Εισαγωγή
Ηπενταζοκίνη, που πωλείται μεταξύ άλλων με την εμπορική ονομασία Talwin, είναι ένα παυσίπονο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του μέτριου έως έντονου πόνου. Πιστεύεται ότι δρα ενεργοποιώντας (αγωνίζοντας) τους κ-οπιοειδείς υποδοχείς (KOR) και τους μ-οπιοειδείς υποδοχείς (MOR). Ως εκ τούτου, αποκαλείται οπιοειδές, καθώς παρέχει τα αποτελέσματά του στον πόνο αλληλεπιδρώντας με τους υποδοχείς οπιοειδών. Χημικά, κατατάσσεται στην κατηγορία των βενζομορφανών και κυκλοφορεί σε δύο εναντιομερή, τα οποία είναι μόρια που είναι ακριβή (μη επικαλυπτόμενα) είδωλα το ένα του άλλου. Πατενταρίστηκε το 1960 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1964. Συνήθως, στα από του στόματος σκευάσματά του, συνδυάζεται με ναλοξόνη για να αποτρέψει τους ανθρώπους από το να συνθλίβουν τα δισκία, να τα διαλύουν σε διαλύτη (όπως νερό) και να τα εγχέουν για να φτιαχτούν (καθώς η από του στόματος χορηγούμενη ναλοξόνη δεν παράγει αποτελέσματα που να αναιρούν τα οπιοειδή, ενώ η ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή χορήγηση ναι).
Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη:- 2 L και 500 mL φιάλες στρογγυλού πυθμένα (RBF),
- Μαγνητικός αναδευτήρας με θερμαντήρα,
- Γυάλινη ράβδος και σπάτουλα,
- Βάση ρετόρτ και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
- Εργαστηριακή ζυγαριά (0,1 - 200 g είναι κατάλληλη),
- Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
- Φιάλη Buchner και χωνί (αντί για χωνί Buchner μπορεί να χρησιμοποιηθεί φίλτρο Schott),
- Χωνί διαχωρισμού 1 L,
- Μηχανή Rotovap,
- Πηγή κενού,
- Πιπέτα Pasteur,
- Υδρόλουτρο,
- 1 L x 1, 500 mL x 1, 250 mL x2, 100 mL x2 Ποτήρια ζέσεως.
Αντιδραστήρια:
- 42,2 g 2-φαινυλοχλωροαιθάνιο (1),
- 35,7 g 3,4-λουτιδίνης (2),
- 36,3 g p-μεθοξυβενζυλοχλωριούχο μαγνήσιο (4),
- 6,0 g 1-βρωμο-3-μεθυλο-2-βουτένιο (7),
- 14 g χλωριούχου αμμωνίου (NH4Cl),
- 200 ml ακετόνης,
- 1,5 L διαιθυλαιθέρας (Et2O),
- ~2 L Αποσταγμένο νερό,
- ~300 mL Αιθανόλη (EtOH),
- 3,9 g βοροϋδρίτη του νατρίου (NaBH4),
- 17,5 g Φωσφορικό οξύ 85% (H3PO4),
- ~50 g υδροξείδιο του νατρίου,
- 9,1 g Οξαλικό οξύ,
- 145 mL Οξικό οξύ (AcOH),
- 285 mL Υδροβρωμικό οξύ 62% (HBr),
- 800 mL ισοπροπυλική αλκοόλη (IPA; i-PrOH),
- 5,0 g διττανθρακικό νάτριο (NaHCO3),
- 125 mL διμεθυλοφομαμίδιο (DMF),
- 5 mL υδροχλωρικό οξύ (HCl) (25 mL aq. διάλυμα),
- ~50 mL υδροξείδιο του αμμωνίου (NH4OH).
2-Διμεθυλοαλλυλ-5,9-διμεθυλο-2′-υδροξυβενζομορφάνη:
Σημείο ζέσεως: 403,5 °C σε 760 mm Hg-
Σημείο τήξεως: 145,4-147,2 °C-
Μοριακό βάρος: 285,42 g/mole-
Πυκνότητα: 1,0±0,1 g/mL-
Αριθμός CAS: 359-83-1.
Διαδικασία
Χλωριούχο 1-βενζυλο-3,4-διμεθυλοπυριδίνιο (3)Διάλυμα 42,2 g 2-φαινυλοχλωροαιθανίου (1) και 35,7 g 3,4-λουτιδίνης (2 ) σε 100 mL ακετόνης αφέθηκε να παραμείνει όλη τη νύχτα σε θερμοκρασία δωματίου σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα 500 mL (RBF). Το προϊόν (3), που ελήφθη σε απόδοση 81-89 % σε δύο καλλιέργειες, m.p. 196-197°С.
1-Βενζυλο-2-(p-μεθοξυβενζυλο)-3,4-διμεθυλο-1,2,5,6-τετραϋδροπυριδίνη (5)
Το αντιδραστήριο Grignard από 36,3 g χλωριούχου p-μεθοξυβενζυλίου (4) (με χρήση 3 L Et2O/μολ για τη μείωση της σύζευξης) σε 600 mL προστέθηκε σε 32,8 g (3) σε Et2O σε 2 L RBF. Το μείγμα αναδεύτηκε και επαναρροήθηκε για 1,5 h με ψυκτήρα επαναρροής και χύνεται σε διάλυμα NH4Cl 14 g σε H2O. Το ακατέργαστο βιανισύλιο απομακρύνθηκε με διήθηση, το στρώμα Et2O διαχωρίστηκε και πλύθηκε με H2O και η διυδροπυριδίνη απομονώθηκε ως ακατέργαστο υπόλειμμα (57,5 g) με απομάκρυνση του Et2O. Αυτό ανάγεται σε EtOH με 3,9 g NaBH4 σε H2O. Το μείγμα της αντίδρασης αναδεύτηκε κατά τη διάρκεια της νύχτας σε θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια το EtOH απομακρύνθηκε στο κενό. Η υδατική φάση εκχυλίστηκε με Et2O και η τελευταία εκχυλίστηκε σε πολλές δόσεις με συνολικά 17,5 g 85% H3PO4 σε 400 mL H2O. Η προσθήκη περίσσειας 35% υδατικού NaOH στα όξινα εκχυλίσματα, η εκχύλιση του προκύπτοντος ελαίου σε Et2O, η ξήρανση, η διήθηση και η συμπύκνωση έδωσαν 32,5 g ακατέργαστης βάσης. Αυτή προστέθηκε σε 9,1 g οξαλικού οξέος σε 100 mL ακετόνης για να κατακρημνιστούν 31,2 g (5) οξαλικού οξέος, m.p. 153-158°С.
Το αντιδραστήριο Grignard από 36,3 g χλωριούχου p-μεθοξυβενζυλίου (4) (με χρήση 3 L Et2O/μολ για τη μείωση της σύζευξης) σε 600 mL προστέθηκε σε 32,8 g (3) σε Et2O σε 2 L RBF. Το μείγμα αναδεύτηκε και επαναρροήθηκε για 1,5 h με ψυκτήρα επαναρροής και χύνεται σε διάλυμα NH4Cl 14 g σε H2O. Το ακατέργαστο βιανισύλιο απομακρύνθηκε με διήθηση, το στρώμα Et2O διαχωρίστηκε και πλύθηκε με H2O και η διυδροπυριδίνη απομονώθηκε ως ακατέργαστο υπόλειμμα (57,5 g) με απομάκρυνση του Et2O. Αυτό ανάγεται σε EtOH με 3,9 g NaBH4 σε H2O. Το μείγμα της αντίδρασης αναδεύτηκε κατά τη διάρκεια της νύχτας σε θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια το EtOH απομακρύνθηκε στο κενό. Η υδατική φάση εκχυλίστηκε με Et2O και η τελευταία εκχυλίστηκε σε πολλές δόσεις με συνολικά 17,5 g 85% H3PO4 σε 400 mL H2O. Η προσθήκη περίσσειας 35% υδατικού NaOH στα όξινα εκχυλίσματα, η εκχύλιση του προκύπτοντος ελαίου σε Et2O, η ξήρανση, η διήθηση και η συμπύκνωση έδωσαν 32,5 g ακατέργαστης βάσης. Αυτή προστέθηκε σε 9,1 g οξαλικού οξέος σε 100 mL ακετόνης για να κατακρημνιστούν 31,2 g (5) οξαλικού οξέος, m.p. 153-158°С.
5,9-διμεθυλο-2'-υδροξυ-6,7-βενζομορφάνη (6)
Μείγμα 53,8 g ακατέργαστου οξαλικού (5), 145 mL AcOH και 285 mL 62% HBr επαναρροφήθηκε για 22 ώρες σε 2 L RBF, συμπυκνώθηκε στο κενό και αραιώθηκε με 800 mL i-PrOH. Το αιώρημα αναδεύτηκε, συμπυκνώθηκε σε περίπου 250 mL, ψύχθηκε και διηθήθηκε. Το προϊόν λήφθηκε σε EtOH και καταβυθίστηκε με περίπου ίσο όγκο Et2O για να δώσει 23,7 g (5) ως υδροβρωμίδιο, m.p. 259-262°С.
Μείγμα 53,8 g ακατέργαστου οξαλικού (5), 145 mL AcOH και 285 mL 62% HBr επαναρροφήθηκε για 22 ώρες σε 2 L RBF, συμπυκνώθηκε στο κενό και αραιώθηκε με 800 mL i-PrOH. Το αιώρημα αναδεύτηκε, συμπυκνώθηκε σε περίπου 250 mL, ψύχθηκε και διηθήθηκε. Το προϊόν λήφθηκε σε EtOH και καταβυθίστηκε με περίπου ίσο όγκο Et2O για να δώσει 23,7 g (5) ως υδροβρωμίδιο, m.p. 259-262°С.
2-Διμεθυλοαλλυλ-5,9-διμεθυλο-2′-υδροξυβενζομορφάνη (πενταζοκίνη) (8)
Ένα αναδευόμενο μείγμα 9,7 g. 5,9-διμεθυλο-2'-υδροξυ-6,7-βενζομορφάνης (6), 6,0 g 1-βρωμο-3-μεθυλο-2-βουτενίου (7), 5,0 g διττανθρακικού νατρίου και 125 ml διμεθυλοφομαμιδίου (DMF) επαναρροφήθηκε για 4,5 ώρες σε 500 ml RBF με ψυκτήρα επαναρροής. Το μείγμα της αντίδρασης διηθήθηκε και η τούρτα του φίλτρου πλύθηκε με αιθανόλη. Ο διαλύτης απομακρύνθηκε στο κενό και το προϊόν διαλύθηκε σε αιθέρα και διηθήθηκε από μικρή ποσότητα αδιάλυτου υλικού. Το στρώμα του αιθέρα εκχυλίστηκε με 5 ml υδροχλωρικού οξέος σε 20 ml νερού. Με προσθήκη αραιού υδροξειδίου του αμμωνίου στην υδατική φάση καταβυθίστηκαν 10,6 g ακατέργαστου προϊόντος (8), m.p. 128-139°С. Δύο ανακρυσταλλώσεις από υδατική μεθανόλη έδωσαν 8,2 g, m.p. 145-148°С. Ένα δεύτερο πείραμα σε διπλάσια κλίμακα έδωσε 18,2 g ανακρυσταλλωμένου υλικού.
Ένα αναδευόμενο μείγμα 9,7 g. 5,9-διμεθυλο-2'-υδροξυ-6,7-βενζομορφάνης (6), 6,0 g 1-βρωμο-3-μεθυλο-2-βουτενίου (7), 5,0 g διττανθρακικού νατρίου και 125 ml διμεθυλοφομαμιδίου (DMF) επαναρροφήθηκε για 4,5 ώρες σε 500 ml RBF με ψυκτήρα επαναρροής. Το μείγμα της αντίδρασης διηθήθηκε και η τούρτα του φίλτρου πλύθηκε με αιθανόλη. Ο διαλύτης απομακρύνθηκε στο κενό και το προϊόν διαλύθηκε σε αιθέρα και διηθήθηκε από μικρή ποσότητα αδιάλυτου υλικού. Το στρώμα του αιθέρα εκχυλίστηκε με 5 ml υδροχλωρικού οξέος σε 20 ml νερού. Με προσθήκη αραιού υδροξειδίου του αμμωνίου στην υδατική φάση καταβυθίστηκαν 10,6 g ακατέργαστου προϊόντος (8), m.p. 128-139°С. Δύο ανακρυσταλλώσεις από υδατική μεθανόλη έδωσαν 8,2 g, m.p. 145-148°С. Ένα δεύτερο πείραμα σε διπλάσια κλίμακα έδωσε 18,2 g ανακρυσταλλωμένου υλικού.
Last edited:
