικά.
απουσία χρήσης ναρκωτικών, οι μεσαίοι ακανθώδεις νευρώνες στον πυρήνα του πυρήνα του accumbens λαμβάνουν ντοπαμινεργικά σήματα από την κοιλιακή τμηματική περιοχή και γλουταμινεργικά σήματα από διάφορες φλοιώδεις και θαλαμικές περιοχές του εγκεφάλου. Αυτοί οι μεσαίοι ακανθώδεις νευρώνες λαμβάνουν και ενσωματώνουν τα σήματα του συστήματος ανταμοιβής. Και η ισορροπία των ενζύμων που γράφουν και σβήνουν στους πυρήνες αυτών των νευρώνων διασφαλίζει την κανονική επεξεργασία των σημάτων ανταμοιβής, απαραίτητη για την επιβίωση. Υπάρχουν δύο τύποι μεσαίων ακανθώδων νευρώνων στον πυρήνα του nucleus accumbens: Τύπου D1 και τύπου D2, που πήραν το όνομά τους από τον υποδοχέα ντοπαμίνης που εκφράζουν κατά κύριο λόγο. Στην εικόνα φαίνονται μόνο νευρώνες τύπου D1. Κάτω: Η χρόνια χρήση ναρκωτικών διαταράσσει την ισορροπία των ρυθμιστικών πρωτεϊνών που γράφουν και διαγράφουν, γεγονός που οδηγεί σε επιγενετικές προσαρμογές σε ορισμένους τόπους στον πυρήνα των μεσαίων ακανθωτών νευρώνων.
Οι προσαρμογές και η επαγωγή από τα φάρμακα των μεταγραφικών παραγόντων (για παράδειγμα, DFosB) προκαλούν αλλαγές στη μεταγραφή πολλών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων που κωδικοποιούν υποδοχείς νευροδιαβιβαστών, πρωτεΐνες του κυτταροσκελετού και κανάλια ιόντων. Ως αποτέλεσμα αυτών των μεταγραφικών προσαρμογών, η μορφολογία των μεσαίων ακανθωτών νευρώνων (για παράδειγμα, παρουσιάζεται αύξηση της πυκνότητας των δενδριτικών αγκαθιών) αλλάζει και η φυσιολογική λειτουργία των διαδικασιών ανταμοιβής αλλάζει επίσης. Αυτή είναι η βάση των δυσπροσαρμογών συμπεριφοράς που καθορίζουν τον εθισμό.
Το κύκλωμα ανταμοιβής του εγκεφάλου είναι παρόμοιο σε όλα τα είδη και ενεργοποιείται από τα ναρκωτικά κατάχρησης. Οι κύριες περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη μεσολομυϊκή οδό ανταμοιβής απεικονίζονται στον εγκέφαλο του ανθρώπου (Α) και του τρωκτικού (Β): οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες (πράσινο) στην κοιλιακή τμηματική περιοχή (VTA) προβάλλουν στον πυρήνα του πυρήνα (NAC), στον προμετωπιαίο φλοιό (PFC), στην αμυγδαλή (AMY) και στον ιππόκαμπο (HPC). Ο NAC λαμβάνει επίσης γλουταματεργική (κόκκινη) νεύρωση από τον PFC, τον AMY και τον HPC. Ενώ οι μηχανισμοί δράσης είναι συγκεκριμένοι για κάθε φάρμακο, τα περισσότερα φάρμακα κατάχρησης αυξάνουν τη ντοπαμινεργική σηματοδότηση από το VTA σε άλλες περιοχές του κυκλώματος ανταμοιβής. Οι μελέτες που διερευνούν τη συμβολή των γενετικών παραγόντων στον φαινότυπο του εθισμού έχουν επικεντρωθεί στον εντοπισμό δεικτών σε ευάλωτα ανθρώπινα υποκείμενα που πιθανώς οδηγούν σε τροποποιημένη ευαισθησία και λειτουργία του μεσολομυϊκού συστήματος ντοπαμίνης. Από την άλλη πλευρά, οι μελέτες που διερευνούν τους επιγενετικούς μηχανισμούς της κατάχρησης ναρκωτικών έχουν επικεντρωθεί στο NAC σε ζωικά μοντέλα εθισμού, καθώς αποτελεί σημαντική περιοχή ολοκλήρωσης για τα ανταμείβοντα ερεθίσματα.
Ο εθισμός είναι ένας σύνθετος φαινότυπος που ρυθμίζεται τόσο από γενετικούς όσο και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι πληροφορίες από το περιβάλλον αναγνωρίζονται από τον εγκέφαλο ή το σώμα και με τη σειρά τους προκαλούν μια απόκριση, η οποία συχνά περιλαμβάνει αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση, όπως υποδεικνύεται από τα μπλε βέλη. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος αναμεταδίδονται μέσω επιγενετικών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένων των τροποποιήσεων της χρωματίνης, της μεθυλίωσης του DNA και της έκφρασης μη κωδικοποιημένων RNAs. Η ευπάθεια στην κατάχρηση ουσιών έχει τόσο γενετικούς όσο και περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου που δρουν συντονισμένα για την παραγωγή του φαινοτύπου, αλλά η έκθεση σε ναρκωτικά κατάχρησης (υποδεικνύεται με το κόκκινο βέλος) είναι απαραίτητη για την εμφάνιση του φαινοτύπου συμπεριφοράς. Οι λεπτομέρειες των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος κατά τη διάρκεια ολόκληρου του κύκλου ζωής του εθισμού είναι ιδιαίτερα επαναληπτικές και παραμένουν ελλιπώς κατανοητές. AMY, αμυγδαλή- HPC, ιππόκαμπος- PFC, προμετωπιαίος φλοιός- SNPs, πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου- VTA, κοιλιακή τμηματική περιοχή.
Μελέτες σε επιλεκτικά εκτρεφόμενα στελέχη αρουραίων με υψηλή και χαμηλή ευαισθησία στον εθισμό στη μορφίνη επιβεβαίωσαν τον ρόλο μιας γενετικής συνιστώσας στην ανάπτυξη του εθισμού στα ναρκωτικά. Μελέτες παρακολούθησης και η χρήση επιλεκτικής αναπαραγωγής σε ζωικά μοντέλα αποκάλυψαν μια γενετική συνιστώσα στην προτίμηση της μεθαμφεταμίνης και της αιθανόλης.
Συναπτική πλαστικότητα που σχετίζεται με τον εθισμό στα ναρκωτικά
Η συναπτική πλαστικότητα είναι η δυνατότητα μεταβολής της ισχύος της σύναψης (το μέγεθος της μεταβολής του διαμεμβρανικού δυναμικού) ως απόκριση στην ενεργοποίηση των μετασυναπτικών υποδοχέων. Η αρχική δόση του ναρκωτικού φαρμάκου ενισχύει τις διεγερτικές προσαγωγές ίνες προς τους νευρώνες ντοπαμίνης της κοιλιακής τμηματικής περιοχής. Η ενδυνάμωση των διεγερτικών γλουταματεργικών προσαγωγών από τον μέσο προμετωπιαίο φλοιό και τον κοιλιακό ιππόκαμπο προς τους μεσαίους ακανθώδεις νευρώνες του nucleus accumbens, που εκφράζουν τον υποδοχέα D1, σχετίζεται με την αναζήτηση ναρκωτικών. Η ντοπαμίνη απαιτείται συνήθως για την πρόκληση αυτής της πλαστικότητας. Οι μηχανισμοί έκφρασης ποικίλλουν και οι μεταβολτροπικοί υποδοχείς γλουταμινικού μπορεί να περιορίζουν την ενίσχυση. Χαρακτηριστικό γνώρισμα της διεγερτικής συναπτικής μετάδοσης είναι η εισαγωγή γλουταμινικών υποδοχέων ΑΜΡΑ και, σε ορισμένες περιπτώσεις, η εισαγωγή υποδοχέων ΑΜΡΑ διαπερατών από ασβέστιο χωρίς GluA2 στη μετασυναπτική πλασματική μεμβράνη. Η προκαλούμενη από φάρμακα πλαστικότητα της μετάδοσης GABA εκφράζεται από έναν προσυναπτικό μηχανισμό που μεταβάλλει την απελευθέρωση του GABA. Οι νευρώνες του nucleus accumbens εκφράζουν επίσης διαπερατούς από ασβέστιο υποδοχείς ΑΜΡΑ μετά την έκθεση στο φάρμακο, ιδίως κατά τη χρήση κοκαΐνης.
Η έκθεση στην κοκαΐνη και στα οπιούχα ρυθμίζει τον συνολικό αριθμό των λειτουργικών γλουταματεργικών συνάψεων στον πυρήνα accumbens των μεσαίων ακανθωτών νευρώνων, καθώς οι σιωπηλές συνάψεις εκφράζουν τον υποδοχέα NMDA και δεν εκφράζουν τον υποδοχέα AMPA.
Οι υποδοχείς AMPA (υποδοχέας α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-ισοξαζολοπροπιονικού οξέος, AMPAR), που επανατοποθετούνται μετά την πρώτη έκθεση σε ναρκωτικά, αντικαθίστανται από υποδοχείς που περιέχουν GluA2 και συντίθενται de novo. Στον nucleus accumbens, η ενεργοποίηση των υποδοχέων D1R και N-methyl-D-aspartate (NMDAR) πυροδοτεί το μονοπάτι MAP-κινάσης-ERK, το οποίο επηρεάζει τη μεταγραφή. Οι οδοί του nucleus accumbens που διέπουν τη συνήθεια και τον εθισμό και αρκετές περιοχές παραπάνω, οι οποίες νευρώνουν τον nucleus accumbens μέσω γλουταματεργικών νευρώνων - ο προμετωπιαίος φλοιός, ο κοιλιακός ιππόκαμπος, η βασολατρική αμυγδαλή και ο θάλαμος, λαμβάνουν ντοπαμίνη από νευρώνες ντοπαμίνης στην κοιλιακή τμηματική περιοχή και φαίνεται να είναι οι κύριοι τόποι αναδιαμόρφωσης των οδών ντοπαμίνης. Η περιοχή που δέχεται τη μεγαλύτερη προσοχή είναι ο μέσος προμετωπιαίος φλοιός, με κατερχόμενες γλουταματεργικές οδούς από τον μέσο προμετωπιαίο φλοιό προς τον πυρήνα του πυρήνα accumbens και διάφορες άλλες υποφλοιώδεις περιοχές που σχετίζονται με τη δυσπροσαρμοστική συμπεριφορά και την ατομική ευπάθεια.
Για παράδειγμα, η ακετυλίωση των ιστονών συνδέεται με τη μεταγραφική ενεργοποίηση, η οποία με τη σειρά της συνδέεται με την αύξηση της απόστασης μεταξύ των νουκλεοσωμάτων, που ελέγχεται από τις ακετυλοτρανσφεράσες των ιστονών (HATs) και τις αποακετυλάσες των ιστονών (HDACs). Η επαναλαμβανόμενη χρόνια έκθεση στην κοκαΐνη ή σε άλλα ψυχοδιεγερτικά αυξάνει το συνολικό επίπεδο ακετυλίωσης των ιστονών στον πυρήνα του πυρήνα (nucleus accumbens - NAc), μια βασική περιοχή του εγκεφάλου που παρέχει "ανταμοιβή". Μια βραχυπρόθεσμη αύξηση του επιπέδου ακετυλίωσης των ιστονών καθορίζει μια συμπεριφορική απόκριση στην πράξη της χρήσης κοκαΐνης, αλλάζοντας την έκφραση των υποκινητών BDNF b Cdk5. Αυτό προκαλεί την απευαισθητοποίηση της έκφρασης του c-Fos.
Η συναπτική ενίσχυση παρατηρήθηκε στις προσαγωγές ίνες των προβολικών μεσαίων ακανθωτών νευρώνων D1 και D2 και διαμεσολαβείται από τον μετασυναπτικό μηχανισμό έκφρασης. Οι μηχανισμοί επαγωγής αυτών των συναπτικών αλλαγών δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Με τη χρόνια έκθεση σε φάρμακα, μπορεί να εμπλέκονται όλο και περισσότεροι κόμβοι και οδοί. Στην πραγματικότητα, οι ανατομικές γνώσεις και τα πειράματα επιβεβαιώνουν αυτή την αντίληψη.
Η διέγερση της πιο ραχιαίας προλεμφικής περιοχής προάγει τη χρήση ναρκωτικών, ενώ η διέγερση της πιο κοιλιακής ενδολεμφικής περιοχής αναστέλλει την υποτροπή μετά το θάνατο των νευρώνων. Και οι δύο περιοχές μπορούν να οδηγήσουν και να συγκρατήσουν την αναζήτηση ναρκωτικών, ανάλογα με την τρέχουσα κατάσταση και τα αρχικά δεδομένα του ασθενούς. Το βελτιωμένο μοντέλο λαμβάνει υπόψη τις διαδρομές των προβολών των επιμέρους νευρώνων του μέσου προμετωπιαίου φλοιού/πυρήνα accumbens, οι οποίες διασυνδέονται στις προ-λιμπικές και infralimbic περιοχές για να φτάσουν στον πυρήνα accumbens και στο κέλυφος του. Με τακτική χορήγηση φαρμάκων, η δραστηριότητα της infralimbic περιοχής υπερισχύει της δραστηριότητας της prelimbic περιοχής και η απενεργοποίηση της infralimbic περιοχής αποκαθιστά τη σκόπιμη συμπεριφορά. Το μοντέλο αυτό υποθέτει ότι οι συνήθεις δείκτες επιτυγχάνονται κατά τη μετάβαση από την προ-λιμπική στην infralimbic περιοχή. Εμπλέκονται και άλλες περιοχές του προμετωπιαίου φλοιού, όπως ο τροχιομετωπιαίος φλοιός, η δυσλειτουργία του οποίου μπορεί να συμβάλει στην κατάχρηση ναρκωτικών. Εάν ο μέσος προμετωπιαίος φλοιός και ο τροχιομετωπιαίος φλοιός παίζουν ρόλο στην ανανέωση της συναισθηματικής αξίας των ερεθισμάτων και του αποτελέσματος της δράσης κατά τη διάρκεια της σκόπιμης συμπεριφοράς, η δυσλειτουργία τους μπορεί να αποτελεί μέρος παθολογικών καταστάσεων με βασικό σύμπτωμα την εξάρτηση.
Η ανάπτυξη του εθισμού στα ναρκωτικά ξεκινά με την πρώτη λήψη και σταδιακά παγιώνεται κατά την επαναλαμβανόμενη, αλλά ελεγχόμενη χρήση ναρκωτικών. Καθώς η πρόσληψη αυξάνεται, η χρήση ναρκωτικών γίνεται ζωτικής σημασίας, οδηγώντας σε απώλεια του ελέγχου. Η εξέλιξη αυτή μπορεί να εξαρτάται από τη δημιουργία συνήθειας, η οποία σταδιακά γίνεται όλο και πιο έντονη και τελικά χαρακτηρίζεται ως εθισμός.
Πιστεύεται ότι οι επιγενετικές αλλαγές, που προκαλούνται από ουσίες, συμβάλλουν στην εξασθένιση των κυτταρικών λειτουργιών επηρεάζοντας τις διαδικασίες που σχετίζονται με το DNA. Αυτό εξηγεί την παθογένεια του εθισμού στα ναρκωτικά. Υπάρχουν πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές δυνατότητες στη στόχευση βασικών επιγενετικών τροποποιήσεων για τη θεραπεία του εθισμού.
Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (PTM) των ιστονών αλλάζουν τη χωρική δομή της χρωματίνης, ελέγχοντας τις διεργασίες που σχετίζονται με το DNA. Οι υπομονάδες των ιστονών μπορούν να τροποποιηθούν με ακετυλίωση, μεθυλίωση, φωσφορυλίωση, ριβοζυλίωση ADP, ουβικουιτυλίωση και σουμοϋλίωση κ.λπ. Οι PTMs των ιστονών είναι αντιστρεπτές: εκτελούνται δυναμικά από πρωτεΐνες συγγραφής, οι οποίες αναγνωρίζονται από πρωτεΐνες ανάγνωσης που μεσολαβούν στην κυτταρική απόκριση και απομακρύνονται από πρωτεΐνες διαγραφής. Η έκφραση και η λειτουργία πολυάριθμων πρωτεϊνών συγγραφέα, γόμας και αναγνώστη μεταβάλλονται τόσο σε άτομα με εθισμό όσο και σε ζωικά μοντέλα εθισμού. Η αποκατάσταση της φυσιολογικής λειτουργίας αυτών των πρωτεϊνών χάρη στη φαρμακοθεραπεία αποτελεί μια νέα θέση για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για τον εθισμό στα ναρκωτικά.
απουσία χρήσης ναρκωτικών, οι μεσαίοι ακανθώδεις νευρώνες στον πυρήνα του πυρήνα του accumbens λαμβάνουν ντοπαμινεργικά σήματα από την κοιλιακή τμηματική περιοχή και γλουταμινεργικά σήματα από διάφορες φλοιώδεις και θαλαμικές περιοχές του εγκεφάλου. Αυτοί οι μεσαίοι ακανθώδεις νευρώνες λαμβάνουν και ενσωματώνουν τα σήματα του συστήματος ανταμοιβής. Και η ισορροπία των ενζύμων που γράφουν και σβήνουν στους πυρήνες αυτών των νευρώνων διασφαλίζει την κανονική επεξεργασία των σημάτων ανταμοιβής, απαραίτητη για την επιβίωση. Υπάρχουν δύο τύποι μεσαίων ακανθώδων νευρώνων στον πυρήνα του nucleus accumbens: Τύπου D1 και τύπου D2, που πήραν το όνομά τους από τον υποδοχέα ντοπαμίνης που εκφράζουν κατά κύριο λόγο. Στην εικόνα φαίνονται μόνο νευρώνες τύπου D1. Κάτω: Η χρόνια χρήση ναρκωτικών διαταράσσει την ισορροπία των ρυθμιστικών πρωτεϊνών που γράφουν και διαγράφουν, γεγονός που οδηγεί σε επιγενετικές προσαρμογές σε ορισμένους τόπους στον πυρήνα των μεσαίων ακανθωτών νευρώνων.
Οι προσαρμογές και η επαγωγή από τα φάρμακα των μεταγραφικών παραγόντων (για παράδειγμα, DFosB) προκαλούν αλλαγές στη μεταγραφή πολλών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων που κωδικοποιούν υποδοχείς νευροδιαβιβαστών, πρωτεΐνες του κυτταροσκελετού και κανάλια ιόντων. Ως αποτέλεσμα αυτών των μεταγραφικών προσαρμογών, η μορφολογία των μεσαίων ακανθωτών νευρώνων (για παράδειγμα, παρουσιάζεται αύξηση της πυκνότητας των δενδριτικών αγκαθιών) αλλάζει και η φυσιολογική λειτουργία των διαδικασιών ανταμοιβής αλλάζει επίσης. Αυτή είναι η βάση των δυσπροσαρμογών συμπεριφοράς που καθορίζουν τον εθισμό.
Το κύκλωμα ανταμοιβής του εγκεφάλου είναι παρόμοιο σε όλα τα είδη και ενεργοποιείται από τα ναρκωτικά κατάχρησης. Οι κύριες περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη μεσολομυϊκή οδό ανταμοιβής απεικονίζονται στον εγκέφαλο του ανθρώπου (Α) και του τρωκτικού (Β): οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες (πράσινο) στην κοιλιακή τμηματική περιοχή (VTA) προβάλλουν στον πυρήνα του πυρήνα (NAC), στον προμετωπιαίο φλοιό (PFC), στην αμυγδαλή (AMY) και στον ιππόκαμπο (HPC). Ο NAC λαμβάνει επίσης γλουταματεργική (κόκκινη) νεύρωση από τον PFC, τον AMY και τον HPC. Ενώ οι μηχανισμοί δράσης είναι συγκεκριμένοι για κάθε φάρμακο, τα περισσότερα φάρμακα κατάχρησης αυξάνουν τη ντοπαμινεργική σηματοδότηση από το VTA σε άλλες περιοχές του κυκλώματος ανταμοιβής. Οι μελέτες που διερευνούν τη συμβολή των γενετικών παραγόντων στον φαινότυπο του εθισμού έχουν επικεντρωθεί στον εντοπισμό δεικτών σε ευάλωτα ανθρώπινα υποκείμενα που πιθανώς οδηγούν σε τροποποιημένη ευαισθησία και λειτουργία του μεσολομυϊκού συστήματος ντοπαμίνης. Από την άλλη πλευρά, οι μελέτες που διερευνούν τους επιγενετικούς μηχανισμούς της κατάχρησης ναρκωτικών έχουν επικεντρωθεί στο NAC σε ζωικά μοντέλα εθισμού, καθώς αποτελεί σημαντική περιοχή ολοκλήρωσης για τα ανταμείβοντα ερεθίσματα.
Ο εθισμός είναι ένας σύνθετος φαινότυπος που ρυθμίζεται τόσο από γενετικούς όσο και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι πληροφορίες από το περιβάλλον αναγνωρίζονται από τον εγκέφαλο ή το σώμα και με τη σειρά τους προκαλούν μια απόκριση, η οποία συχνά περιλαμβάνει αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση, όπως υποδεικνύεται από τα μπλε βέλη. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος αναμεταδίδονται μέσω επιγενετικών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένων των τροποποιήσεων της χρωματίνης, της μεθυλίωσης του DNA και της έκφρασης μη κωδικοποιημένων RNAs. Η ευπάθεια στην κατάχρηση ουσιών έχει τόσο γενετικούς όσο και περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου που δρουν συντονισμένα για την παραγωγή του φαινοτύπου, αλλά η έκθεση σε ναρκωτικά κατάχρησης (υποδεικνύεται με το κόκκινο βέλος) είναι απαραίτητη για την εμφάνιση του φαινοτύπου συμπεριφοράς. Οι λεπτομέρειες των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος κατά τη διάρκεια ολόκληρου του κύκλου ζωής του εθισμού είναι ιδιαίτερα επαναληπτικές και παραμένουν ελλιπώς κατανοητές. AMY, αμυγδαλή- HPC, ιππόκαμπος- PFC, προμετωπιαίος φλοιός- SNPs, πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου- VTA, κοιλιακή τμηματική περιοχή.
Μελέτες σε επιλεκτικά εκτρεφόμενα στελέχη αρουραίων με υψηλή και χαμηλή ευαισθησία στον εθισμό στη μορφίνη επιβεβαίωσαν τον ρόλο μιας γενετικής συνιστώσας στην ανάπτυξη του εθισμού στα ναρκωτικά. Μελέτες παρακολούθησης και η χρήση επιλεκτικής αναπαραγωγής σε ζωικά μοντέλα αποκάλυψαν μια γενετική συνιστώσα στην προτίμηση της μεθαμφεταμίνης και της αιθανόλης.
Συναπτική πλαστικότητα που σχετίζεται με τον εθισμό στα ναρκωτικά
Η συναπτική πλαστικότητα είναι η δυνατότητα μεταβολής της ισχύος της σύναψης (το μέγεθος της μεταβολής του διαμεμβρανικού δυναμικού) ως απόκριση στην ενεργοποίηση των μετασυναπτικών υποδοχέων. Η αρχική δόση του ναρκωτικού φαρμάκου ενισχύει τις διεγερτικές προσαγωγές ίνες προς τους νευρώνες ντοπαμίνης της κοιλιακής τμηματικής περιοχής. Η ενδυνάμωση των διεγερτικών γλουταματεργικών προσαγωγών από τον μέσο προμετωπιαίο φλοιό και τον κοιλιακό ιππόκαμπο προς τους μεσαίους ακανθώδεις νευρώνες του nucleus accumbens, που εκφράζουν τον υποδοχέα D1, σχετίζεται με την αναζήτηση ναρκωτικών. Η ντοπαμίνη απαιτείται συνήθως για την πρόκληση αυτής της πλαστικότητας. Οι μηχανισμοί έκφρασης ποικίλλουν και οι μεταβολτροπικοί υποδοχείς γλουταμινικού μπορεί να περιορίζουν την ενίσχυση. Χαρακτηριστικό γνώρισμα της διεγερτικής συναπτικής μετάδοσης είναι η εισαγωγή γλουταμινικών υποδοχέων ΑΜΡΑ και, σε ορισμένες περιπτώσεις, η εισαγωγή υποδοχέων ΑΜΡΑ διαπερατών από ασβέστιο χωρίς GluA2 στη μετασυναπτική πλασματική μεμβράνη. Η προκαλούμενη από φάρμακα πλαστικότητα της μετάδοσης GABA εκφράζεται από έναν προσυναπτικό μηχανισμό που μεταβάλλει την απελευθέρωση του GABA. Οι νευρώνες του nucleus accumbens εκφράζουν επίσης διαπερατούς από ασβέστιο υποδοχείς ΑΜΡΑ μετά την έκθεση στο φάρμακο, ιδίως κατά τη χρήση κοκαΐνης.
Η έκθεση στην κοκαΐνη και στα οπιούχα ρυθμίζει τον συνολικό αριθμό των λειτουργικών γλουταματεργικών συνάψεων στον πυρήνα accumbens των μεσαίων ακανθωτών νευρώνων, καθώς οι σιωπηλές συνάψεις εκφράζουν τον υποδοχέα NMDA και δεν εκφράζουν τον υποδοχέα AMPA.
Οι υποδοχείς AMPA (υποδοχέας α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-ισοξαζολοπροπιονικού οξέος, AMPAR), που επανατοποθετούνται μετά την πρώτη έκθεση σε ναρκωτικά, αντικαθίστανται από υποδοχείς που περιέχουν GluA2 και συντίθενται de novo. Στον nucleus accumbens, η ενεργοποίηση των υποδοχέων D1R και N-methyl-D-aspartate (NMDAR) πυροδοτεί το μονοπάτι MAP-κινάσης-ERK, το οποίο επηρεάζει τη μεταγραφή. Οι οδοί του nucleus accumbens που διέπουν τη συνήθεια και τον εθισμό και αρκετές περιοχές παραπάνω, οι οποίες νευρώνουν τον nucleus accumbens μέσω γλουταματεργικών νευρώνων - ο προμετωπιαίος φλοιός, ο κοιλιακός ιππόκαμπος, η βασολατρική αμυγδαλή και ο θάλαμος, λαμβάνουν ντοπαμίνη από νευρώνες ντοπαμίνης στην κοιλιακή τμηματική περιοχή και φαίνεται να είναι οι κύριοι τόποι αναδιαμόρφωσης των οδών ντοπαμίνης. Η περιοχή που δέχεται τη μεγαλύτερη προσοχή είναι ο μέσος προμετωπιαίος φλοιός, με κατερχόμενες γλουταματεργικές οδούς από τον μέσο προμετωπιαίο φλοιό προς τον πυρήνα του πυρήνα accumbens και διάφορες άλλες υποφλοιώδεις περιοχές που σχετίζονται με τη δυσπροσαρμοστική συμπεριφορά και την ατομική ευπάθεια.
Για παράδειγμα, η ακετυλίωση των ιστονών συνδέεται με τη μεταγραφική ενεργοποίηση, η οποία με τη σειρά της συνδέεται με την αύξηση της απόστασης μεταξύ των νουκλεοσωμάτων, που ελέγχεται από τις ακετυλοτρανσφεράσες των ιστονών (HATs) και τις αποακετυλάσες των ιστονών (HDACs). Η επαναλαμβανόμενη χρόνια έκθεση στην κοκαΐνη ή σε άλλα ψυχοδιεγερτικά αυξάνει το συνολικό επίπεδο ακετυλίωσης των ιστονών στον πυρήνα του πυρήνα (nucleus accumbens - NAc), μια βασική περιοχή του εγκεφάλου που παρέχει "ανταμοιβή". Μια βραχυπρόθεσμη αύξηση του επιπέδου ακετυλίωσης των ιστονών καθορίζει μια συμπεριφορική απόκριση στην πράξη της χρήσης κοκαΐνης, αλλάζοντας την έκφραση των υποκινητών BDNF b Cdk5. Αυτό προκαλεί την απευαισθητοποίηση της έκφρασης του c-Fos.
Η συναπτική ενίσχυση παρατηρήθηκε στις προσαγωγές ίνες των προβολικών μεσαίων ακανθωτών νευρώνων D1 και D2 και διαμεσολαβείται από τον μετασυναπτικό μηχανισμό έκφρασης. Οι μηχανισμοί επαγωγής αυτών των συναπτικών αλλαγών δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Με τη χρόνια έκθεση σε φάρμακα, μπορεί να εμπλέκονται όλο και περισσότεροι κόμβοι και οδοί. Στην πραγματικότητα, οι ανατομικές γνώσεις και τα πειράματα επιβεβαιώνουν αυτή την αντίληψη.
Η διέγερση της πιο ραχιαίας προλεμφικής περιοχής προάγει τη χρήση ναρκωτικών, ενώ η διέγερση της πιο κοιλιακής ενδολεμφικής περιοχής αναστέλλει την υποτροπή μετά το θάνατο των νευρώνων. Και οι δύο περιοχές μπορούν να οδηγήσουν και να συγκρατήσουν την αναζήτηση ναρκωτικών, ανάλογα με την τρέχουσα κατάσταση και τα αρχικά δεδομένα του ασθενούς. Το βελτιωμένο μοντέλο λαμβάνει υπόψη τις διαδρομές των προβολών των επιμέρους νευρώνων του μέσου προμετωπιαίου φλοιού/πυρήνα accumbens, οι οποίες διασυνδέονται στις προ-λιμπικές και infralimbic περιοχές για να φτάσουν στον πυρήνα accumbens και στο κέλυφος του. Με τακτική χορήγηση φαρμάκων, η δραστηριότητα της infralimbic περιοχής υπερισχύει της δραστηριότητας της prelimbic περιοχής και η απενεργοποίηση της infralimbic περιοχής αποκαθιστά τη σκόπιμη συμπεριφορά. Το μοντέλο αυτό υποθέτει ότι οι συνήθεις δείκτες επιτυγχάνονται κατά τη μετάβαση από την προ-λιμπική στην infralimbic περιοχή. Εμπλέκονται και άλλες περιοχές του προμετωπιαίου φλοιού, όπως ο τροχιομετωπιαίος φλοιός, η δυσλειτουργία του οποίου μπορεί να συμβάλει στην κατάχρηση ναρκωτικών. Εάν ο μέσος προμετωπιαίος φλοιός και ο τροχιομετωπιαίος φλοιός παίζουν ρόλο στην ανανέωση της συναισθηματικής αξίας των ερεθισμάτων και του αποτελέσματος της δράσης κατά τη διάρκεια της σκόπιμης συμπεριφοράς, η δυσλειτουργία τους μπορεί να αποτελεί μέρος παθολογικών καταστάσεων με βασικό σύμπτωμα την εξάρτηση.
Η ανάπτυξη του εθισμού στα ναρκωτικά ξεκινά με την πρώτη λήψη και σταδιακά παγιώνεται κατά την επαναλαμβανόμενη, αλλά ελεγχόμενη χρήση ναρκωτικών. Καθώς η πρόσληψη αυξάνεται, η χρήση ναρκωτικών γίνεται ζωτικής σημασίας, οδηγώντας σε απώλεια του ελέγχου. Η εξέλιξη αυτή μπορεί να εξαρτάται από τη δημιουργία συνήθειας, η οποία σταδιακά γίνεται όλο και πιο έντονη και τελικά χαρακτηρίζεται ως εθισμός.
Last edited by a moderator: