Σύνθεση φαιναζοκίνης (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Εισαγωγή

Η φαιναζοκίνη (εμπορικές ονομασίες Prinadol, Narphen) είναι ένα οπιοειδές αναλγητικό φάρμακο, το οποίο σχετίζεται με την πενταζοκίνη και έχει παρόμοιο προφίλ δράσης. Οι επιδράσεις της φαιναζοκίνης περιλαμβάνουν αναλγησία και ευφορία, μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν δυσφορία και ψευδαισθήσεις σε υψηλές δόσεις, πιθανότατα λόγω δράσης στους κ-οπιοειδείς και σ υποδοχείς. Η φαιναζοκίνη φαίνεται να είναι πολύ ισχυρότερο αναλγητικό με λιγότερες παρενέργειες από την πενταζοκίνη, πιθανώς λόγω ευνοϊκότερου λόγου σύνδεσης μ/κ. Η φαιναζοκίνη είναι ένα πολύ πιο ισχυρό αναλγητικό από την πενταζοκίνη και άλλα φάρμακα της σειράς βενζομορφανών, πιθανότατα λόγω της παρουσίας μιας Ν-φαινυλο-υποκατάστασης, η οποία είναι γνωστό ότι ενισχύει τη μ-οπιοειδή δράση σε πολλές κατηγορίες οπιοειδών αναλγητικών. Κατά συνέπεια, η φαιναζοκίνη έχει κάποια 4πλάσια ισχύ από τη μορφίνη ως αναλγητικό.

Εξοπλισμός και γυάλινα σκεύη:

• Φιάλη στρογγυλού πυθμένα 250 και 100 ml,
• 50 mL Φιάλες στρογγυλού πυθμένα με δύο λαιμούς,
• Μαγνητικός αναδευτήρας,
• Φιάλη Buchner και χωνί (αντί για χωνί Buchner μπορεί να χρησιμοποιηθεί φίλτρο Schott) 100-500 ml,
• Γυάλινη ράβδος και σπάτουλα,
• Βάση και σφιγκτήρας για τη στερέωση της συσκευής,
• Εργαστηριακή ζυγαριά (0,01 - 100 g είναι κατάλληλη),
• 500 ml x 1, 250 ml x2, 100 ml x2 Ποτήρια ζέσεως,
• Παγωμένο υδατόλουτρο,
• Πιπέτα Pasteur,
• Συμπυκνωτής παλινδρόμησης,
• Χωνί διαχωρισμού, 500 ml,
• Καπάκι διαφράγματος,
• Φυσαλίδα αζώτου με μπαλόνι ~10-20 L (1 atm),
• Θερμόμετρο εργαστηριακού βαθμού (-20 °C έως 200 °C) με προσαρμογέα φιάλης τριών λαιμών,
• Λουτρό Dewar (για -78 βαθμούς) και ξηρός πάγος (CO2),
• Κιτχρωματογραφίας φλας (στήλη και silica gel),
• Μηχανή Rotovap,
• Πηγή κενού.

Αντιδραστήρια.

• 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol ,
• Διαιθυλαιθέρας (Et2O) 450 mL,
• 2-φαινυλαιθυλοβρωμίδιο (2) 8,25 g, 44,5 mmol,
• Βορειοϋδρίδιο του νατρίου (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol,
• Μεθανόλη (MeOH) 100 mL,
• Αποσταγμένο νερό (H2O) 300 mL,
• Θειικό νάτριο (Na2SO4) άνυδρο ~100 g,
• Χλωριούχο νάτριο ~50 g,
• Αιθερικό τριφθοριούχο βόριο (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol,
• sec-Butyllithium (s-BuLi) 1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol,
• p-μεθοξυβενζυλοχλωρίδιο 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol,
• Υδροχλωρικό οξύ 5% (HCl),
• Ανθρακικό νάτριο (Na2CO3),
• Χλωροφόρμιο (CHCl3) 140 mL,
• Εξάνιο ~200 mL,
• Οξικός αιθυλεστέρας (EtOAc) ~200 mL,
• Υδροβρωμικό οξύ 48% (HBr) 10 mL,
• Υδροξείδιο του αμμωνίου (NH4OH),
• Τριαιθυλαμίνη ~10 ml,

2′-Υδροξυ-5,9-διμεθυλο-2-φαινυλο-6,7-βενζομορφάνη:
Σημείο ζέσεως: 461,0±45,0 °C σε 760 mm Hg-
Σημείο τήξεως: 181-182 °C-
Μοριακό βάρος: 321,46 g/mole-
Πυκνότητα: 1,1±0,1 g/mL-
Αριθμός CAS: 127-35-5.

Διαδικασία

Ν-(2-φαινυλαιθυλ)-3,4-διμεθυλ-1,2,5,6-τετραϋδροπυριδίνη (3)

Σε παγωμένο υπό ανάδευση διάλυμα 3,4-λουτιδίνης (1) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) σε ξηρό διαιθυλαιθέρα (100 ml) προστέθηκε 2-φαινυλαιθυλοβρωμίδιο (2) (8,25 g, 44,5 mmol) και το προκύπτον διάλυμα αναδεύτηκε για 24 ώρες σε θερμοκρασία περιβάλλοντος σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα των 250 ml. Το άλας πυριδινίου που κατακρημνίστηκε διηθήθηκε και πλύθηκε καλά με διαιθυλαιθέρα. Σε παγωμένο διάλυμα αυτού του άλατος (10 g, 40,1 mmol) σε 80% υδατική μεθανόλη (100 ml) προστέθηκε σε μικρές δόσεις βορειοϋδρίτης του νατρίου (2,98 g, 80 mmol). Μετά την ολοκλήρωση της προσθήκης, το διάλυμα θερμάνθηκε υπό επαναρροή για 1 ώρα. Η μεθανόλη απομακρύνθηκε υπό μειωμένη πίεση και στην εναπομένουσα μάζα προστέθηκε νερό (50 mL). Εκχυλίστηκε με διαιθυλαιθέρα (5 x 40 mL) και το συνδυασμένο οργανικό στρώμα πλύθηκε με άλμη και ξηράνθηκε πάνω σε άνυδρο θειικό νάτριο και συμπυκνώθηκε στο κενό. Το υπόλειμμα αποστάχθηκε υπό μειωμένη πίεση για να δώσει το (3) ως ανοικτό κίτρινο υγρό (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-φαινυλαιθυλ)-2-(4'-μεθοξυβενζυλ)-3,4-διμεθυλ-1,2,5,6-τετραϋδροπυριδίνη (4)

Σε φλογοαποξηραμένη φιάλη 50 mL με δύο λαιμούς στρογγυλού πυθμένα εξοπλισμένη με ράβδο ανάδευσης, διαφραγματικό πώμα και φυσαλίδα αζώτου, ένα διάλυμα της αμίνης (3) (0,5 g, 2,35 mmol) ψύχθηκε στους -78°С υπό ατμόσφαιρα αζώτου και προστέθηκε BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol). Το περιεχόμενο αναδεύτηκε για 10 λεπτά και προστέθηκε s-BuLi (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) και η ανάδευση συνεχίστηκε για 30 λεπτά. Το μείγμα της αντίδρασης αποσβέστηκε με p-μεθοξυβενζυλοχλωρίδιο (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Μετά από 10 λεπτά ανάδευσης στους -78°С, η θερμοκρασία αφέθηκε να ανέβει στους -30°С επί 30 λεπτά. Στη συνέχεια, το περιεχόμενο χύθηκε σε διαιθυλαιθέρα (50 mL) και εκχυλίστηκε με 5% HCl (4 x 10 mL). Το συνδυασμένο όξινο στρώμα έγινε βασικό με στερεό Na2CO3 και εκχυλίστηκε με χλωροφόρμιο (3 x 20 mL). Το συνδυασμένο οργανικό στρώμα πλύθηκε με νερό, άλμη και ξηράνθηκε πάνω σε άνυδρο θειικό νάτριο. Ο διαλύτης εξατμίστηκε στο κενό και το υπολειπόμενο έλαιο υποβλήθηκε σε χρωματογραφία στήλης πάνω σε silica gel. Η έκλουση με εξάνιο-οξικό αιθυλεστέρα (6:4) έδωσε α-αλκυλιωμένη αμίνη (3) (0,49 g, 64 %) ως παχύρρευστο υγρό.

(+/-)-Φαναζοκίνη (5)

Η αντίδραση της αμίνης (4) (0,3 g, 8,9 mmol) με 48% HBr (10 mL) θερμάνθηκε στους 135°С για 24 ώρες σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα 100 mL. Το ψυχθέν διάλυμα αραιώθηκε με νερό (20 mL) και έγινε βασικό με υδροξείδιο του αμμωνίου. Το μείγμα εκχυλίστηκε με χλωροφόρμιο (4 x 20 mL) και το συνδυασμένο οργανικό στρώμα πλύθηκε με άλμη και ξηράνθηκε σε άνυδρο θειικό νάτριο. Ο διαλύτης απομακρύνθηκε στο κενό και το υπόλειμμα καθαρίστηκε με χρωματογραφία στήλης σε silica gel. Η έκλουση με εξάνιο-αιθυλακετικό-τριαιθυλαμίνη (60:35:5) έδωσε (+/-)-φαιναζοκίνη (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Αυτό θα μπορούσε πραγματικά να είναι ένα καλό συνθετικό, καθώς τα αντιδραστήρια φαίνονται εύκολα προμηθευόμενα χμμμ