Η νικοτίνη είναι δομικά και λειτουργικά παρόμοια με έναν από τους κύριους μεσολαβητές του νευρικού συστήματος - την ακετυλοχολίνη, και ως εκ τούτου είναι ο αγωνιστής της: μπορεί να επηρεάσει έναν από τους τύπους υποδοχέων της - τους νικοτινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης (nAChR) - για να προκαλέσει μια απόκριση. Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ότι οι nAChR είναι ινότροποι, πράγμα που σημαίνει ότι, όταν ένας αγωνιστής προσδένεται σε έναν υποδοχέα, επιτρέπει τη διέλευση μιας ροής ιόντων. Ο υποδοχέας ακετυλοχολίνης τύπου Ν επιτρέπει τη διέλευση κυρίως ιόντων Na+ και, σε μικρότερο βαθμό, δισθενών κατιόντων. Δεν περνούν όμως καθόλου ανιόντα. Όλες αυτές οι ροές ιόντων δημιουργούνται με μοναδικό σκοπό την έναρξη ενός καταρράκτη αντιδράσεων, οι οποίες, με τη σειρά τους, παρέχουν την κατάλληλη βιολογική απόκριση σε οποιαδήποτε δομή που είναι ευαίσθητη σε αυτού του είδους τα σήματα. Ως εκ τούτου, όλες οι επιδράσεις της νικοτίνης: δεν δρα σε ένα συγκεκριμένο σύστημα ή ανατομική περιοχή του νευρικού συστήματος, αλλά σε έναν από τους πιο κοινούς υποδοχείς του σώματος. Έχει πρόσβαση σε μια ποικιλία δομών του σώματος και -το σημαντικότερο- στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Σημαντικό ρόλο εδώ παίζει το γεγονός ότι η νικοτίνη περνάει αρκετά εύκολα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB), καθώς το άτομο αζώτου σε αυτήν είναι τριτοταγές, σε αντίθεση με την ακετυλοχολίνη, στην οποία είναι τεταρτοταγές, και δεν είναι σε θέση να διαπεράσει τους βιολογικούς φραγμούς.
Δεδομένου ότι η νικοτίνη έχει άμεση επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, οι άνθρωποι άρχισαν να αναζητούν τον λόγο και τον βρήκαν. Και δεν βρήκαν ούτε έναν. Ρόλο έπαιξαν και οι πανταχού παρόντες γενετιστές: προσεγγίζοντας την κατάσταση από τη δική τους πλευρά, βρήκαν πολύ περισσότερα από ένα γονίδια που σχετίζονται με την ανάπτυξη του εθισμού στη νικοτίνη. Οι μοριακοί βιολόγοι δεν έμειναν πίσω - βρήκαν τα αντικείμενα της προσοχής τους τόσο στο κεντρικό νευρικό σύστημα όσο και πέραν αυτού.
Ένας από τους πιο δημοφιλείς λόγους είναι η ομοιότητα της νικοτίνης με την ακετυλοχολίνη. Οι περισσότεροι nAChRs στο κεντρικό νευρικό σύστημα βρίσκονται προσυναπτικά και ρυθμίζουν την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης, της ντοπαμίνης, της σεροτονίνης, του γλουταμινικού, του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) και της νορεπινεφρίνης. Οι nAChRs μπορεί επίσης να βρίσκονται μετασυναπτικά, για παράδειγμα, στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες στην κοιλιακή τμηματική περιοχή (VTA). Οι δύο πιο συχνά εκφραζόμενες nAChRs στον εγκέφαλο είναι οι α4β2 ή α7 nAChRs. Η διέγερση των α4β2 nAChRs που βρίσκονται στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες στην κοιλιακή τμηματική περιοχή μετατρέπει την παραγωγή νευροδιαβιβαστών τους από τον τονικό στον φασικό τρόπο. Το γεγονός αυτό οδηγεί, για παράδειγμα, σε αύξηση της απελευθέρωσης ντοπαμίνης τόσο στους παρακείμενους πυρήνες όσο και στην κοιλιακή τμηματική περιοχή, η οποία αποτελεί την αρχή των μεσοφλοιωδών και μεσολομυϊκών οδών ντοπαμίνης. Η κοιλιακή τμηματική περιοχή εμπλέκεται ευρέως στα συστήματα ανταμοιβής, ή μάλλον είναι ένα σύμπλεγμα πολλών νευρικών οδών.
Ιππόκαμπος.
Ο ιππόκαμπος αποτελεί μέρος του μεταιχμιακού συστήματος. Συμμετέχει στη διαμόρφωση των συναισθημάτων, στη διατήρηση της προσοχής, στην αποθήκευση της βραχυπρόθεσμης μνήμης και στη μετατροπή της σε μακροπρόθεσμη μνήμη. Διαμορφώνει επίσης τη χωρική μνήμη, χάρη στην οποία πλοηγούμαστε καλύτερα στο έδαφος και βρίσκουμε τη συντομότερη διαδρομή προς τον προορισμό μας. Παράλληλα, επιτελεί και τις αντίθετες λειτουργίες: τη λήθη, το φιλτράρισμα των απαραίτητων από τις περιττές πληροφορίες. Αξίζει να αναφερθεί ότι ένα από τα πρώιμα διαγνωστικά σημάδια της νόσου Αλτσχάιμερ είναι η απώλεια όγκου του ιστού του ιππόκαμπου. Αυτή η όμορφη δομή εκφράζει μεγάλες ποσότητες nAchR (η συναπτική πλαστικότητα και η μακροχρόνια δραστηριότητα του ιππόκαμπου συνδέονται με την ενεργοποίησή τους): η επίδραση της νικοτίνης σε αυτούς τους υποδοχείς μιμείται τη δράση ενός φυσιολογικού μεσολαβητή. Ο ιππόκαμπος δέχεται χολινεργικές προσαγωγές προβολές από την οδοντωτή έλικα, τους βασικούς πυρήνες, τη φρενίτιδα (habenula) και την τμηματική περιοχή. Επιπλέον, αποδεικνύεται ότι στον ιππόκαμπο εκφράζονται υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών, καθώς και μια ολόκληρη δέσμη μεταβολτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού, οι οποίοι διακρίνονται σε AMPA και NMDA ανάλογα με την επίδρασή τους, καθώς και με βάση την επίδρασή τους στην εξιτοτοξικότητα σε 3 ομάδες: η πρώτη ομάδα - mGlu1, mGlu5- η δεύτερη ομάδα - mGlu2, mGlu3- η τρίτη ομάδα - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Η διέγερση αυτών των υποδοχέων έχει διεγερτική επίδραση στους νευρώνες, επιπλέον, με αυξημένη περιεκτικότητα σε Ca2+. Η πυκνότητα των ιοντοτροπικών γλουταμινικών υποδοχέων AMPA και NMDA είναι ακόμη μεγαλύτερη εκεί. Είναι ενδιαφέρον ότι οι μεταβολτροπικοί υποδοχείς ρυθμίζουν το έργο των ιοντοτροπικών, ενεργοποιούν ενδοκυτταρικούς καταρράκτες σηματοδότησης που οδηγούν στην τροποποίηση άλλων πρωτεϊνών, για παράδειγμα, των ιοντικών διαύλων. Αυτό μπορεί τελικά να αλλάξει τη διεγερσιμότητα της σύναψης, για παράδειγμα, αναστέλλοντας τη νευροδιαβίβαση ή διαμορφώνοντας ή ακόμη και επάγοντας μετασυναπτικές αντιδράσεις: η πρώτη ομάδα αυξάνει τη δραστηριότητα των υποδοχέων NMDA και τον κίνδυνο διεγερτοτοξικότητας, οι ομάδες 2 και 3 αναστέλλουν αυτές τις διαδικασίες. Η εξιτοτοξικότητα είναι μια παθολογική διαδικασία που οδηγεί σε βλάβη και θάνατο των νευρικών κυττάρων υπό την επίδραση νευροδιαβιβαστών που μπορούν να υπερενεργοποιήσουν τους υποδοχείς NMDA και AMPA. Ταυτόχρονα, η υπερβολική πρόσληψη ασβεστίου στο κύτταρο ενεργοποιεί έναν αριθμό ενζύμων (φωσφολιπάσες, ενδονουκλεάσες, πρωτεάσες) που καταστρέφουν τις κυτταρικές δομές. Η υπερβολική πρόσληψη ασβεστίου οδηγεί επίσης στην έναρξη της κυτταρικής απόπτωσης, η οποία αναμφίβολα παίζει ρόλο στην παθογένεια διαφόρων νευροεκφυλιστικών ασθενειών.
Επιπλέον, ο ιππόκαμπος εκφράζει υποδοχείς ορεξίνης πρώτου τύπου (OX1) (στις ορεξίνες που εκκρίνονται από τον υποθάλαμο και παίζουν έναν από τους βασικούς ρόλους στη ρύθμιση του ύπνου/υπνηλίας, αλλά και του γενικού μεταβολισμού), καθώς και υποδοχείς για τη λεπτίνη, οπότε θα περιγραφούν στο πλαίσιο του υποθαλάμου. Υπάρχουν εργασίες που αποδεικνύουν ότι η οξεία και χρόνια λήψη νικοτίνης βελτιώνει τη μνήμη εργασίας, ενώ ο αποκλεισμός των υποδοχέων, αντίθετα, προκαλεί εξασθένηση της αφομοίωσης και της απομνημόνευσης πληροφοριών σε πειραματόζωα. Εκτός από αυτές τις παρατηρήσεις, ορισμένα γνωστικά συμπτώματα της νόσου Αλτσχάιμερ βελτιώνονται με την κλινική χρήση αναστολέων της ακετυλοχολινεστεράσης. Ωστόσο, τα αυξημένα επίπεδα νικοτίνης δεν επηρεάζουν επιλεκτικά τους nAChRs και υπάρχουν ενδείξεις για τη συμμετοχή και των δύο (νικοτίνης και μουσκαρινικών) υποδοχέων στις διαδικασίες μάθησης και μνήμης.
Με υβριδισμό του mRNA διαπιστώθηκε ότι οι υπομονάδες α7 και β2 εκφράζονται σε μεγαλύτερο αριθμό από τις άλλες, αν και όλοι οι τύποι υπομονάδων είναι γενικά παρόντες. Ταυτόχρονα, η έκφρασή τους είναι υψηλότερη εντός των ενδονευρώνων, ωστόσο οι περισσότεροι πυραμιδικοί αποδεικνύεται ότι παρουσιάζουν σε μεγάλο βαθμό αυτές τις υπομονάδες. Αυτό είναι σημαντικό διότι η σύνθεση των nAChRs είναι αυτή που υπαγορεύει τις φαρμακολογικές τους ιδιότητες και καθορίζει την πορεία των μεταβολών του δυναμικού της μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένου του σχετικού μεγέθους των μεταβολών του ενδοκυττάριου Ca2+. Η ροή ασβεστίου από το εξωτερικό διεγείρει την απελευθέρωσή του από τα ενδοκυτταρικά αποθέματα. Αυτός είναι ο ρόλος της νικοτίνης ως ρυθμιστή και, αν χρειαστεί, ως ενισχυτή της απελευθέρωσης του νευροδιαβιβαστή. Αν και οι nAChRs είναι δίαυλοι ιόντων τόσο για το Na+ όσο και για το Κ+, η αύξηση της συγκέντρωσης του ενδοκυττάριου ασβεστίου είναι αυτή που επηρεάζει την απελευθέρωση των διαβιβαστών: παρατηρείται αύξηση του γλουταμινικού, μείωση του GABA και αύξηση του επιπέδου της αδρεναλίνης.
Είναι ενδιαφέρον ότι ο συνδυασμός της προκαλούμενης από τη νικοτίνη προσυναπτικής απελευθέρωσης γλουταμινικού και της μετασυναπτικής αποπόλωσης (μόνο μέσω της νικοτίνης) δίνει μια σταθερή και υψηλή αύξηση της συγκέντρωσης του ενδοκυττάριου ασβεστίου, η οποία παρέχει την περιβόητη συναπτική πλαστικότητα.
Στον μετασυναπτικό νευρώνα εκφράζονται, μεταξύ άλλων, οι ιονοτροπικοί γλουταμινικοί υποδοχείς AMPA και NMDA. Δύο μορφές NMDA-εξαρτώμενης μακροχρόνιας ενδυνάμωσης (LTP) στις συνάψεις του ιππόκαμπου της περιοχής C1 μπορούν να ταξινομηθούν με βάση την ευαισθησία τους στους αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA). Το επίπεδο της PKA παίζει βασικό ρόλο στη διαμόρφωση της μακροπρόθεσμης μνήμης, για την οποία είναι υπεύθυνος ο ιππόκαμπος. Οι μοριακοί μηχανισμοί της δράσης της νικοτίνης στο σχηματισμό της μνήμης δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως, αλλά υπάρχουν ορισμένα συμπεράσματα: η βραχυπρόθεσμη μνήμη εκτιμάται στο χρονικό διάστημα έως και 2 ώρες μετά την εκπαίδευση, η μακροπρόθεσμη μνήμη υπερβαίνει τις 4. Έτσι, όταν εκτέθηκαν στη νικοτίνη, μετρήθηκε το επίπεδο της PKA σε διαφορετικά χρονικά διαστήματα και αποδείχθηκε ότι σχεδόν δεν άλλαξε από το αρχικό επίπεδο έως τις 2-3 ώρες. Αλλά ακριβώς μετά τις 4 ώρες αυξήθηκε αρκετά απότομα. Η αύξηση καταγράφηκε επίσης μετά από 8 και 24 ώρες.
Η εξάρτηση του επιπέδου της πρωτεϊνικής κινάσης Α από το χρόνο που παρήλθε από τη χορήγηση νικοτίνης (αριστερά - οπίσθιος ιππόκαμπος, δεξιά -πιο μπροστά ιππόκαμπος). Στο πείραμα χορηγήθηκαν φυσιολογικό ορό και νικοτίνη: ST, NT - η χορήγηση φυσιολογικού διαλύματος και νικοτίνης ακολουθούμενη από εκπαίδευση, SH, NH - η εισαγωγή νικοτίνης και φυσιολογικού διαλύματος ακολουθούμενη από συντήρηση υπό κανονικές συνθήκες.
Έτσι, προτάθηκε ότι η νικοτίνη διεγείρει τη μακροπρόθεσμη μνήμη, αν και δεν είναι πολύ σαφές πώς ακριβώς: αν επικεντρώνεται στη βραχυπρόθεσμη μνήμη, η οποία στη συνέχεια ενισχύει τη μακροπρόθεσμη μνήμη, ή επηρεάζει άμεσα την τελευταία. Ένα πράγμα είναι σίγουρο - η νικοτίνη ενισχύει τη συσσώρευση, την αποθήκευση και την αναπαραγωγή πληροφοριών από τη μακροπρόθεσμη μνήμη. Αυτό αποδεικνύεται επίσης με τη μέτρηση του επιπέδου των εξωκυτταρικά ρυθμιζόμενων σηματοδοτικών κινασών (ERK½), οι οποίες με τη σειρά τους παίζουν έναν από τους κύριους ρόλους στο σχηματισμό της μνήμης, και η αναστολή τους δεν επιτρέπει στη νικοτίνη να διαμορφώσει τον ιππόκαμπο, γεγονός που επιβεβαιώνει για άλλη μια φορά το ρόλο τους στο σχηματισμό της μνήμης. Μέχρι στιγμής, όλες οι εξηγήσεις καταλήγουν στο γεγονός ότι οι υποδοχείς α4β2 εκφράζονται σε μεγάλες ποσότητες στον ιππόκαμπο, περνώντας ασβέστιο στο εσωτερικό του, το οποίο όχι μόνο προκαλεί αποπόλωση, αλλά και σε ορισμένες περιπτώσεις χρησιμεύει ως ενδοκυτταρικός αγγελιοφόρος, ενεργοποιώντας σηματοδοτικά μονοπάτια που περιλαμβάνουν την PKA και την ERK½, οδηγώντας στα αποτελέσματα που προαναφέρθηκαν.
Έτσι, η μετάδοση ενός διεγερτικού σήματος ακολουθείται από αύξηση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου, η οποία ενισχύει όλες τις λειτουργίες του ιππόκαμπου. Επίσης, ο ρόλος της νικοτίνης στη διαμόρφωση των γνωστικών διεργασιών καθορίζεται από την επαγωγή ταλαντώσεων συχνότητας γάμμα στον φλοιό (30-80 Hz) μέσω των υποδοχέων της νικοτίνης. Παρόμοιο αποτέλεσμα παρέχεται από την ενεργοποίηση των καϊνικών υποδοχέων: αυτό συσχετίζεται με τη βελτίωση της μάθησης, της μνήμης και της προσοχής. Ταυτόχρονα, η διέγερση των D3-υποδοχέων της ντοπαμίνης αναστέλλει αυτόν τον ρυθμό. Και γενικά, η διέγερσή τους δρα "αντίθετα" από την ακετυλοχολίνη, προκαλώντας γνωστική κατάθλιψη, επιδείνωση της μνήμης εργασίας και είναι γενικά ύποπτη ως μία από τις αιτίες της νόσου Αλτσχάιμερ, της σχιζοφρένειας και του Πάρκινσον. Οι ανταγωνιστές αυτών των υποδοχέων χρησιμοποιούνται σε ορισμένες περιπτώσεις ως αντιψυχωσικά.
Εκτός από τους nAChR, στον ιππόκαμπο εκφράζονται υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών: η νικοτίνη ενεργοποιεί το συμπαθητικό σύστημα, υπό την επίδρασή της ενεργοποιούνται τα επινεφρίδια, απελευθερώνοντας τα περιβόητα γλυκοκορτικοειδή. Εκτός από τους γνωστούς ρόλους τους, όπως η αύξηση της αρτηριακής πίεσης, των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα και του καρδιακού ρυθμού, υπάρχει και μια πιο ενδιαφέρουσα επίδραση: τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την ευαισθησία του μυοκαρδίου στις κατεχολαμίνες, αλλά ταυτόχρονα έχουν συστηματική επίδραση στους υποδοχείς κατεχολαμινών, με πολυάριθμους από τους συνδέτες τους, εμποδίζοντας την απευαισθητοποίησή τους. Οι καϊνικοί υποδοχείς σχηματίζουν ιοντικούς διαύλους διαπερατούς στα ιόντα νατρίου και καλίου. Η ποσότητα νατρίου και καλίου που μπορεί να περάσει από το κανάλι ανά δευτερόλεπτο (η αγωγιμότητά τους) είναι παρόμοια με τα κανάλια του υποδοχέα ΑΜΡΑ. Ωστόσο, η άνοδος και η πτώση των μετασυναπτικών δυναμικών που παράγονται από τον καϊνικό υποδοχέα συμβαίνουν πιο αργά από ό,τι του υποδοχέα ΑΜΡΑ. Οι καϊνικοί υποδοχείς διαδραματίζουν ρόλο στις εξωσυναπτικές μεμβράνες, στους άξονες, ειδικότερα. Η ενεργοποίηση αυτών των εξωσυναπτικών υποδοχέων οδηγεί σε διευκόλυνση του δυναμικού δράσης στις βρυώδεις ίνες του ιππόκαμπου και στους ενδονευρώνες. Η ενεργοποίησή τους γίνεται με τον ίδιο τρόπο όπως και η NMDA - αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου στο υπόβαθρο λόγω της δράσης των nAChRs, καθώς και άλλων ιοντοτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού γενικότερα, γεγονός που, φυσικά, καθιστά το έργο των νευρώνων πιο "δυναμικό".
Υπάρχουν ενδείξεις ότι το κάπνισμα αναστέλλει τη ΜΑΟ, ωστόσο έχει αποδειχθεί ότι και άλλα προϊόντα καύσης του καπνού την αναστέλλουν, αν και δεν είναι προφανές ποια. Παρ' όλα αυτά, εάν η νικοτίνη χορηγείται με το κάπνισμα, η αναστολή της ΜΑΟ είναι εμφανής με οποιονδήποτε τρόπο. Ως εκ τούτου, μπορούμε να μιλήσουμε για την επίδραση ακόμη και στους μεταβολτροπικούς υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT4, οι οποίοι υπάρχουν στον ιππόκαμπο σε μικρό αριθμό. Πιο συγκεκριμένα, δεν πρέπει να μιλάμε για τους ίδιους τους υποδοχείς, αλλά για την αναστολή της διάσπασης της σεροτονίνης, η οποία μεσολαβεί για τις επιδράσεις της. Υπάρχουν επίσης πολλοί υποδοχείς κανναβινοειδών που βρίσκονται στον ιππόκαμπο. Για να μάθουμε περισσότερα γι' αυτούς, μπορούμε να ανατρέξουμε σε μια μελέτη που έδειξε ότι η ενεργοποίηση των κανναβινοειδών υποδοχέων συμβάλλει στην αυξημένη παραγωγή ακετυλοχολίνης σε εκείνους τους νευρώνες όπου εκφράζονται μαζί - κυρίως στο φλοιό, τον ιππόκαμπο, το ραβδωτό σώμα. Έτσι, η επίδραση της νικοτίνης προκαλεί μείωση της αναστολής των νευρώνων του ιππόκαμπου. Η τακτική έκθεση στη νικοτίνη προκαλεί επίσης αύξηση του αριθμού των υποδοχέων. Ως εκ τούτου, όταν διακόπτεται η λήψη νικοτίνης, ο ιππόκαμπος καταπονείται. Ως αποτέλεσμα, παρατηρείται μείωση της συγκέντρωσης, της προσοχής, επιδείνωση της μνήμης, διαταραχή της διάθεσης και μεταβολικές διαταραχές, καθώς και διαταραχή των κύκλων ύπνου/αφύπνισης.
Προμετωπιαίος φλοιός.
Ο ραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός είναι περισσότερο διασυνδεδεμένος με τις περιοχές του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνες για την προσοχή, τη γνωστική δραστηριότητα και τις κινητικές δεξιότητες, ενώ ο κοιλιακός προμετωπιαίος φλοιός είναι διασυνδεδεμένος με τις περιοχές του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνες για τα συναισθήματα. Ο έσω προμετωπιαίος φλοιός συμμετέχει στη δημιουργία της τρίτης και τέταρτης φάσης του ύπνου βραδέων κυμάτων (οι φάσεις αυτές αναφέρονται ως "βαθύς ύπνος") και η ατροφία του συνδέεται με μείωση της αναλογίας χρόνου βαθύ ύπνου προς συνολικό χρόνο ύπνου. Αυτό προκαλεί επιδείνωση της παγίωσης της μνήμης, δηλαδή της μεταφοράς της από τη βραχυπρόθεσμη στη μακροπρόθεσμη. Μία από τις βασικές λειτουργίες του προμετωπιαίου φλοιού είναι η σύνθετη διαχείριση της νοητικής και κινητικής δραστηριότητας σύμφωνα με εσωτερικούς στόχους και σχέδια. Παίζει σημαντικό ρόλο στη δημιουργία σύνθετων γνωστικών δομών και σχεδίων δράσης, στη λήψη αποφάσεων, στον έλεγχο και τη ρύθμιση τόσο των εσωτερικών δραστηριοτήτων όσο και των εξωτερικών, όπως η κοινωνική συμπεριφορά και αλληλεπίδραση.
Οι λειτουργίες ελέγχου του προμετωπιαίου φλοιού εκδηλώνονται στη διαφοροποίηση αντιφατικών σκέψεων και κινήτρων και την επιλογή μεταξύ τους, τη διαφοροποίηση και την ενσωμάτωση αντικειμένων και εννοιών, την πρόβλεψη των συνεπειών αυτής της δραστηριότητας και την προσαρμογή της σύμφωνα με το επιθυμητό αποτέλεσμα, τη συναισθηματική ρύθμιση, τον έλεγχο της βούλησης, τη συγκέντρωση της προσοχής στα απαραίτητα αντικείμενα. Ο προμετωπιαίος φλοιός συνδέεται στενά με το μεταιχμιακό σύστημα, αν και δεν ανήκει ακριβώς σε αυτό: είναι πιο "ορθολογικός". Στέλνει απαγορευτικά σήματα που τον βοηθούν να κρατήσει υπό έλεγχο το μεταιχμιακό σύστημα. Με άλλα λόγια, καθορίζει τη δυνατότητα να σκεφτόμαστε ορθολογικά και όχι μόνο με τα συναισθήματα. Όταν υπάρχει μείωση της δραστηριότητας ή βλάβη σε αυτή την περιοχή του εγκεφάλου, ιδίως στο αριστερό τμήμα της, ο προμετωπιαίος φλοιός δεν είναι πλέον σε θέση να επηρεάσει σωστά το μεταιχμιακό σύστημα και αυτό μπορεί να προκαλέσει αυξημένη προδιάθεση για κατάθλιψη, αλλά μόνο αν το μεταιχμιακό σύστημα γίνει υπερδραστήριο. Μια κλασική απεικόνιση αυτού μπορεί να είναι οι ασθενείς που έχουν υποστεί αιμορραγία στον αριστερό μετωπιαίο λοβό του εγκεφάλου. Το εξήντα τοις εκατό αυτών των ασθενών αναπτύσσουν σοβαρή κατάθλιψη εντός του πρώτου έτους μετά το εγκεφαλικό επεισόδιο. Από την άποψη αυτή, αποκαλύπτεται συσχέτιση μεταξύ του καπνίσματος και της κατάθλιψης, της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και παρόμοιων διαταραχών. Ο προμετωπιαίος φλοιός έχει επίσης αμοιβαίες συνδέσεις με το σύστημα ενεργοποίησης του στελέχους και η λειτουργία των προμετωπιαίων περιοχών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ισορροπία ενεργοποίησης/αναστολής. Ο προμετωπιαίος φλοιός είναι πλούσιος σε υποδοχείς ακετυλοχολίνης, D4, γλουταμινικού και GABA. Είναι γεγονός ότι ο προμετωπιαίος φλοιός εκτελεί πολλές και πολύπλοκες λειτουργίες, πρέπει να συναρμολογηθούν και να ταξινομηθούν, οπότε αξίζει να ενεργοποιηθεί κάπου το γλουταμικό ή η ακετυλοχολίνη και να επιβραδυνθεί κάπου αλλού.
Αμυγδαλή.
Λόγω των συνδέσεών της με τον υποθάλαμο, η αμυγδαλή επηρεάζει το ενδοκρινικό σύστημα, καθώς και την αναπαραγωγική συμπεριφορά. Οι λειτουργίες της αμυγδαλής σχετίζονται με την παροχή αμυντικής συμπεριφοράς, βλαστικών, κινητικών, συναισθηματικών αντιδράσεων, παρακίνησης της εξαρτημένης αντανακλαστικής συμπεριφοράς. Προφανώς, σχετίζονται άμεσα με τη διάθεση του ατόμου, τα συναισθήματά του, τα ένστικτά του και, ενδεχομένως, με τη μνήμη πρόσφατων γεγονότων. Η αμυγδαλή αντιδρά με πολλούς από τους πυρήνες της σε οπτικούς, ακουστικούς, ενδοαισθητικούς, οσφρητικούς, δερματικούς ερεθισμούς. Όλοι αυτοί οι ερεθισμοί επηρεάζουν τη δραστηριότητα των πυρήνων της αμυγδαλής, δηλαδή οι πυρήνες της αμυγδαλής είναι πολυαισθητηριακοί. Η αντίδραση του πυρήνα σε εξωτερικά ερεθίσματα διαρκεί κατά κανόνα έως 85 ms, δηλαδή σημαντικά λιγότερο από την αντίδραση σε τέτοια ερεθίσματα του νέου φλοιού. Η αμυγδαλή παίζει σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση των συναισθημάτων.
Στον άνθρωπο και στα ζώα, αυτή η υποφλοιώδης δομή του εγκεφάλου εμπλέκεται στη διαμόρφωση τόσο των αρνητικών (φόβος) όσο και των θετικών συναισθημάτων (ευχαρίστηση), στη διαμόρφωση της μνήμης, ιδιαίτερα της πρόσφατης και της συνειρμικής. Διαταραχές στη λειτουργία της αμυγδαλής προκαλούν διάφορες μορφές παθολογικού φόβου, επιθετικότητας, κατάθλιψης, μετατραυματικού σοκ στους ανθρώπους. Η αμυγδαλή είναι πλούσια σε υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών και, ως εκ τούτου, είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στο στρες. Υπάρχουν επίσης υποδοχείς δέλτα (δ) οπιοειδών (DOP) που ευθύνονται για αναλγησία, αντικαταθλιπτική δράση, σωματική εξάρτηση και υποδοχείς κάππα-οπιοειδών (KOP) που προκαλούν αφασία, μυοποίηση, αναστολή της παραγωγής ADH. Όταν ενεργοποιείται ο οπιοειδής υποδοχέας, αναστέλλεται η αδενυλική κυκλάση, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στη σύνθεση του δευτερογενούς αγγελιοφόρου cAMP (cAMP), καθώς και στη ρύθμιση των διαύλων ιόντων. Το κλείσιμο των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων ασβεστίου στον προσυναπτικό νευρώνα οδηγεί σε μείωση της απελευθέρωσης διεγερτικών νευροδιαβιβαστών (όπως το γλουταμικό). Και η ενεργοποίηση των διαύλων καλίου στον μετασυναπτικό νευρώνα οδηγεί σε υπερπόλωση της μεμβράνης. Αυτό μειώνει την ευαισθησία του νευρώνα στους διεγερτικούς νευροδιαβιβαστές. Η συστηματική χορήγηση νικοτίνης προκαλεί την απελευθέρωση ενδογενών οπιοειδών (ενδορφίνες, εγκεφαλίνες και δινορφίνες).
Επιπλέον, η συστηματική χορήγηση νικοτίνης προκαλεί την απελευθέρωση μεθειονίνης-ενκεφαλίνης στα ραχιαία κέρατα του νωτιαίου μυελού. Έτσι, η νικοτίνη έχει οξείες νευροφυσιολογικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αντινοσηπτικής επίδρασης, και έχει επίσης την ικανότητα να ενεργοποιεί τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA). Η συμμετοχή του ενδογενούς οπιοειδούς συστήματος στην αναλγησία διαμεσολαβείται από α4β2 και α7 nAChRs, ενώ η ενεργοποίηση του άξονα HGH διαμεσολαβείται από α4β2 και όχι από α7. Αυτό οδηγεί τους ερευνητές να πιστεύουν ότι οι επιδράσεις της νικοτίνης στα ενδογενή οπιοειδή συστήματα διαμεσολαβούνται από α7 και όχι από α4β2. Ο ανταγωνιστής των υποδοχέων οπιοειδών ναλοξόνη (NLX) προκαλεί απόσυρση νικοτίνης μετά από επανειλημμένη χορήγηση και η επαγόμενη από NLX απόσυρση νικοτίνης αναστέλλεται με την εισαγωγή ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων οπιοειδών. Η επαγόμενη από NLX απόσυρση νικοτίνης αναστέλλεται επίσης με τη χορήγηση ενός ανταγωνιστή α7, αλλά όχι ενός ανταγωνιστή α4β2. Συνοψίζοντας, τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι η επαγόμενη από NLX αναλγησία και η ανάπτυξη σωματικής εξάρτησης διαμεσολαβούνται από ενδογενή οπιοειδή συστήματα, μέσω α7 nAchRsF. Οι γλουταμινικοί υποδοχείς AMPA, καθώς και οι υποδοχείς της ωκυτοκίνης, ενεργοποιώντας την αμυγδαλή μέσω των υποδοχέων της, και το ίδιο το γεγονός της ενεργοποίησης της αμυγδαλής, προκαλούν τα ίδια αποτελέσματα: μείωση του άγχους και προώθηση των κοινωνικών αλληλεπιδράσεων, διεγερτικό αποτέλεσμα. Είναι ενδιαφέρον ότι οι υποδοχείς για το νευροπεπτίδιο Υ διαμορφώνουν το έργο των υποδοχέων GABA και NMDA, το οποίο τελικά έχει το ήδη αναφερθέν διεγερτικό αποτέλεσμα.
Στην αμυγδαλή, υπάρχει υψηλή πυκνότητα υποδοχέων D1 που συνδέονται με τις G-πρωτεΐνες και ενεργοποιούν την αδενυλική κυκλάση. Διαθέτουν επίσης μετασυναπτική αναστολή, η οποία αποτελεί εξαιρετική "ασφάλεια" λόγω του γεγονότος ότι η υπερδιέγερση της αμυγδαλής σε συνθήκες κατάθλιψης και χρόνιου στρες συνδέεται με αυξημένο άγχος και επιθετικότητα. Ακριβώς λόγω του σχηματισμού συναισθημάτων ως απόκριση στη χορήγηση νικοτίνης και του σχηματισμού μνήμης, αντιδράσεων, αντανακλαστικών. Η αμυγδαλή διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον εθισμό στη νικοτίνη και στη διαμεσολάβηση των επιδράσεών της.
Υποθάλαμος.
Ο τελευταίος από τους σημαντικότερους στόχους της νικοτίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι ο υποθάλαμος. Η επαφή με τη νικοτίνη ενεργοποιεί τους νευρώνες POMK, οι οποίοι, σύμφωνα με άρθρο στο Science, μειώνουν την όρεξη μέσω της ενεργοποίησής τους. Επίσης, οι νευρώνες POMK εμπλέκονται στις αναλγητικές αντιδράσεις, οι οποίες περιγράφηκαν παραπάνω. Επιπλέον, η νικοτίνη αυξάνει την έκκριση του νευροπεπτιδίου Υ. Ωστόσο, δεν είναι όλα ξεκάθαρα σχετικά με το νευροπεπτίδιο, κάτι που θα εξεταστεί παρακάτω. Ο υποθάλαμος εκφράζει επίσης υποδοχείς για τη λεπτίνη, για τις ορεξίνες (OX2) και, επιπλέον, εκκρίνει επίσης ορεξίνες. Οι ορεξίνες (γνωστές και ως υποκρετίνες 1 και 2) παίζουν ρόλο στη ρύθμιση της όρεξης, του ύπνου και του εθισμού σε ορισμένες ναρκωτικές ουσίες. Εάν υπάρχει έλλειψη ορεξινών, αναπτύσσονται η ναρκοληψία και η παχυσαρκία, παρά το γεγονός ότι μπορεί να υπάρχει απώλεια όρεξης. Εάν υπάρχει περίσσεια ορεξινών, αντιθέτως, παρουσιάζονται αϋπνία και ανορεξία. Η δραστηριότητα της ορεξίνης συνδέεται επίσης με μεταβολικές διεργασίες (λιπόλυση), αυξημένη αρτηριακή πίεση, ακόμη και με τις διεργασίες ρύθμισης του εμμηνορροϊκού κύκλου στις γυναίκες και ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης στα κύτταρα sertoli στους άνδρες. Φαίνεται επίσης να ανταποκρίνονται στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.
Έχει αποδειχθεί ότι η χρόνια πρόσληψη νικοτίνης αυξάνει το επίπεδο των ορεξινών, αν και δεν είναι προφανές πώς. Οι συγγραφείς περιορίζονται στην άποψη ότι η επίδραση εμφανίζεται μέσω ενός α4β2-εξαρτώμενου μηχανισμού, ο οποίος αποκαλύφθηκε με περισσότερες από μία μεθόδους ανοσοϊστοχημείας. Ο κύριος δείκτης ήταν το επίπεδο των υπομονάδων MRNA του υποδοχέα της νικοτίνης. Προσωπικά, θα υπέθετα ότι όλα αυτά οφείλονται στην ενεργοποίηση των νευρώνων της ορεξίνης (παρεμπιπτόντως, δεν υπάρχουν τόσοι πολλοί από αυτούς, μόνο μερικές χιλιάδες ανά εγκέφαλο, ωστόσο έχουν προβολές σε άλλες σημαντικές ζώνες).
Πρέπει να αναφερθεί ότι η λήψη νικοτίνης προκαλεί την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου. Παρεμπιπτόντως, το ίδιο πράγμα θα συμβεί ταυτόχρονα στην αμυγδαλή μέσω της ενεργοποίησης του NMDA και μέσω καταρρακτών που περιλαμβάνουν το μονοξείδιο του αζώτου. Δεδομένου ότι ο υποθάλαμος συνδέεται πολύ στενά με την υπόφυση, θα πρέπει να σημειωθεί ότι σε πειράματα σχετικά με την αλληλεπίδραση της υπόφυσης με τη νικοτίνη, διαπιστώθηκε τελικά ότι η ωκυτοκίνη απελευθερώνεται χωριστά από τη βαζοπρεσίνη και ότι η νικοτίνη προκαλεί ειδικά αύξηση της απελευθέρωσης της τελευταίας. Αυτή η πληροφορία ήταν σημαντική για την ανθρωπότητα - αυτό εξηγούσε τα ασαφή αποτελέσματα: η ενδοκαρωτιδική ή ενδοφλέβια χορήγηση νικοτίνης συνοδεύτηκε από αύξηση της αρτηριακής πίεσης και η ενδοσπονδυλική χορήγηση μικρών δόσεων συνοδεύτηκε από μείωσή της, θα επανέλθουμε σε αυτά τα αποτελέσματα στο επόμενο μέρος του άρθρου.
"Περιφερικές" επιδράσεις της νικοτίνης.
Είναι γνωστό ότι η νικοτίνη ενεργοποιεί το συμπαθητικό σύστημα και, σε γενικές γραμμές, όλα τα ακόλουθα γεγονότα είναι προβλέψιμα: αυξάνεται η αρτηριακή πίεση, αυξάνεται ο καρδιακός ρυθμός, αυξάνεται η κινητικότητα και το άγχος λόγω της παραγωγής γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια. Εν τω μεταξύ, τα γλυκοκορτικοειδή έχουν την ιδιότητα να ρυθμίζουν τη φλεγμονή και την ανοσολογική απόκριση. Αυξάνουν την ουδετεροειδοποίηση και αυξάνουν την περιεκτικότητα των ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων στο αίμα. Ενισχύουν επίσης την ανταπόκριση της ανάπτυξης των ουδετερόφιλων κυττάρων στο μυελό των οστών στους αυξητικούς παράγοντες G-CSF και GM-CSF και στις ιντερλευκίνες, μειώνουν τη βλαπτική επίδραση της ακτινοβολίας και της χημειοθεραπείας των κακοήθων όγκων στο μυελό των οστών και μειώνουν το βαθμό ουδετεροπενίας που προκαλείται από αυτές τις επιδράσεις. Εξαιτίας αυτού, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται ευρέως στην ιατρική για την ουδετεροπενία που προκαλείται από χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, καθώς και για τις λευχαιμίες και τις λεμφοϋπερπλαστικές νόσους. Ωστόσο, αυτό δεν είναι το τέλος: η ακετυλοχολίνη είναι ένας προγαγγλικός μεσολαβητής στο συμπαθητικό σύστημα, προκαλώντας την απελευθέρωση της αδρεναλίνης και τις συμπαθητικές της επιδράσεις. Αναστέλλουν τη δραστηριότητα διαφόρων ενζύμων που καταστρέφουν τους ιστούς - πρωτεάσες και νουκλεάσες, μεταλλοπρωτεϊνάσες της μήτρας, υαλουρονιδάση, φωσφολιπάση Α2 και άλλες, αναστέλλουν τη σύνθεση προσταγλανδινών, κινινών, λευκοτριενίων και άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών από το αραχιδονικό οξύ. Μειώνουν επίσης τη διαπερατότητα των φραγμών των ιστών και των αγγειακών τοιχωμάτων, αναστέλλουν την έκκριση υγρού και πρωτεϊνών στην εστία της φλεγμονής, τη μετανάστευση των λευκοκυττάρων στην εστία (χημειοταξία) και τον πολλαπλασιασμό του συνδετικού ιστού στην εστία, σταθεροποιούν τις κυτταρικές μεμβράνες, αναστέλλουν την υπεροξείδωση των λιπιδίων, τον σχηματισμό ελεύθερων ριζών στην εστία της φλεγμονής και πολλές άλλες διαδικασίες που παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη της φλεγμονής. Η εκδήλωση ανοσοδιεγερτικών ή ανοσοκατασταλτικών επιδράσεων εξαρτάται από τη συγκέντρωση των γλυκοκορτικοειδών ορμονών στο αίμα. Είναι γεγονός ότι ο υποπληθυσμός των Τ-καταστολέων είναι σημαντικά πιο ευαίσθητος στις κατασταλτικές επιδράσεις των χαμηλών συγκεντρώσεων γλυκοκορτικοειδών από ό,τι οι υποπληθυσμοί των Τ-βοηθών και των Τ-δολοφόνων, καθώς και των Β-κυττάρων.
Αξίζει επίσης να αναφερθεί ότι, δεδομένου ότι η νικοτίνη έχει ιδιαίτερη αγγειοσυσπαστική δράση, ορισμένα προβλήματα μπορεί να σχετίζονται άμεσα με την ανεπαρκή αιμάτωση του εμβρύου στις εγκύους. Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του καπνίσματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της ανάπτυξης παχυσαρκίας από το παιδί, κατά μέσο όρο, στην ηλικία των 9 ετών. Δεν είναι γνωστό αν αυτό οφείλεται στην επίδραση της νικοτίνης στον αναπτυσσόμενο υποθάλαμο και, ως εκ τούτου, στις διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος, αλλά μέχρι στιγμής αυτή η υπόθεση είναι η πιο διαδεδομένη. Ένα επιβεβαιωμένο παράδειγμα της ενδοκρινολογικής επίδρασης της νικοτίνης ειδικά (σε όλα τα παρουσιαζόμενα πειράματα, έγκυες/ θηλάζουσες γυναίκες εγχέονται με άλατα νικοτίνης με διάφορους τρόπους) στο έμβρυο μπορεί να είναι το γεγονός ότι προκαλεί διαταραχές στη δραστηριότητα των παραθυρεοειδικών κυττάρων του εμβρύου μαζί με αύξηση της δραστηριότητας των θυρεοειδικών κυττάρων. Μαζί με την ενεργοποίηση τόσο του συμπαθητικού συστήματος της μητέρας όσο και του εμβρύου, μπορεί να εξηγήσει γιατί τα παιδιά των μητέρων που εκτίθενται στη νικοτίνη είναι συχνά υπερδραστήρια, ιδιότροπα και ευερέθιστα. Η επίδραση αυτή παραμένει εμφανής κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της ζωής σε αρουραίους, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί περαιτέρω μελέτες.
Προκύπτουν και άλλα προβλήματα που σχετίζονται με την υπερκινητικότητα σε μικρή ηλικία: αναστέλλεται η δραστηριότητα των νευρωνικών προωθητικών λειτουργιών- το παιδί κλαίει υπερβολικά, στη συνέχεια γίνεται απαθές και ληθαργικό- ωχρότητα- σε σοβαρές περιπτώσεις, το παιδί έχει στέρηση ύπνου- καθυστερημένα προβλήματα μνήμης και μάθησης (όπως και η υπερκινητικότητα, το άσθμα στα παιδιά θεωρείται επίσης ότι προκαλείται από τη νικοτίνη. Ωστόσο, εμφανίζεται και σε παιδιά μητέρων που βίωσαν στρες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης).
Επίσης, η νικοτίνη προκαλεί αύξηση του αριθμού των ντοπαμινεργικών νευρώνων και των υποδοχέων ντοπαμίνης κατά την προγεννητική περίοδο, γεγονός που δεν είναι θετικό για το έμβρυο: μετά τη γέννηση, αργά ή γρήγορα (κατά τη διάρκεια του θηλασμού και μετά τη διακοπή της, ενώ η κατανάλωση νικοτίνης από τη μητέρα συνεχίζεται), η πρόσληψή της θα διακοπεί, η ποσότητα της ντοπαμίνης θα μειωθεί και αυτό θα ήταν επιβλαβές για όλους τους εμπλεκόμενους. Οι μητέρες που εκτίθενται στη νικοτίνη γεννούν παιδιά με μειωμένο σωματικό βάρος. Αλλά αυτό δεν είναι τόσο ενδιαφέρον όσο το γεγονός ότι έχουν επίσης αυξημένη περιεκτικότητα σε TGF-β και νιτρικό οξείδιο - δείκτες φλεγμονής. Το μονοξείδιο του αζώτου πιθανώς απελευθερώνεται με τον μηχανισμό που αναλύεται στο άρθρο. Επίσης, στις καθυστερημένες συνέπειες περιλαμβάνεται το γεγονός ότι οι απόγονοι των "χρηστών νικοτίνης" έχουν περισσότερες πιθανότητες να διαμορφώσουν υπερτασικό φαινότυπο: η προγεννητική έκθεση στη νικοτίνη ενεργοποιεί τον μηχανισμό μεθυλίωσης του DNA, ο οποίος ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ (AT-1aR, αλλά όχι AT-1bR).
Οξειδωτικό στρες και απόπτωση λόγω χρήσης νικοτίνης.
Στον καπνό του τσιγάρου υπάρχουν μονοξείδια του αζώτου και του άνθρακα, καθώς και πολλές άλλες ουσίες (μεταξύ αυτών υπάρχουν μόνο ουσίες από το μητρώο του καταλόγου των καρκινογόνων ουσιών). Υπάρχουν επίσης ρητίνες, οι οποίες απλώς δεν επιτρέπουν την κανονική ανταλλαγή αερίων στους πνεύμονες. Η απόπτωση συμβαίνει συγκεκριμένα λόγω της ενεργοποίησης της κασπάσης-3 από ενεργές μορφές οξυγόνου- παρεμπιπτόντως, αυτός ο καταρράκτης εμποδίζεται επιτυχώς από το ασκορβικό οξύ. Η ίδια η νικοτίνη δεν περιλαμβάνεται στον κατάλογο των καρκινογόνων ουσιών και όχι μόνο δεν προκαλεί απόπτωση, αλλά και την αποτρέπει. Έχει περισσότερο κυτταροπροστατευτική δράση, ιδίως στους νευρώνες. Το ίδιο το κάπνισμα είναι ένα είδος ανοσοκατασταλτικού παράγοντα και, καταστέλλοντας την ανοσολογική απόκριση, αυξάνεται ο κίνδυνος ανάπτυξης διαφόρων όγκων.
Οι διαδικασίες δυσπλασίας αναπτύσσονται σε ασθενείς με ιστορικό καπνίσματος λόγω του γεγονότος ότι οι ρητίνες εγκαθίστανται στα τοιχώματα των βρόγχων, των κυψελίδων, η ανταλλαγή αερίων γίνεται δύσκολη - και τότε τα κύτταρα αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται. Επιπλέον, υπάρχει μελέτη που δείχνει ότι εάν ένα άτομο συνεχίζει να καπνίζει κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας/ακτινοθεραπείας, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μειώνεται σημαντικά λόγω της αντίστασης που προκαλείται από τη νικοτίνη. Καταστέλλοντας το ανοσοποιητικό σύστημα, η νικοτίνη και άλλα προϊόντα καύσης καπνού αυξάνουν τον κίνδυνο πολλαπλασιασμού των ήδη υπαρχόντων καρκινικών κυττάρων, όπου κι αν βρίσκονται. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα ζουν κυρίως από τη γλυκόλυση, οπότε η αγγειοσύσπαση προκαλεί υποξία του οργάνου, έκπτωση της λειτουργίας του, ενώ τα καρκινικά κύτταρα ευδοκιμούν εκεί. Ο πιο συχνός καρκίνος στους καπνιστές είναι ο καρκίνος του πνεύμονα, γιατί εκεί εγκαθίστανται τα κύρια προϊόντα της καύσης, εκτός από τη νικοτίνη.
Μεταξύ άλλων, μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει η επίδραση της νικοτίνης στο ανοσοποιητικό σύστημα. Μπορείτε να βρείτε διάφορες δηλώσεις για το θέμα αυτό, οι οποίες εύκολα μπορούν να σας μπερδέψουν. Ας προσπαθήσουμε να το καταλάβουμε Η νικοτίνη μειώνει τη συστηματική ανοσία, αλλά αυξάνει την τοπική ανοσία - για παράδειγμα, η νικοτίνη χρησιμοποιείται για τη νόσο του Crohn, δηλαδή την κολίτιδα που προκαλείται από την τοξίνη Clostridium Difficile (αλλά όχι από την ειλεΐτιδα), αυξάνοντας τα επίπεδα της IL-4, της ουσίας P και άλλων προφλεγμονωδών πεπτιδίων. Σε περίπτωση όμως εγκαυμάτων, μειώνει την ποσότητα των προφλεγμονωδών κυτοκινών, οι οποίες σχηματίζονται υπερβολικά σε θερμικές κακώσεις (εννοούμε ομάδες ελέγχου που είχαν εγκαύματα τουλάχιστον 30% της επιφάνειας του σώματος, ώστε η προφλεγμονώδης αντίδραση να έχει συστηματικό χαρακτήρα). Οι υποδοχείς τύπου Toll παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της σήψης, διαπιστώθηκε με ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση νικοτίνης (400 μg/kg) ότι αναστέλλει τους υποδοχείς αυτούς μέσω του a7nAchR ενεργοποιώντας την κινάση φωσφοϊνοσιτίδη-3. Αν και, το αν αυτό είναι καλό ή κακό παρουσία λοίμωξης είναι συζητήσιμο. Μέσω του ίδιου a7nAchR, παραδόξως, μειώνει την πορεία της παχυσαρκίας.
Επιπλέον, οι καπνιστές διαβητικοί/παχύσαρκοι έχουν λιγότερες πιθανότητες να εμφανίσουν ελκώδη κολίτιδα, η οποία εμφανίζεται επίσης ως αποτέλεσμα τοπικής φλεγμονής. Με τον ίδιο αντιφλεγμονώδη τρόπο, μέσω του α7nAchR, προστατεύει τους νεφρούς από την ισχαιμία, μειώνοντας την ποσότητα του παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα, διαφόρων χημειοκινών και επίσης εμποδίζοντας τη διήθηση ουδετερόφιλων. Παρά ταύτα, το ζήτημα της γέννησης παιδιών με αυξημένη περιεκτικότητα σε φλεγμονώδεις δείκτες παραμένει ανοιχτό.
Όσον αφορά τη γενετική, τα σημερινά δεδομένα δείχνουν ότι η νικοτίνη μπορεί να ρυθμίσει την έκφραση γονιδίων/πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε διάφορες λειτουργίες, όπως οι ERK1/2, CREB και C-FOS, και επίσης να τροποποιήσει ορισμένα βιοχημικά μονοπάτια, για παράδειγμα, με μιτογόνο - ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση Α (MARK), σηματοδότηση της φωσφατιδυλινοσιτολικής φωσφατάσης, ενός σηματοδοτικού αυξητικού παράγοντα, και μονοπάτια ουβικουιτίνης-πρωτεασώματος. Τα τρία γονίδια που σχετίζονται με τον εθισμό στη νικοτίνη είναι ο υποδοχέας οιστρογόνων 1 (ESR1), η αρρεστίνη βήτα 1 (ARRB1) και το ARRB2. Ο ESR1, ως ειδικός πυρηνικός υποδοχέας ορμονών του φύλου, είναι ευρέως κατανεμημένος στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες του μέσου εγκεφάλου και μπορεί να ρυθμίσει την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών του συστήματος ανταμοιβής του εγκεφάλου. Επιπλέον, ο ESR1 διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της απόπτωσης. Οι ARRB1 και ARRB2 χρησιμοποιούνται ευρέως ως δομικές πρωτεΐνες. Μπορούν να ρυθμίσουν διάφορες ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες σηματοδότησης που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση και διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στις μιτογόνες και αντι-αποπτωτικές ιδιότητες της νικοτίνης. Πραγματοποιήθηκαν πειράματα σε αρουραίους με έκθεση στη νικοτίνη και στη συνέχεια απότομη διακοπή της πρόσληψής της (3,2 mg / kg / ημέρα, 14 ημέρες): τα άθικτα θηλυκά παρουσίασαν άγχος και αύξηση της έκφρασης των γονιδίων CRF, UCN και DRD1. Κατά τη διάρκεια της χορήγησης νικοτίνης, τα άθικτα θηλυκά παρουσίασαν μείωση της έκφρασης των γονιδίων CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 και αύξηση του CRF-BP. Αυτό το μοτίβο αποτελεσμάτων απουσίαζε σε θηλυκά με ωοθηκεκτομή.
Αυτές οι διεργασίες εντοπίζονται στον πυρήνα του nucleus accumbens. Με άλλα λόγια, όταν διακόπηκε η χορήγηση νικοτίνης, τα γονίδια που σχετίζονται με το στρες ενεργοποιήθηκαν στον nucleus accumbens. Η σχέση με τη νικοτίνη καθορίζεται επίσης αρκετά σημαντικά από έναν πολυμορφισμό ενός νουκλεοτιδίου στο γονίδιο rs16969968, ένα γονίδιο που κωδικοποιεί την α5 υπομονάδα του υποδοχέα ακετυλοχολίνης. Τα άτομα κλήθηκαν να καπνίζουν τακτικά τσιγάρα που περιείχαν νικοτίνη (0,60 mg) και εικονικό φάρμακο (<0,05 mg). Οι ομοζυγώτες που έφεραν το αναλυόμενο αλληλόμορφο (G: G) παρουσίασαν σημαντικά μειωμένο όγκο ρουφηξίματος, ενώ οι φορείς πολυμορφικών αλληλόμορφων αλληλόμορφων (A: G ή A: A) εισέπνευσαν ισοδύναμο όγκο τόσο εικονικών όσο και πραγματικών τσιγάρων. Τα δεδομένα που προέκυψαν υποδηλώνουν ότι ο όγκος μιας ρουφηξιάς μπορεί να είναι ένα πιο χρήσιμο αντικειμενικό φαινοτυπικό κριτήριο από τον αριθμό των τσιγάρων ανά ημέρα.
Δεδομένου ότι η νικοτίνη έχει άμεση επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, οι άνθρωποι άρχισαν να αναζητούν τον λόγο και τον βρήκαν. Και δεν βρήκαν ούτε έναν. Ρόλο έπαιξαν και οι πανταχού παρόντες γενετιστές: προσεγγίζοντας την κατάσταση από τη δική τους πλευρά, βρήκαν πολύ περισσότερα από ένα γονίδια που σχετίζονται με την ανάπτυξη του εθισμού στη νικοτίνη. Οι μοριακοί βιολόγοι δεν έμειναν πίσω - βρήκαν τα αντικείμενα της προσοχής τους τόσο στο κεντρικό νευρικό σύστημα όσο και πέραν αυτού.
Ένας από τους πιο δημοφιλείς λόγους είναι η ομοιότητα της νικοτίνης με την ακετυλοχολίνη. Οι περισσότεροι nAChRs στο κεντρικό νευρικό σύστημα βρίσκονται προσυναπτικά και ρυθμίζουν την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης, της ντοπαμίνης, της σεροτονίνης, του γλουταμινικού, του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) και της νορεπινεφρίνης. Οι nAChRs μπορεί επίσης να βρίσκονται μετασυναπτικά, για παράδειγμα, στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες στην κοιλιακή τμηματική περιοχή (VTA). Οι δύο πιο συχνά εκφραζόμενες nAChRs στον εγκέφαλο είναι οι α4β2 ή α7 nAChRs. Η διέγερση των α4β2 nAChRs που βρίσκονται στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες στην κοιλιακή τμηματική περιοχή μετατρέπει την παραγωγή νευροδιαβιβαστών τους από τον τονικό στον φασικό τρόπο. Το γεγονός αυτό οδηγεί, για παράδειγμα, σε αύξηση της απελευθέρωσης ντοπαμίνης τόσο στους παρακείμενους πυρήνες όσο και στην κοιλιακή τμηματική περιοχή, η οποία αποτελεί την αρχή των μεσοφλοιωδών και μεσολομυϊκών οδών ντοπαμίνης. Η κοιλιακή τμηματική περιοχή εμπλέκεται ευρέως στα συστήματα ανταμοιβής, ή μάλλον είναι ένα σύμπλεγμα πολλών νευρικών οδών.
Ιππόκαμπος.
Ο ιππόκαμπος αποτελεί μέρος του μεταιχμιακού συστήματος. Συμμετέχει στη διαμόρφωση των συναισθημάτων, στη διατήρηση της προσοχής, στην αποθήκευση της βραχυπρόθεσμης μνήμης και στη μετατροπή της σε μακροπρόθεσμη μνήμη. Διαμορφώνει επίσης τη χωρική μνήμη, χάρη στην οποία πλοηγούμαστε καλύτερα στο έδαφος και βρίσκουμε τη συντομότερη διαδρομή προς τον προορισμό μας. Παράλληλα, επιτελεί και τις αντίθετες λειτουργίες: τη λήθη, το φιλτράρισμα των απαραίτητων από τις περιττές πληροφορίες. Αξίζει να αναφερθεί ότι ένα από τα πρώιμα διαγνωστικά σημάδια της νόσου Αλτσχάιμερ είναι η απώλεια όγκου του ιστού του ιππόκαμπου. Αυτή η όμορφη δομή εκφράζει μεγάλες ποσότητες nAchR (η συναπτική πλαστικότητα και η μακροχρόνια δραστηριότητα του ιππόκαμπου συνδέονται με την ενεργοποίησή τους): η επίδραση της νικοτίνης σε αυτούς τους υποδοχείς μιμείται τη δράση ενός φυσιολογικού μεσολαβητή. Ο ιππόκαμπος δέχεται χολινεργικές προσαγωγές προβολές από την οδοντωτή έλικα, τους βασικούς πυρήνες, τη φρενίτιδα (habenula) και την τμηματική περιοχή. Επιπλέον, αποδεικνύεται ότι στον ιππόκαμπο εκφράζονται υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών, καθώς και μια ολόκληρη δέσμη μεταβολτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού, οι οποίοι διακρίνονται σε AMPA και NMDA ανάλογα με την επίδρασή τους, καθώς και με βάση την επίδρασή τους στην εξιτοτοξικότητα σε 3 ομάδες: η πρώτη ομάδα - mGlu1, mGlu5- η δεύτερη ομάδα - mGlu2, mGlu3- η τρίτη ομάδα - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Η διέγερση αυτών των υποδοχέων έχει διεγερτική επίδραση στους νευρώνες, επιπλέον, με αυξημένη περιεκτικότητα σε Ca2+. Η πυκνότητα των ιοντοτροπικών γλουταμινικών υποδοχέων AMPA και NMDA είναι ακόμη μεγαλύτερη εκεί. Είναι ενδιαφέρον ότι οι μεταβολτροπικοί υποδοχείς ρυθμίζουν το έργο των ιοντοτροπικών, ενεργοποιούν ενδοκυτταρικούς καταρράκτες σηματοδότησης που οδηγούν στην τροποποίηση άλλων πρωτεϊνών, για παράδειγμα, των ιοντικών διαύλων. Αυτό μπορεί τελικά να αλλάξει τη διεγερσιμότητα της σύναψης, για παράδειγμα, αναστέλλοντας τη νευροδιαβίβαση ή διαμορφώνοντας ή ακόμη και επάγοντας μετασυναπτικές αντιδράσεις: η πρώτη ομάδα αυξάνει τη δραστηριότητα των υποδοχέων NMDA και τον κίνδυνο διεγερτοτοξικότητας, οι ομάδες 2 και 3 αναστέλλουν αυτές τις διαδικασίες. Η εξιτοτοξικότητα είναι μια παθολογική διαδικασία που οδηγεί σε βλάβη και θάνατο των νευρικών κυττάρων υπό την επίδραση νευροδιαβιβαστών που μπορούν να υπερενεργοποιήσουν τους υποδοχείς NMDA και AMPA. Ταυτόχρονα, η υπερβολική πρόσληψη ασβεστίου στο κύτταρο ενεργοποιεί έναν αριθμό ενζύμων (φωσφολιπάσες, ενδονουκλεάσες, πρωτεάσες) που καταστρέφουν τις κυτταρικές δομές. Η υπερβολική πρόσληψη ασβεστίου οδηγεί επίσης στην έναρξη της κυτταρικής απόπτωσης, η οποία αναμφίβολα παίζει ρόλο στην παθογένεια διαφόρων νευροεκφυλιστικών ασθενειών.
Επιπλέον, ο ιππόκαμπος εκφράζει υποδοχείς ορεξίνης πρώτου τύπου (OX1) (στις ορεξίνες που εκκρίνονται από τον υποθάλαμο και παίζουν έναν από τους βασικούς ρόλους στη ρύθμιση του ύπνου/υπνηλίας, αλλά και του γενικού μεταβολισμού), καθώς και υποδοχείς για τη λεπτίνη, οπότε θα περιγραφούν στο πλαίσιο του υποθαλάμου. Υπάρχουν εργασίες που αποδεικνύουν ότι η οξεία και χρόνια λήψη νικοτίνης βελτιώνει τη μνήμη εργασίας, ενώ ο αποκλεισμός των υποδοχέων, αντίθετα, προκαλεί εξασθένηση της αφομοίωσης και της απομνημόνευσης πληροφοριών σε πειραματόζωα. Εκτός από αυτές τις παρατηρήσεις, ορισμένα γνωστικά συμπτώματα της νόσου Αλτσχάιμερ βελτιώνονται με την κλινική χρήση αναστολέων της ακετυλοχολινεστεράσης. Ωστόσο, τα αυξημένα επίπεδα νικοτίνης δεν επηρεάζουν επιλεκτικά τους nAChRs και υπάρχουν ενδείξεις για τη συμμετοχή και των δύο (νικοτίνης και μουσκαρινικών) υποδοχέων στις διαδικασίες μάθησης και μνήμης.
Με υβριδισμό του mRNA διαπιστώθηκε ότι οι υπομονάδες α7 και β2 εκφράζονται σε μεγαλύτερο αριθμό από τις άλλες, αν και όλοι οι τύποι υπομονάδων είναι γενικά παρόντες. Ταυτόχρονα, η έκφρασή τους είναι υψηλότερη εντός των ενδονευρώνων, ωστόσο οι περισσότεροι πυραμιδικοί αποδεικνύεται ότι παρουσιάζουν σε μεγάλο βαθμό αυτές τις υπομονάδες. Αυτό είναι σημαντικό διότι η σύνθεση των nAChRs είναι αυτή που υπαγορεύει τις φαρμακολογικές τους ιδιότητες και καθορίζει την πορεία των μεταβολών του δυναμικού της μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένου του σχετικού μεγέθους των μεταβολών του ενδοκυττάριου Ca2+. Η ροή ασβεστίου από το εξωτερικό διεγείρει την απελευθέρωσή του από τα ενδοκυτταρικά αποθέματα. Αυτός είναι ο ρόλος της νικοτίνης ως ρυθμιστή και, αν χρειαστεί, ως ενισχυτή της απελευθέρωσης του νευροδιαβιβαστή. Αν και οι nAChRs είναι δίαυλοι ιόντων τόσο για το Na+ όσο και για το Κ+, η αύξηση της συγκέντρωσης του ενδοκυττάριου ασβεστίου είναι αυτή που επηρεάζει την απελευθέρωση των διαβιβαστών: παρατηρείται αύξηση του γλουταμινικού, μείωση του GABA και αύξηση του επιπέδου της αδρεναλίνης.
Είναι ενδιαφέρον ότι ο συνδυασμός της προκαλούμενης από τη νικοτίνη προσυναπτικής απελευθέρωσης γλουταμινικού και της μετασυναπτικής αποπόλωσης (μόνο μέσω της νικοτίνης) δίνει μια σταθερή και υψηλή αύξηση της συγκέντρωσης του ενδοκυττάριου ασβεστίου, η οποία παρέχει την περιβόητη συναπτική πλαστικότητα.
Στον μετασυναπτικό νευρώνα εκφράζονται, μεταξύ άλλων, οι ιονοτροπικοί γλουταμινικοί υποδοχείς AMPA και NMDA. Δύο μορφές NMDA-εξαρτώμενης μακροχρόνιας ενδυνάμωσης (LTP) στις συνάψεις του ιππόκαμπου της περιοχής C1 μπορούν να ταξινομηθούν με βάση την ευαισθησία τους στους αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA). Το επίπεδο της PKA παίζει βασικό ρόλο στη διαμόρφωση της μακροπρόθεσμης μνήμης, για την οποία είναι υπεύθυνος ο ιππόκαμπος. Οι μοριακοί μηχανισμοί της δράσης της νικοτίνης στο σχηματισμό της μνήμης δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως, αλλά υπάρχουν ορισμένα συμπεράσματα: η βραχυπρόθεσμη μνήμη εκτιμάται στο χρονικό διάστημα έως και 2 ώρες μετά την εκπαίδευση, η μακροπρόθεσμη μνήμη υπερβαίνει τις 4. Έτσι, όταν εκτέθηκαν στη νικοτίνη, μετρήθηκε το επίπεδο της PKA σε διαφορετικά χρονικά διαστήματα και αποδείχθηκε ότι σχεδόν δεν άλλαξε από το αρχικό επίπεδο έως τις 2-3 ώρες. Αλλά ακριβώς μετά τις 4 ώρες αυξήθηκε αρκετά απότομα. Η αύξηση καταγράφηκε επίσης μετά από 8 και 24 ώρες.
Η εξάρτηση του επιπέδου της πρωτεϊνικής κινάσης Α από το χρόνο που παρήλθε από τη χορήγηση νικοτίνης (αριστερά - οπίσθιος ιππόκαμπος, δεξιά -πιο μπροστά ιππόκαμπος). Στο πείραμα χορηγήθηκαν φυσιολογικό ορό και νικοτίνη: ST, NT - η χορήγηση φυσιολογικού διαλύματος και νικοτίνης ακολουθούμενη από εκπαίδευση, SH, NH - η εισαγωγή νικοτίνης και φυσιολογικού διαλύματος ακολουθούμενη από συντήρηση υπό κανονικές συνθήκες.
Έτσι, προτάθηκε ότι η νικοτίνη διεγείρει τη μακροπρόθεσμη μνήμη, αν και δεν είναι πολύ σαφές πώς ακριβώς: αν επικεντρώνεται στη βραχυπρόθεσμη μνήμη, η οποία στη συνέχεια ενισχύει τη μακροπρόθεσμη μνήμη, ή επηρεάζει άμεσα την τελευταία. Ένα πράγμα είναι σίγουρο - η νικοτίνη ενισχύει τη συσσώρευση, την αποθήκευση και την αναπαραγωγή πληροφοριών από τη μακροπρόθεσμη μνήμη. Αυτό αποδεικνύεται επίσης με τη μέτρηση του επιπέδου των εξωκυτταρικά ρυθμιζόμενων σηματοδοτικών κινασών (ERK½), οι οποίες με τη σειρά τους παίζουν έναν από τους κύριους ρόλους στο σχηματισμό της μνήμης, και η αναστολή τους δεν επιτρέπει στη νικοτίνη να διαμορφώσει τον ιππόκαμπο, γεγονός που επιβεβαιώνει για άλλη μια φορά το ρόλο τους στο σχηματισμό της μνήμης. Μέχρι στιγμής, όλες οι εξηγήσεις καταλήγουν στο γεγονός ότι οι υποδοχείς α4β2 εκφράζονται σε μεγάλες ποσότητες στον ιππόκαμπο, περνώντας ασβέστιο στο εσωτερικό του, το οποίο όχι μόνο προκαλεί αποπόλωση, αλλά και σε ορισμένες περιπτώσεις χρησιμεύει ως ενδοκυτταρικός αγγελιοφόρος, ενεργοποιώντας σηματοδοτικά μονοπάτια που περιλαμβάνουν την PKA και την ERK½, οδηγώντας στα αποτελέσματα που προαναφέρθηκαν.
Έτσι, η μετάδοση ενός διεγερτικού σήματος ακολουθείται από αύξηση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου, η οποία ενισχύει όλες τις λειτουργίες του ιππόκαμπου. Επίσης, ο ρόλος της νικοτίνης στη διαμόρφωση των γνωστικών διεργασιών καθορίζεται από την επαγωγή ταλαντώσεων συχνότητας γάμμα στον φλοιό (30-80 Hz) μέσω των υποδοχέων της νικοτίνης. Παρόμοιο αποτέλεσμα παρέχεται από την ενεργοποίηση των καϊνικών υποδοχέων: αυτό συσχετίζεται με τη βελτίωση της μάθησης, της μνήμης και της προσοχής. Ταυτόχρονα, η διέγερση των D3-υποδοχέων της ντοπαμίνης αναστέλλει αυτόν τον ρυθμό. Και γενικά, η διέγερσή τους δρα "αντίθετα" από την ακετυλοχολίνη, προκαλώντας γνωστική κατάθλιψη, επιδείνωση της μνήμης εργασίας και είναι γενικά ύποπτη ως μία από τις αιτίες της νόσου Αλτσχάιμερ, της σχιζοφρένειας και του Πάρκινσον. Οι ανταγωνιστές αυτών των υποδοχέων χρησιμοποιούνται σε ορισμένες περιπτώσεις ως αντιψυχωσικά.
Εκτός από τους nAChR, στον ιππόκαμπο εκφράζονται υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών: η νικοτίνη ενεργοποιεί το συμπαθητικό σύστημα, υπό την επίδρασή της ενεργοποιούνται τα επινεφρίδια, απελευθερώνοντας τα περιβόητα γλυκοκορτικοειδή. Εκτός από τους γνωστούς ρόλους τους, όπως η αύξηση της αρτηριακής πίεσης, των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα και του καρδιακού ρυθμού, υπάρχει και μια πιο ενδιαφέρουσα επίδραση: τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την ευαισθησία του μυοκαρδίου στις κατεχολαμίνες, αλλά ταυτόχρονα έχουν συστηματική επίδραση στους υποδοχείς κατεχολαμινών, με πολυάριθμους από τους συνδέτες τους, εμποδίζοντας την απευαισθητοποίησή τους. Οι καϊνικοί υποδοχείς σχηματίζουν ιοντικούς διαύλους διαπερατούς στα ιόντα νατρίου και καλίου. Η ποσότητα νατρίου και καλίου που μπορεί να περάσει από το κανάλι ανά δευτερόλεπτο (η αγωγιμότητά τους) είναι παρόμοια με τα κανάλια του υποδοχέα ΑΜΡΑ. Ωστόσο, η άνοδος και η πτώση των μετασυναπτικών δυναμικών που παράγονται από τον καϊνικό υποδοχέα συμβαίνουν πιο αργά από ό,τι του υποδοχέα ΑΜΡΑ. Οι καϊνικοί υποδοχείς διαδραματίζουν ρόλο στις εξωσυναπτικές μεμβράνες, στους άξονες, ειδικότερα. Η ενεργοποίηση αυτών των εξωσυναπτικών υποδοχέων οδηγεί σε διευκόλυνση του δυναμικού δράσης στις βρυώδεις ίνες του ιππόκαμπου και στους ενδονευρώνες. Η ενεργοποίησή τους γίνεται με τον ίδιο τρόπο όπως και η NMDA - αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου στο υπόβαθρο λόγω της δράσης των nAChRs, καθώς και άλλων ιοντοτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού γενικότερα, γεγονός που, φυσικά, καθιστά το έργο των νευρώνων πιο "δυναμικό".
Υπάρχουν ενδείξεις ότι το κάπνισμα αναστέλλει τη ΜΑΟ, ωστόσο έχει αποδειχθεί ότι και άλλα προϊόντα καύσης του καπνού την αναστέλλουν, αν και δεν είναι προφανές ποια. Παρ' όλα αυτά, εάν η νικοτίνη χορηγείται με το κάπνισμα, η αναστολή της ΜΑΟ είναι εμφανής με οποιονδήποτε τρόπο. Ως εκ τούτου, μπορούμε να μιλήσουμε για την επίδραση ακόμη και στους μεταβολτροπικούς υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT4, οι οποίοι υπάρχουν στον ιππόκαμπο σε μικρό αριθμό. Πιο συγκεκριμένα, δεν πρέπει να μιλάμε για τους ίδιους τους υποδοχείς, αλλά για την αναστολή της διάσπασης της σεροτονίνης, η οποία μεσολαβεί για τις επιδράσεις της. Υπάρχουν επίσης πολλοί υποδοχείς κανναβινοειδών που βρίσκονται στον ιππόκαμπο. Για να μάθουμε περισσότερα γι' αυτούς, μπορούμε να ανατρέξουμε σε μια μελέτη που έδειξε ότι η ενεργοποίηση των κανναβινοειδών υποδοχέων συμβάλλει στην αυξημένη παραγωγή ακετυλοχολίνης σε εκείνους τους νευρώνες όπου εκφράζονται μαζί - κυρίως στο φλοιό, τον ιππόκαμπο, το ραβδωτό σώμα. Έτσι, η επίδραση της νικοτίνης προκαλεί μείωση της αναστολής των νευρώνων του ιππόκαμπου. Η τακτική έκθεση στη νικοτίνη προκαλεί επίσης αύξηση του αριθμού των υποδοχέων. Ως εκ τούτου, όταν διακόπτεται η λήψη νικοτίνης, ο ιππόκαμπος καταπονείται. Ως αποτέλεσμα, παρατηρείται μείωση της συγκέντρωσης, της προσοχής, επιδείνωση της μνήμης, διαταραχή της διάθεσης και μεταβολικές διαταραχές, καθώς και διαταραχή των κύκλων ύπνου/αφύπνισης.
Προμετωπιαίος φλοιός.
Ο ραχιαίος προμετωπιαίος φλοιός είναι περισσότερο διασυνδεδεμένος με τις περιοχές του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνες για την προσοχή, τη γνωστική δραστηριότητα και τις κινητικές δεξιότητες, ενώ ο κοιλιακός προμετωπιαίος φλοιός είναι διασυνδεδεμένος με τις περιοχές του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνες για τα συναισθήματα. Ο έσω προμετωπιαίος φλοιός συμμετέχει στη δημιουργία της τρίτης και τέταρτης φάσης του ύπνου βραδέων κυμάτων (οι φάσεις αυτές αναφέρονται ως "βαθύς ύπνος") και η ατροφία του συνδέεται με μείωση της αναλογίας χρόνου βαθύ ύπνου προς συνολικό χρόνο ύπνου. Αυτό προκαλεί επιδείνωση της παγίωσης της μνήμης, δηλαδή της μεταφοράς της από τη βραχυπρόθεσμη στη μακροπρόθεσμη. Μία από τις βασικές λειτουργίες του προμετωπιαίου φλοιού είναι η σύνθετη διαχείριση της νοητικής και κινητικής δραστηριότητας σύμφωνα με εσωτερικούς στόχους και σχέδια. Παίζει σημαντικό ρόλο στη δημιουργία σύνθετων γνωστικών δομών και σχεδίων δράσης, στη λήψη αποφάσεων, στον έλεγχο και τη ρύθμιση τόσο των εσωτερικών δραστηριοτήτων όσο και των εξωτερικών, όπως η κοινωνική συμπεριφορά και αλληλεπίδραση.
Οι λειτουργίες ελέγχου του προμετωπιαίου φλοιού εκδηλώνονται στη διαφοροποίηση αντιφατικών σκέψεων και κινήτρων και την επιλογή μεταξύ τους, τη διαφοροποίηση και την ενσωμάτωση αντικειμένων και εννοιών, την πρόβλεψη των συνεπειών αυτής της δραστηριότητας και την προσαρμογή της σύμφωνα με το επιθυμητό αποτέλεσμα, τη συναισθηματική ρύθμιση, τον έλεγχο της βούλησης, τη συγκέντρωση της προσοχής στα απαραίτητα αντικείμενα. Ο προμετωπιαίος φλοιός συνδέεται στενά με το μεταιχμιακό σύστημα, αν και δεν ανήκει ακριβώς σε αυτό: είναι πιο "ορθολογικός". Στέλνει απαγορευτικά σήματα που τον βοηθούν να κρατήσει υπό έλεγχο το μεταιχμιακό σύστημα. Με άλλα λόγια, καθορίζει τη δυνατότητα να σκεφτόμαστε ορθολογικά και όχι μόνο με τα συναισθήματα. Όταν υπάρχει μείωση της δραστηριότητας ή βλάβη σε αυτή την περιοχή του εγκεφάλου, ιδίως στο αριστερό τμήμα της, ο προμετωπιαίος φλοιός δεν είναι πλέον σε θέση να επηρεάσει σωστά το μεταιχμιακό σύστημα και αυτό μπορεί να προκαλέσει αυξημένη προδιάθεση για κατάθλιψη, αλλά μόνο αν το μεταιχμιακό σύστημα γίνει υπερδραστήριο. Μια κλασική απεικόνιση αυτού μπορεί να είναι οι ασθενείς που έχουν υποστεί αιμορραγία στον αριστερό μετωπιαίο λοβό του εγκεφάλου. Το εξήντα τοις εκατό αυτών των ασθενών αναπτύσσουν σοβαρή κατάθλιψη εντός του πρώτου έτους μετά το εγκεφαλικό επεισόδιο. Από την άποψη αυτή, αποκαλύπτεται συσχέτιση μεταξύ του καπνίσματος και της κατάθλιψης, της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και παρόμοιων διαταραχών. Ο προμετωπιαίος φλοιός έχει επίσης αμοιβαίες συνδέσεις με το σύστημα ενεργοποίησης του στελέχους και η λειτουργία των προμετωπιαίων περιοχών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ισορροπία ενεργοποίησης/αναστολής. Ο προμετωπιαίος φλοιός είναι πλούσιος σε υποδοχείς ακετυλοχολίνης, D4, γλουταμινικού και GABA. Είναι γεγονός ότι ο προμετωπιαίος φλοιός εκτελεί πολλές και πολύπλοκες λειτουργίες, πρέπει να συναρμολογηθούν και να ταξινομηθούν, οπότε αξίζει να ενεργοποιηθεί κάπου το γλουταμικό ή η ακετυλοχολίνη και να επιβραδυνθεί κάπου αλλού.
Αμυγδαλή.
Λόγω των συνδέσεών της με τον υποθάλαμο, η αμυγδαλή επηρεάζει το ενδοκρινικό σύστημα, καθώς και την αναπαραγωγική συμπεριφορά. Οι λειτουργίες της αμυγδαλής σχετίζονται με την παροχή αμυντικής συμπεριφοράς, βλαστικών, κινητικών, συναισθηματικών αντιδράσεων, παρακίνησης της εξαρτημένης αντανακλαστικής συμπεριφοράς. Προφανώς, σχετίζονται άμεσα με τη διάθεση του ατόμου, τα συναισθήματά του, τα ένστικτά του και, ενδεχομένως, με τη μνήμη πρόσφατων γεγονότων. Η αμυγδαλή αντιδρά με πολλούς από τους πυρήνες της σε οπτικούς, ακουστικούς, ενδοαισθητικούς, οσφρητικούς, δερματικούς ερεθισμούς. Όλοι αυτοί οι ερεθισμοί επηρεάζουν τη δραστηριότητα των πυρήνων της αμυγδαλής, δηλαδή οι πυρήνες της αμυγδαλής είναι πολυαισθητηριακοί. Η αντίδραση του πυρήνα σε εξωτερικά ερεθίσματα διαρκεί κατά κανόνα έως 85 ms, δηλαδή σημαντικά λιγότερο από την αντίδραση σε τέτοια ερεθίσματα του νέου φλοιού. Η αμυγδαλή παίζει σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση των συναισθημάτων.
Στον άνθρωπο και στα ζώα, αυτή η υποφλοιώδης δομή του εγκεφάλου εμπλέκεται στη διαμόρφωση τόσο των αρνητικών (φόβος) όσο και των θετικών συναισθημάτων (ευχαρίστηση), στη διαμόρφωση της μνήμης, ιδιαίτερα της πρόσφατης και της συνειρμικής. Διαταραχές στη λειτουργία της αμυγδαλής προκαλούν διάφορες μορφές παθολογικού φόβου, επιθετικότητας, κατάθλιψης, μετατραυματικού σοκ στους ανθρώπους. Η αμυγδαλή είναι πλούσια σε υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών και, ως εκ τούτου, είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στο στρες. Υπάρχουν επίσης υποδοχείς δέλτα (δ) οπιοειδών (DOP) που ευθύνονται για αναλγησία, αντικαταθλιπτική δράση, σωματική εξάρτηση και υποδοχείς κάππα-οπιοειδών (KOP) που προκαλούν αφασία, μυοποίηση, αναστολή της παραγωγής ADH. Όταν ενεργοποιείται ο οπιοειδής υποδοχέας, αναστέλλεται η αδενυλική κυκλάση, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στη σύνθεση του δευτερογενούς αγγελιοφόρου cAMP (cAMP), καθώς και στη ρύθμιση των διαύλων ιόντων. Το κλείσιμο των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων ασβεστίου στον προσυναπτικό νευρώνα οδηγεί σε μείωση της απελευθέρωσης διεγερτικών νευροδιαβιβαστών (όπως το γλουταμικό). Και η ενεργοποίηση των διαύλων καλίου στον μετασυναπτικό νευρώνα οδηγεί σε υπερπόλωση της μεμβράνης. Αυτό μειώνει την ευαισθησία του νευρώνα στους διεγερτικούς νευροδιαβιβαστές. Η συστηματική χορήγηση νικοτίνης προκαλεί την απελευθέρωση ενδογενών οπιοειδών (ενδορφίνες, εγκεφαλίνες και δινορφίνες).
Επιπλέον, η συστηματική χορήγηση νικοτίνης προκαλεί την απελευθέρωση μεθειονίνης-ενκεφαλίνης στα ραχιαία κέρατα του νωτιαίου μυελού. Έτσι, η νικοτίνη έχει οξείες νευροφυσιολογικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αντινοσηπτικής επίδρασης, και έχει επίσης την ικανότητα να ενεργοποιεί τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA). Η συμμετοχή του ενδογενούς οπιοειδούς συστήματος στην αναλγησία διαμεσολαβείται από α4β2 και α7 nAChRs, ενώ η ενεργοποίηση του άξονα HGH διαμεσολαβείται από α4β2 και όχι από α7. Αυτό οδηγεί τους ερευνητές να πιστεύουν ότι οι επιδράσεις της νικοτίνης στα ενδογενή οπιοειδή συστήματα διαμεσολαβούνται από α7 και όχι από α4β2. Ο ανταγωνιστής των υποδοχέων οπιοειδών ναλοξόνη (NLX) προκαλεί απόσυρση νικοτίνης μετά από επανειλημμένη χορήγηση και η επαγόμενη από NLX απόσυρση νικοτίνης αναστέλλεται με την εισαγωγή ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων οπιοειδών. Η επαγόμενη από NLX απόσυρση νικοτίνης αναστέλλεται επίσης με τη χορήγηση ενός ανταγωνιστή α7, αλλά όχι ενός ανταγωνιστή α4β2. Συνοψίζοντας, τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι η επαγόμενη από NLX αναλγησία και η ανάπτυξη σωματικής εξάρτησης διαμεσολαβούνται από ενδογενή οπιοειδή συστήματα, μέσω α7 nAchRsF. Οι γλουταμινικοί υποδοχείς AMPA, καθώς και οι υποδοχείς της ωκυτοκίνης, ενεργοποιώντας την αμυγδαλή μέσω των υποδοχέων της, και το ίδιο το γεγονός της ενεργοποίησης της αμυγδαλής, προκαλούν τα ίδια αποτελέσματα: μείωση του άγχους και προώθηση των κοινωνικών αλληλεπιδράσεων, διεγερτικό αποτέλεσμα. Είναι ενδιαφέρον ότι οι υποδοχείς για το νευροπεπτίδιο Υ διαμορφώνουν το έργο των υποδοχέων GABA και NMDA, το οποίο τελικά έχει το ήδη αναφερθέν διεγερτικό αποτέλεσμα.
Στην αμυγδαλή, υπάρχει υψηλή πυκνότητα υποδοχέων D1 που συνδέονται με τις G-πρωτεΐνες και ενεργοποιούν την αδενυλική κυκλάση. Διαθέτουν επίσης μετασυναπτική αναστολή, η οποία αποτελεί εξαιρετική "ασφάλεια" λόγω του γεγονότος ότι η υπερδιέγερση της αμυγδαλής σε συνθήκες κατάθλιψης και χρόνιου στρες συνδέεται με αυξημένο άγχος και επιθετικότητα. Ακριβώς λόγω του σχηματισμού συναισθημάτων ως απόκριση στη χορήγηση νικοτίνης και του σχηματισμού μνήμης, αντιδράσεων, αντανακλαστικών. Η αμυγδαλή διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον εθισμό στη νικοτίνη και στη διαμεσολάβηση των επιδράσεών της.
Υποθάλαμος.
Ο τελευταίος από τους σημαντικότερους στόχους της νικοτίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι ο υποθάλαμος. Η επαφή με τη νικοτίνη ενεργοποιεί τους νευρώνες POMK, οι οποίοι, σύμφωνα με άρθρο στο Science, μειώνουν την όρεξη μέσω της ενεργοποίησής τους. Επίσης, οι νευρώνες POMK εμπλέκονται στις αναλγητικές αντιδράσεις, οι οποίες περιγράφηκαν παραπάνω. Επιπλέον, η νικοτίνη αυξάνει την έκκριση του νευροπεπτιδίου Υ. Ωστόσο, δεν είναι όλα ξεκάθαρα σχετικά με το νευροπεπτίδιο, κάτι που θα εξεταστεί παρακάτω. Ο υποθάλαμος εκφράζει επίσης υποδοχείς για τη λεπτίνη, για τις ορεξίνες (OX2) και, επιπλέον, εκκρίνει επίσης ορεξίνες. Οι ορεξίνες (γνωστές και ως υποκρετίνες 1 και 2) παίζουν ρόλο στη ρύθμιση της όρεξης, του ύπνου και του εθισμού σε ορισμένες ναρκωτικές ουσίες. Εάν υπάρχει έλλειψη ορεξινών, αναπτύσσονται η ναρκοληψία και η παχυσαρκία, παρά το γεγονός ότι μπορεί να υπάρχει απώλεια όρεξης. Εάν υπάρχει περίσσεια ορεξινών, αντιθέτως, παρουσιάζονται αϋπνία και ανορεξία. Η δραστηριότητα της ορεξίνης συνδέεται επίσης με μεταβολικές διεργασίες (λιπόλυση), αυξημένη αρτηριακή πίεση, ακόμη και με τις διεργασίες ρύθμισης του εμμηνορροϊκού κύκλου στις γυναίκες και ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης στα κύτταρα sertoli στους άνδρες. Φαίνεται επίσης να ανταποκρίνονται στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.
Έχει αποδειχθεί ότι η χρόνια πρόσληψη νικοτίνης αυξάνει το επίπεδο των ορεξινών, αν και δεν είναι προφανές πώς. Οι συγγραφείς περιορίζονται στην άποψη ότι η επίδραση εμφανίζεται μέσω ενός α4β2-εξαρτώμενου μηχανισμού, ο οποίος αποκαλύφθηκε με περισσότερες από μία μεθόδους ανοσοϊστοχημείας. Ο κύριος δείκτης ήταν το επίπεδο των υπομονάδων MRNA του υποδοχέα της νικοτίνης. Προσωπικά, θα υπέθετα ότι όλα αυτά οφείλονται στην ενεργοποίηση των νευρώνων της ορεξίνης (παρεμπιπτόντως, δεν υπάρχουν τόσοι πολλοί από αυτούς, μόνο μερικές χιλιάδες ανά εγκέφαλο, ωστόσο έχουν προβολές σε άλλες σημαντικές ζώνες).
Πρέπει να αναφερθεί ότι η λήψη νικοτίνης προκαλεί την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου. Παρεμπιπτόντως, το ίδιο πράγμα θα συμβεί ταυτόχρονα στην αμυγδαλή μέσω της ενεργοποίησης του NMDA και μέσω καταρρακτών που περιλαμβάνουν το μονοξείδιο του αζώτου. Δεδομένου ότι ο υποθάλαμος συνδέεται πολύ στενά με την υπόφυση, θα πρέπει να σημειωθεί ότι σε πειράματα σχετικά με την αλληλεπίδραση της υπόφυσης με τη νικοτίνη, διαπιστώθηκε τελικά ότι η ωκυτοκίνη απελευθερώνεται χωριστά από τη βαζοπρεσίνη και ότι η νικοτίνη προκαλεί ειδικά αύξηση της απελευθέρωσης της τελευταίας. Αυτή η πληροφορία ήταν σημαντική για την ανθρωπότητα - αυτό εξηγούσε τα ασαφή αποτελέσματα: η ενδοκαρωτιδική ή ενδοφλέβια χορήγηση νικοτίνης συνοδεύτηκε από αύξηση της αρτηριακής πίεσης και η ενδοσπονδυλική χορήγηση μικρών δόσεων συνοδεύτηκε από μείωσή της, θα επανέλθουμε σε αυτά τα αποτελέσματα στο επόμενο μέρος του άρθρου.
"Περιφερικές" επιδράσεις της νικοτίνης.
Είναι γνωστό ότι η νικοτίνη ενεργοποιεί το συμπαθητικό σύστημα και, σε γενικές γραμμές, όλα τα ακόλουθα γεγονότα είναι προβλέψιμα: αυξάνεται η αρτηριακή πίεση, αυξάνεται ο καρδιακός ρυθμός, αυξάνεται η κινητικότητα και το άγχος λόγω της παραγωγής γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια. Εν τω μεταξύ, τα γλυκοκορτικοειδή έχουν την ιδιότητα να ρυθμίζουν τη φλεγμονή και την ανοσολογική απόκριση. Αυξάνουν την ουδετεροειδοποίηση και αυξάνουν την περιεκτικότητα των ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων στο αίμα. Ενισχύουν επίσης την ανταπόκριση της ανάπτυξης των ουδετερόφιλων κυττάρων στο μυελό των οστών στους αυξητικούς παράγοντες G-CSF και GM-CSF και στις ιντερλευκίνες, μειώνουν τη βλαπτική επίδραση της ακτινοβολίας και της χημειοθεραπείας των κακοήθων όγκων στο μυελό των οστών και μειώνουν το βαθμό ουδετεροπενίας που προκαλείται από αυτές τις επιδράσεις. Εξαιτίας αυτού, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται ευρέως στην ιατρική για την ουδετεροπενία που προκαλείται από χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, καθώς και για τις λευχαιμίες και τις λεμφοϋπερπλαστικές νόσους. Ωστόσο, αυτό δεν είναι το τέλος: η ακετυλοχολίνη είναι ένας προγαγγλικός μεσολαβητής στο συμπαθητικό σύστημα, προκαλώντας την απελευθέρωση της αδρεναλίνης και τις συμπαθητικές της επιδράσεις. Αναστέλλουν τη δραστηριότητα διαφόρων ενζύμων που καταστρέφουν τους ιστούς - πρωτεάσες και νουκλεάσες, μεταλλοπρωτεϊνάσες της μήτρας, υαλουρονιδάση, φωσφολιπάση Α2 και άλλες, αναστέλλουν τη σύνθεση προσταγλανδινών, κινινών, λευκοτριενίων και άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών από το αραχιδονικό οξύ. Μειώνουν επίσης τη διαπερατότητα των φραγμών των ιστών και των αγγειακών τοιχωμάτων, αναστέλλουν την έκκριση υγρού και πρωτεϊνών στην εστία της φλεγμονής, τη μετανάστευση των λευκοκυττάρων στην εστία (χημειοταξία) και τον πολλαπλασιασμό του συνδετικού ιστού στην εστία, σταθεροποιούν τις κυτταρικές μεμβράνες, αναστέλλουν την υπεροξείδωση των λιπιδίων, τον σχηματισμό ελεύθερων ριζών στην εστία της φλεγμονής και πολλές άλλες διαδικασίες που παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη της φλεγμονής. Η εκδήλωση ανοσοδιεγερτικών ή ανοσοκατασταλτικών επιδράσεων εξαρτάται από τη συγκέντρωση των γλυκοκορτικοειδών ορμονών στο αίμα. Είναι γεγονός ότι ο υποπληθυσμός των Τ-καταστολέων είναι σημαντικά πιο ευαίσθητος στις κατασταλτικές επιδράσεις των χαμηλών συγκεντρώσεων γλυκοκορτικοειδών από ό,τι οι υποπληθυσμοί των Τ-βοηθών και των Τ-δολοφόνων, καθώς και των Β-κυττάρων.
Αξίζει επίσης να αναφερθεί ότι, δεδομένου ότι η νικοτίνη έχει ιδιαίτερη αγγειοσυσπαστική δράση, ορισμένα προβλήματα μπορεί να σχετίζονται άμεσα με την ανεπαρκή αιμάτωση του εμβρύου στις εγκύους. Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του καπνίσματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της ανάπτυξης παχυσαρκίας από το παιδί, κατά μέσο όρο, στην ηλικία των 9 ετών. Δεν είναι γνωστό αν αυτό οφείλεται στην επίδραση της νικοτίνης στον αναπτυσσόμενο υποθάλαμο και, ως εκ τούτου, στις διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος, αλλά μέχρι στιγμής αυτή η υπόθεση είναι η πιο διαδεδομένη. Ένα επιβεβαιωμένο παράδειγμα της ενδοκρινολογικής επίδρασης της νικοτίνης ειδικά (σε όλα τα παρουσιαζόμενα πειράματα, έγκυες/ θηλάζουσες γυναίκες εγχέονται με άλατα νικοτίνης με διάφορους τρόπους) στο έμβρυο μπορεί να είναι το γεγονός ότι προκαλεί διαταραχές στη δραστηριότητα των παραθυρεοειδικών κυττάρων του εμβρύου μαζί με αύξηση της δραστηριότητας των θυρεοειδικών κυττάρων. Μαζί με την ενεργοποίηση τόσο του συμπαθητικού συστήματος της μητέρας όσο και του εμβρύου, μπορεί να εξηγήσει γιατί τα παιδιά των μητέρων που εκτίθενται στη νικοτίνη είναι συχνά υπερδραστήρια, ιδιότροπα και ευερέθιστα. Η επίδραση αυτή παραμένει εμφανής κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της ζωής σε αρουραίους, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί περαιτέρω μελέτες.
Προκύπτουν και άλλα προβλήματα που σχετίζονται με την υπερκινητικότητα σε μικρή ηλικία: αναστέλλεται η δραστηριότητα των νευρωνικών προωθητικών λειτουργιών- το παιδί κλαίει υπερβολικά, στη συνέχεια γίνεται απαθές και ληθαργικό- ωχρότητα- σε σοβαρές περιπτώσεις, το παιδί έχει στέρηση ύπνου- καθυστερημένα προβλήματα μνήμης και μάθησης (όπως και η υπερκινητικότητα, το άσθμα στα παιδιά θεωρείται επίσης ότι προκαλείται από τη νικοτίνη. Ωστόσο, εμφανίζεται και σε παιδιά μητέρων που βίωσαν στρες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης).
Επίσης, η νικοτίνη προκαλεί αύξηση του αριθμού των ντοπαμινεργικών νευρώνων και των υποδοχέων ντοπαμίνης κατά την προγεννητική περίοδο, γεγονός που δεν είναι θετικό για το έμβρυο: μετά τη γέννηση, αργά ή γρήγορα (κατά τη διάρκεια του θηλασμού και μετά τη διακοπή της, ενώ η κατανάλωση νικοτίνης από τη μητέρα συνεχίζεται), η πρόσληψή της θα διακοπεί, η ποσότητα της ντοπαμίνης θα μειωθεί και αυτό θα ήταν επιβλαβές για όλους τους εμπλεκόμενους. Οι μητέρες που εκτίθενται στη νικοτίνη γεννούν παιδιά με μειωμένο σωματικό βάρος. Αλλά αυτό δεν είναι τόσο ενδιαφέρον όσο το γεγονός ότι έχουν επίσης αυξημένη περιεκτικότητα σε TGF-β και νιτρικό οξείδιο - δείκτες φλεγμονής. Το μονοξείδιο του αζώτου πιθανώς απελευθερώνεται με τον μηχανισμό που αναλύεται στο άρθρο. Επίσης, στις καθυστερημένες συνέπειες περιλαμβάνεται το γεγονός ότι οι απόγονοι των "χρηστών νικοτίνης" έχουν περισσότερες πιθανότητες να διαμορφώσουν υπερτασικό φαινότυπο: η προγεννητική έκθεση στη νικοτίνη ενεργοποιεί τον μηχανισμό μεθυλίωσης του DNA, ο οποίος ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ (AT-1aR, αλλά όχι AT-1bR).
Οξειδωτικό στρες και απόπτωση λόγω χρήσης νικοτίνης.
Στον καπνό του τσιγάρου υπάρχουν μονοξείδια του αζώτου και του άνθρακα, καθώς και πολλές άλλες ουσίες (μεταξύ αυτών υπάρχουν μόνο ουσίες από το μητρώο του καταλόγου των καρκινογόνων ουσιών). Υπάρχουν επίσης ρητίνες, οι οποίες απλώς δεν επιτρέπουν την κανονική ανταλλαγή αερίων στους πνεύμονες. Η απόπτωση συμβαίνει συγκεκριμένα λόγω της ενεργοποίησης της κασπάσης-3 από ενεργές μορφές οξυγόνου- παρεμπιπτόντως, αυτός ο καταρράκτης εμποδίζεται επιτυχώς από το ασκορβικό οξύ. Η ίδια η νικοτίνη δεν περιλαμβάνεται στον κατάλογο των καρκινογόνων ουσιών και όχι μόνο δεν προκαλεί απόπτωση, αλλά και την αποτρέπει. Έχει περισσότερο κυτταροπροστατευτική δράση, ιδίως στους νευρώνες. Το ίδιο το κάπνισμα είναι ένα είδος ανοσοκατασταλτικού παράγοντα και, καταστέλλοντας την ανοσολογική απόκριση, αυξάνεται ο κίνδυνος ανάπτυξης διαφόρων όγκων.
Οι διαδικασίες δυσπλασίας αναπτύσσονται σε ασθενείς με ιστορικό καπνίσματος λόγω του γεγονότος ότι οι ρητίνες εγκαθίστανται στα τοιχώματα των βρόγχων, των κυψελίδων, η ανταλλαγή αερίων γίνεται δύσκολη - και τότε τα κύτταρα αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται. Επιπλέον, υπάρχει μελέτη που δείχνει ότι εάν ένα άτομο συνεχίζει να καπνίζει κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας/ακτινοθεραπείας, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μειώνεται σημαντικά λόγω της αντίστασης που προκαλείται από τη νικοτίνη. Καταστέλλοντας το ανοσοποιητικό σύστημα, η νικοτίνη και άλλα προϊόντα καύσης καπνού αυξάνουν τον κίνδυνο πολλαπλασιασμού των ήδη υπαρχόντων καρκινικών κυττάρων, όπου κι αν βρίσκονται. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα ζουν κυρίως από τη γλυκόλυση, οπότε η αγγειοσύσπαση προκαλεί υποξία του οργάνου, έκπτωση της λειτουργίας του, ενώ τα καρκινικά κύτταρα ευδοκιμούν εκεί. Ο πιο συχνός καρκίνος στους καπνιστές είναι ο καρκίνος του πνεύμονα, γιατί εκεί εγκαθίστανται τα κύρια προϊόντα της καύσης, εκτός από τη νικοτίνη.
Μεταξύ άλλων, μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει η επίδραση της νικοτίνης στο ανοσοποιητικό σύστημα. Μπορείτε να βρείτε διάφορες δηλώσεις για το θέμα αυτό, οι οποίες εύκολα μπορούν να σας μπερδέψουν. Ας προσπαθήσουμε να το καταλάβουμε Η νικοτίνη μειώνει τη συστηματική ανοσία, αλλά αυξάνει την τοπική ανοσία - για παράδειγμα, η νικοτίνη χρησιμοποιείται για τη νόσο του Crohn, δηλαδή την κολίτιδα που προκαλείται από την τοξίνη Clostridium Difficile (αλλά όχι από την ειλεΐτιδα), αυξάνοντας τα επίπεδα της IL-4, της ουσίας P και άλλων προφλεγμονωδών πεπτιδίων. Σε περίπτωση όμως εγκαυμάτων, μειώνει την ποσότητα των προφλεγμονωδών κυτοκινών, οι οποίες σχηματίζονται υπερβολικά σε θερμικές κακώσεις (εννοούμε ομάδες ελέγχου που είχαν εγκαύματα τουλάχιστον 30% της επιφάνειας του σώματος, ώστε η προφλεγμονώδης αντίδραση να έχει συστηματικό χαρακτήρα). Οι υποδοχείς τύπου Toll παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της σήψης, διαπιστώθηκε με ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση νικοτίνης (400 μg/kg) ότι αναστέλλει τους υποδοχείς αυτούς μέσω του a7nAchR ενεργοποιώντας την κινάση φωσφοϊνοσιτίδη-3. Αν και, το αν αυτό είναι καλό ή κακό παρουσία λοίμωξης είναι συζητήσιμο. Μέσω του ίδιου a7nAchR, παραδόξως, μειώνει την πορεία της παχυσαρκίας.
Επιπλέον, οι καπνιστές διαβητικοί/παχύσαρκοι έχουν λιγότερες πιθανότητες να εμφανίσουν ελκώδη κολίτιδα, η οποία εμφανίζεται επίσης ως αποτέλεσμα τοπικής φλεγμονής. Με τον ίδιο αντιφλεγμονώδη τρόπο, μέσω του α7nAchR, προστατεύει τους νεφρούς από την ισχαιμία, μειώνοντας την ποσότητα του παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα, διαφόρων χημειοκινών και επίσης εμποδίζοντας τη διήθηση ουδετερόφιλων. Παρά ταύτα, το ζήτημα της γέννησης παιδιών με αυξημένη περιεκτικότητα σε φλεγμονώδεις δείκτες παραμένει ανοιχτό.
Όσον αφορά τη γενετική, τα σημερινά δεδομένα δείχνουν ότι η νικοτίνη μπορεί να ρυθμίσει την έκφραση γονιδίων/πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε διάφορες λειτουργίες, όπως οι ERK1/2, CREB και C-FOS, και επίσης να τροποποιήσει ορισμένα βιοχημικά μονοπάτια, για παράδειγμα, με μιτογόνο - ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση Α (MARK), σηματοδότηση της φωσφατιδυλινοσιτολικής φωσφατάσης, ενός σηματοδοτικού αυξητικού παράγοντα, και μονοπάτια ουβικουιτίνης-πρωτεασώματος. Τα τρία γονίδια που σχετίζονται με τον εθισμό στη νικοτίνη είναι ο υποδοχέας οιστρογόνων 1 (ESR1), η αρρεστίνη βήτα 1 (ARRB1) και το ARRB2. Ο ESR1, ως ειδικός πυρηνικός υποδοχέας ορμονών του φύλου, είναι ευρέως κατανεμημένος στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες του μέσου εγκεφάλου και μπορεί να ρυθμίσει την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών του συστήματος ανταμοιβής του εγκεφάλου. Επιπλέον, ο ESR1 διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της απόπτωσης. Οι ARRB1 και ARRB2 χρησιμοποιούνται ευρέως ως δομικές πρωτεΐνες. Μπορούν να ρυθμίσουν διάφορες ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες σηματοδότησης που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση και διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στις μιτογόνες και αντι-αποπτωτικές ιδιότητες της νικοτίνης. Πραγματοποιήθηκαν πειράματα σε αρουραίους με έκθεση στη νικοτίνη και στη συνέχεια απότομη διακοπή της πρόσληψής της (3,2 mg / kg / ημέρα, 14 ημέρες): τα άθικτα θηλυκά παρουσίασαν άγχος και αύξηση της έκφρασης των γονιδίων CRF, UCN και DRD1. Κατά τη διάρκεια της χορήγησης νικοτίνης, τα άθικτα θηλυκά παρουσίασαν μείωση της έκφρασης των γονιδίων CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 και αύξηση του CRF-BP. Αυτό το μοτίβο αποτελεσμάτων απουσίαζε σε θηλυκά με ωοθηκεκτομή.
Αυτές οι διεργασίες εντοπίζονται στον πυρήνα του nucleus accumbens. Με άλλα λόγια, όταν διακόπηκε η χορήγηση νικοτίνης, τα γονίδια που σχετίζονται με το στρες ενεργοποιήθηκαν στον nucleus accumbens. Η σχέση με τη νικοτίνη καθορίζεται επίσης αρκετά σημαντικά από έναν πολυμορφισμό ενός νουκλεοτιδίου στο γονίδιο rs16969968, ένα γονίδιο που κωδικοποιεί την α5 υπομονάδα του υποδοχέα ακετυλοχολίνης. Τα άτομα κλήθηκαν να καπνίζουν τακτικά τσιγάρα που περιείχαν νικοτίνη (0,60 mg) και εικονικό φάρμακο (<0,05 mg). Οι ομοζυγώτες που έφεραν το αναλυόμενο αλληλόμορφο (G: G) παρουσίασαν σημαντικά μειωμένο όγκο ρουφηξίματος, ενώ οι φορείς πολυμορφικών αλληλόμορφων αλληλόμορφων (A: G ή A: A) εισέπνευσαν ισοδύναμο όγκο τόσο εικονικών όσο και πραγματικών τσιγάρων. Τα δεδομένα που προέκυψαν υποδηλώνουν ότι ο όγκος μιας ρουφηξιάς μπορεί να είναι ένα πιο χρήσιμο αντικειμενικό φαινοτυπικό κριτήριο από τον αριθμό των τσιγάρων ανά ημέρα.
Last edited by a moderator: