Ψιλοκυβίνη | Γενική φαρμακολογία

[Brain]

Η ψιλοκυβίνη (3-[2-(διμεθυλαμινο)αιθυλ]-1Η-ινδόλη-4-υλ διυδροφωσφορικό) είναι ένα αλκαλοειδές της οικογένειας των τρυπταμινών, φωσφορυλιωμένο παράγωγο της ψιλοκυβίνης, το οποίο έχει ψυχεδελικές ιδιότητες. Από όλες τις βιολογικές πηγές της ψιλοκυβίνης, τα είδη μανιταριών των γενών Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe περιέχουν τη μεγαλύτερη ποσότητα- ωστόσο, περίπου 200 άλλα είδη μανιταριών περιέχουν ψιλοκυβίνη. Μια οικογένεια μανιταριών που περιέχει ψιλοκυβίνη, η οποία είναι γνωστή με την ονομασία "μαγικά μανιτάρια", έχει χρησιμοποιηθεί για τις παραισθησιογόνες επιδράσεις της σε όλη την ιστορία. Στα τέλη της δεκαετίας του 1950 ο Άλμπερτ Χόφμαν από την εταιρεία Sandoz Laboratories απομόνωσε και συνέθεσε τις ψυχοδραστικές ενώσεις ψιλοκυβίνη και ψιλοκίνη από μύκητες που περιέχουν ψιλοκυβίνη. Η ψιλοκυβίνη πωλήθηκε από την Sandoz ως ινδοκυβίνη για θεμελιώδεις ψυχοφαρμακολογικές και θεραπευτικές κλινικές δοκιμές. Επί του παρόντος, είδη του Psilocybe είναι γνωστά στην Ασία, την Αυστραλία, τις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Καναδά, το Μεξικό, την Κεντρική και Νότια Αμερική, την Αφρική και την Ευρώπη. Υπάρχει ένα μεγάλο επίπεδο αποδείξεων ότι τα είδη που περιέχουν ψιλοκυβίνη ξεκίνησαν από την Αφρική και την Ευρώπη, καθώς και ενδείξεις ότι το Psilocybe υπήρχε στον Παλαιό Κόσμο πριν από την εμφάνιση των σύγχρονων ανθρώπων. Τα μανιτάρια που περιέχουν ψιλοκυβίνη μπορεί να βρεθούν στη φύση ή να καλλιεργηθούν σε ελεγχόμενο περιβάλλον από αποτυπώματα σπορίων. Η δημοτικότητα της ψιλοκυβίνης αυξήθηκε ραγδαία το 1960. Το 1970, συμπεριλήφθηκε στον κατάλογο Ι, γεγονός που οδήγησε σε σημαντική περικοπή της έρευνας για την ψιλοκυβίνη. Ωστόσο, πρόσφατες προκαταρκτικές μελέτες για την ψιλοκυβίνη έδειξαν τις προοπτικές εφαρμογής της στη θεραπεία της ψυχαναγκαστικής διαταραχής, του εθισμού στο αλκοόλ, της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής και της κατάθλιψης σε ασθενείς με καρκίνο τελικού σταδίου. Η ψιλοκυβίνη ταξινομείται ως ουσία του Πίνακα Ι στις Ηνωμένες Πολιτείες σύμφωνα με τον νόμο περί ελεγχόμενων ουσιών του 1971- έτσι, μόνο περιορισμένες ποσότητες μπορούν να παραχθούν κάθε χρόνο. Παρά το καθεστώς της ως Schedule-I, η ψιλοκυβίνη είναι ένα δημοφιλές ψυχαγωγικό ναρκωτικό από τη δεκαετία του 1960 και ενώ η χρήση της έχει μειωθεί από τότε που έγινε ελεγχόμενη ουσία, η ψυχαγωγική χρήση συνεχίζεται. Οι περισσότερες άλλες ανεπτυγμένες χώρες έχουν κατατάξει την ψιλοκυβίνη και τα μανιτάρια που περιέχουν ψιλοκυβίνη επίσης ως παράνομα. Η σημαντικότερη εξαίρεση σε αυτή τη γενικότητα είναι οι Κάτω Χώρες, οι οποίες έχουν ένα νομικό παραθυράκι που επιτρέπει την καλλιέργεια, την πώληση και την κατάποση ψυχοδραστικών "τρούφες" που περιέχουν ψιλοκυβίνη. Πρώιμες ενδείξεις χρήσης από σαμάνους της Κεντρικής και Νότιας Αμερικής έχουν εντοπιστεί σε πολλές τοποθεσίες. Η σύγχρονη μελέτη ξεκίνησε στα τέλη της δεκαετίας του 1950 από τον εθνομυκητολόγο R. Gordon Wasson και συνεχίστηκε από τους διάσημους ερευνητές ψυχεδελικών Timothy Leary, Ralph Metzner και Ram Dass στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, Albert Hofmann στα εργαστήρια Sandoz, Terrence McKenna και Jonathan Ott στις δεκαετίες του 1960 και στις αρχές της δεκαετίας του 1970. Το ενδιαφέρον των ψυχιάτρων και των ψυχολόγων στη δεκαετία του 1950 ακολούθησε λόγω των θεωρούμενων δυνατοτήτων του ως εργαλείο για τη συντόμευση της ψυχοθεραπείας. Η έρευνα που ενδιαφέρθηκε για την ψυχεδελική θεραπεία του εθισμού άρχισε ήδη από τη δεκαετία του 1950. Συχνά παρατηρήθηκαν διεισδυτικά αποτελέσματα που βοηθούσαν στη νηφαλιότητα, γεγονός που ώθησε τον Humphry Osmond, να επινοήσει τον όρο "ψυχεδελικό" ως έναν τρόπο να περιγράψει τις "διανοητικές" ικανότητες αυτής της κατηγορίας ναρκωτικών". Οι περισσότερες κλινικές έρευνες διεξήχθησαν τη δεκαετία του 1960, συχνά χρησιμοποιώντας τη συνθετική έκδοση ινδοκυβίνης.

Σύνθεση της πιλοκυβίνης

Σύνθεση της πιλοσιβίνης

Η ψιλοκυβίνη έχει βρεθεί σε περισσότερα από 100 είδη μανιταριών, πολλά από τα οποία ανήκουν στο γένος Psilocybe. Το αλκαλοειδές ψιλοκυβίνη στην οικογένεια Inocybeacede εμφανίζεται μεταξύ 10 και 20 mya, και είναι πιθανό ότι η εμφάνιση της ψιλοκυβίνης στην οικογένεια Psilocybe εμφανίστηκε επίσης περίπου εκείνη την εποχή. Επί του παρόντος, είδη του Psilocybe είναι γνωστά στην Ασία, την Αυστραλία, τις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Καναδά, το Μεξικό, την Κεντρική και Νότια Αμερική, την Αφρική και την Ευρώπη. Υπάρχει ένα μεγάλο επίπεδο αποδείξεων ότι τα είδη που περιέχουν ψιλοκυβίνη ξεκίνησαν στην Αφρική και την Ευρώπη, καθώς και ενδείξεις ότι το Psiloche ήταν παρόν στον Παλαιό Κόσμο πριν από την εμφάνιση των σύγχρονων ανθρώπων. Τα μανιτάρια που περιέχουν ψιλοκυβίνη μπορούν να βρεθούν στη φύση ή να καλλιεργηθούν σε ελεγχόμενο περιβάλλον από τα αποτυπώματα των σπορίων, τα οποία δημιουργούνται με την τοποθέτηση του καπακιού ενός γνωστού μανιταριού σε ένα φύλλο κεροχαρτιού και αφήνοντας τα σπόρια να πέσουν στο χαρτί, δημιουργώντας ένα μοναδικό αποτύπωμα μανιταριού. Ενώ το τελευταίο είναι σημαντικά πιο συνηθισμένο και πολύ πιο ασφαλές, ορισμένοι χρήστες εξακολουθούν να αναζητούν "μαγικά μανιτάρια" στη φύση. Ο κίνδυνος λανθασμένης αναγνώρισης είναι πάντα παρών και είναι ένα λάθος στο οποίο είναι επιρρεπείς ακόμη και οι πιο έμπειροι μυκητολόγοι. Η λανθασμένη ταυτοποίηση μπορεί να οδηγήσει σε ένα σφάλμα στο οποίο είναι επιρρεπείς ακόμη και οι πιο έμπειροι μυκητολόγοι. Η λανθασμένη ταυτοποίηση μπορεί να οδηγήσει σε οτιδήποτε, από ήπια δυσφορία έως θάνατο. Ο απότομος θάνατος παρατηρείται συχνότερα σε ερασιτέχνες μυκητολόγους που αναζητούν μανιτάρια που περιέχουν ψιλοκυβίνη και ένα άλλο είδος ψυχοδραστικού μανιταριού που είναι ευρέως γνωστό ως "Μύγα Αγκάρι" (Amanita muscaria), το οποίο είναι το εμβληματικό κόκκινο και άσπρο στικτό καπάκι μανιταριού που βλέπουμε συχνά στα παραμύθια (Αντί για ψιλοκυβίνη, το A. muscaria περιέχει τα ψυχοδραστικά φάρμακα μουσκιμόλη και ιβοτενιό οξύ.). Δυστυχώς, αρκετά είδη Amanita είναι θανατηφόρα, συμπεριλαμβανομένου του εύστοχα ονομαζόμενου "Death Cap" (Amanita phalloides) και του "Destroying Angel" (Amanita virosa), το οποίο μπορεί να μοιάζει πολύ με το Amanita muscaria και τα συγγενικά είδη. Η κληρονομιά και η χρήση των "μαγικών μανιταριών" παρατηρείται σε όλη την πρώιμη ιστορία και συνεχίζεται στη σύγχρονη εποχή. Πρώιμες ενδείξεις χρήσης από σαμάνους της Κεντρικής και Νότιας Αμερικής έχουν εντοπιστεί σε πολλές τοποθεσίες. Η σύγχρονη μελέτη ξεκίνησε στα τέλη της δεκαετίας του 1950 με τον εθνομυκητολόγο R. Gordon Wasson και συνεχίστηκε με τους διάσημους ερευνητές ψυχεδελικών Timothy Leary, Ralph Metzner και Ram Dass στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, Albert Hofmann στα εργαστήρια Sandoz, Terrence McKenna και Jonathan Ott τη δεκαετία του 1960 και τις αρχές της δεκαετίας του 1970. Το ενδιαφέρον των ψυχιάτρων και των ψυχολόγων στη δεκαετία του 1950 ακολούθησε λόγω των θεωρούμενων δυνατοτήτων του ως εργαλείο για τη συντόμευση της ψυχοθεραπείας. Η έρευνα που ενδιαφέρθηκε για την ψυχεδελική θεραπεία του εθισμού άρχισε ήδη από τη δεκαετία του 1950. Συχνά παρατηρήθηκαν διορατικά αποτελέσματα που βοηθούσαν στη νηφαλιότητα, γεγονός που ώθησε τον Humphry Osmond, να επινοήσει τον όρο "ψυχεδελικό" ως τρόπο περιγραφής των "νοητικών" δυνατοτήτων αυτής της κατηγορίας ναρκωτικών.

Η δομή της ψιλοκυβίνης και άλλων παραισθησιογόνων ινδολοαλκυλαμινών είναι παρόμοια με τον ενδογενή νευροδιαβιβαστή σεροτονίνη, την ορμόνη μελατονίνη και το υποτιθέμενο ενδογενές ψυχεδελικό Ν, Ν-διμεθυλοτρυπταμίνη. Όλα αυτά προέρχονται από την ίδια ένωση - την τρυπταμίνη. Η ψιλοκυβίνη (Ο-φωσφορυλο-4-υδροξυ-Ν, Ν-διμεθυλοτρυπταμίνη) και ο ενεργός αποφωσφορυλιωμένος μεταβολίτης της ψιλοκίνη (Ν, Ν-διμεθυλοτρυπταμίνη) ανήκουν δομικά στην ομάδα των παραισθησιογόνων της τρυπταμίνης/ινδολαμίνης και σχετίζονται δομικά με τη σεροτονίνη. Μια ισομοριακή δόση σε 1 mol ψιλοκίνης είναι 1,4 mol ψιλοκυβίνης. Η υποκατάσταση του ινδολικού πυρήνα στη θέση 4 παίζει πιθανώς ουσιαστικό ρόλο στις παραισθησιογόνες επιδράσεις της. Η ψιλοκυβίνη και η ψιλοκίνη στις καθαρές μορφές τους είναι λευκές κρυσταλλικές σκόνες. Ενώ η ψιλοκυβίνη είναι διαλυτή στο νερό, η ψιλοκίνη από την άλλη πλευρά είναι περισσότερο λιποδιαλυτή. Ωστόσο, η ψιλοκίνη μπορεί επίσης να αραιωθεί σε όξινο υδατικό διάλυμα και σε διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO- έως 100 mM). Επιπλέον, και οι δύο ουσίες είναι διαλυτές στη μεθανόλη και την αιθανόλη, αλλά σχεδόν αδιάλυτες στον πετρελαϊκό αιθέρα και το χλωροφόρμιο. Και τα δύο φάρμακα είναι ασταθή στο φως (ιδίως υπό μορφή διαλυμάτων), η σταθερότητά τους σε χαμηλές θερμοκρασίες στο σκοτάδι υπό αδρανή ατμόσφαιρα είναι πολύ καλή. Η ψιλοκυβίνη είναι θερμοδιαλυτή ένωση, διαλυτή στο νερό, τη μεθανόλη, την αιθανόλη, αλλά είναι αδιάλυτη σε οργανικούς διαλύτες. Έχει εξαιρετικά χαμηλή δραστικότητα από μόνη της- δρα κυρίως ως προφάρμακο της ψιλοκίνης. Οι τιμές του pKa κυμαίνονται από 1,3 έως 6,5. Όταν εκτίθεται σε υπεριώδες φως, διαταράσσεται η σταθερότητά της στο διάλυμα, γεγονός που προκαλεί οξείδωση. Διαλύεται σε 120 μέρη βρασμού μεθανόλης- δύσκολα διαλύεται στην αιθανόλη- πρακτικά αδιάλυτο σε χλωροφόρμιο, βενζόλιο, πίεση ατμών - 1,9X10-12 mm Hg στους 25 °C. Το μοριακό βάρος είναι 285,25. Έχει αμμωνιακή γεύση, σημείο τήξης 224 βαθμούς Κελσίου, pH 5,2 σε 50% νερό αιθανόλης, TDLo 75 mkg/kg όταν χορηγείται ενδομυϊκά στον άνθρωπο, TDLo 60 mkg/kg όταν χορηγείται από το στόμα στον άνθρωπο, LD50 280 mg/kg όταν χορηγείται ενδοφλεβίως σε αρουραίους. Η ψιλοκυβίνη θεωρείται ότι διαπερνά ελάχιστα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, σε σύγκριση με την ψιλοκίνη. Αυτό οφείλεται στη διαφορά στους δεσμούς υδρογόνου, οι οποίοι καθιστούν την τελευταία πιο λυποφυτική διευκολύνοντας τη διέλευση από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Κατά την οπτική εξέταση, η καθαρισμένη ψιλοκυβίνη και η ψιλοκίνη διακρίνονται. Η μία έχει την εμφάνιση λευκού ή σχεδόν λευκού βελονοειδούς κρυστάλλου, η άλλη σχηματίζει ένα ελαιώδες σκούρο καφέ έως μαύρο χρώμα.

Νομικό καθεστώς.
Η κυβέρνηση θέσπισε απαγόρευση της κατοχής της ψιλοκυβίνης και της ψιλοκίνης το 1968. Το 1970, η ψιλοκυβίνη και η ψιλοκίνη συμπεριλήφθηκαν στον κατάλογο των ναρκωτικών του Πίνακα Ι. Στις ΗΠΑ, το Ντένβερ, το Όκλαντ, το Σικάγο, το Ανν Άρμπορ και η Σάντα Κρουζ έχουν αποποινικοποιήσει την κατοχή μαγικών μανιταριών, αλλά η πώληση μανιταριών εξακολουθεί να απαγορεύεται. Το 2020, το Όρεγκον νομιμοποίησε την ψιλοκυβίνη και η Περιφέρεια της Κολούμπια αποποινικοποίησε τη χρήση μαγικών μανιταριών. Είναι παράνομη η πώληση και η μεταφορά ψιλοκυβίνης από την Αυστρία. Η κατοχή έχει αποποινικοποιηθεί και η καλλιέργεια είναι νόμιμη εφόσον τα μανιτάρια δεν προορίζονται για κατανάλωση. Όσοι συλλαμβάνονται με κατοχή μανιταριών που προορίζονται για προσωπική χρήση μπορεί να υποχρεούνται να υποβληθούν σε δωρεάν θεραπεία. Στην Πορτογαλία, τα μανιτάρια ψιλοκυβίνης είναι παράνομα αλλά αποποινικοποιημένα. Τα άτομα που συλλαμβάνονται με ποσότητες που προορίζονται για προσωπική χρήση μπορεί να υποχρεούνται να υποβληθούν σε θεραπεία αποκατάστασης ή θεραπεία. Στις Κάτω Χώρες, τα μανιτάρια ψιλοκυβίνης είναι νόμιμα με τη μορφή τρούφας. Σύμφωνα με την πολιτική του ΟΗΕ, η ψιλοκυβίνη είναι παράνομη στην Ιταλία- ωστόσο, τα μανιτάρια ψιλοκυβίνης είναι αποποινικοποιημένα. Τα κιτ καλλιέργειας και τα σπόρια είναι νόμιμα προς πώληση και απόκτηση, αλλά διοικητικές ποινές όπως η απώλεια της άδειας οδήγησης μπορεί να είναι η συνέπεια της σύλληψης με μανιτάρια. Η Ισπανία αποποινικοποίησε την προσωπική κατοχή και κατανάλωση μανιταριών ψιλοκυβίνης, ενώ η ίδια η ψιλοκυβίνη παραμένει παράνομη. Η καλλιέργεια και η πώληση είναι παράνομες, ενώ η νομιμότητα των σπορίων και των κιτ καλλιέργειας είναι ασαφής. Οι Βρετανικές Παρθένες Νήσοι επιτρέπουν την κατοχή και την καλλιέργεια μανιταριών ψιλοκυβίνης. Αν και είναι παράνομη (αλλά δεν επιβάλλεται) η πώληση ή η μεταφορά τους. Η κατοχή, η πώληση, η μεταφορά και η καλλιέργεια των μανιταριών ψιλοκυβίνης είναι όλα νόμιμα στην Τζαμάικα. Η Τζαμάικα πωλεί ανοιχτά τα μανιτάρια ψιλοκυβίνης. Είναι νόμιμη η κατοχή, η πώληση, η μεταφορά και η καλλιέργεια μαγικών μανιταριών στη Βραζιλία. Η ψιλοκυβίνη και η ψιλοκίνη αναφέρονται ως παράνομες, ωστόσο τα ίδια τα μανιτάρια δεν θεωρούνται παράνομα. Η κατοχή μαγικών μανιταριών είναι παράνομη στο Μεξικό, αν και δεν υπάρχει επιβολή της νομοθεσίας εάν τα μαγικά μανιτάρια ανήκουν σε αυτόχθονες πολιτισμούς. Η καλλιέργεια μανιταριών είναι παράνομη, εκτός εάν τα μανιτάρια καλλιεργούνται στη φύση. Η πώληση και η μεταφορά είναι παράνομες. Τα μαγικά μανιτάρια είναι νόμιμα στη Σαμόα. Από το 2018, είναι παράνομα στο Βιετνάμ.

Επί του παρόντος, ταξινομημένα ως ουσία του Πίνακα Ι, ερευνητές του Πανεπιστημίου Johns Hopkins υποστηρίζουν ότι τα μανιτάρια ψιλοκυβίνης θα πρέπει να υποβαθμιστούν από τον Πίνακα Ι στον Πίνακα IV. Το 2019, η πόλη του Όκλαντ της Καλιφόρνιας ψήφισε την αποποινικοποίηση των μαγικών μανιταριών, μόλις ένα μήνα μετά την απόφαση του Ντένβερ του Κολοράντο να το πράξει. Υπάρχει μια πίεση στην Καλιφόρνια για την αποποινικοποίηση των μανιταριών ψιλοκυβίνης σε πολιτειακό επίπεδο, με πολλές ομάδες ευαισθητοποίησης και υπεράσπισης των ψυχεδελικών ουσιών να υποστηρίζουν αυτή την αλλαγή. Επιπλέον, το πολιτειακό νομοθετικό σώμα του Όρεγκον εξετάζει την ψήφιση νομοσχεδίου για την αποποινικοποίηση των μανιταριών ψιλοκυβίνης και την προσφορά αδειών καλλιέργειας. Μεγάλο μέρος αυτής της πολλά υποσχόμενης έρευνας συμβαίνει εξαιτίας της Διεπιστημονικής Ένωσης Ψυχεδελικών Μελετών (MAPS). η MAPS διεξάγει επί του παρόντος ιατρική έρευνα με MDMA, ψιλοκυβίνη, LSD, μαριχουάνα, ιμπογκαΐνη και αγιαχουάσκα. Ένας άλλος οργανισμός, το Heffter Research Institute, ειδικεύεται στην έρευνα για την ψιλοκυβίνη. Στο διοικητικό συμβούλιο του Heffter Research Institute είναι ο συνιδρυτής του Dr. David Nichols, ένας ευρέως γνωστός ερευνητής, καθηγητής και ειδικός στη χημεία των παραισθησιογόνων. Άλλοι ερευνητές περιλαμβάνουν τον Dr. Dennis McKenna, έναν αξιοσέβαστο συγγραφέα, εθνοφαρμακολόγο, ψυχοναύτη και αδελφό του αείμνηστου Terrence McKenna, και τον Dr. Roland Griffiths, ο οποίος διεξάγει εκπληκτική έρευνα στο Johns Hopkins σχετικά με την ψιλοκυβίνη και τον εθισμό. Υπάρχουν επίσης αρκετές μελέτες για την ψιλοκυβίνη που βρίσκονται σε εξέλιξη διεθνώς. Το Ίδρυμα Beckley Foundation, με έδρα το Ηνωμένο Βασίλειο, χρηματοδοτεί μερικές από τις πιο προοδευτικές έρευνες για την ψιλοκυβίνη σήμερα. Το Ίδρυμα Beckley ιδρύθηκε το 1996 από την Amanda Fielding -εκτιμημένη ψυχοναύτης και επιστήμονας η ίδια- και σήμερα χρηματοδοτεί έρευνες για τη νευροεπιστήμη της ψιλοκυβίνης, μαζί με τις MAPS και Heffter. Η έρευνα αυτή λαμβάνει χώρα στο Imperial College του Λονδίνου με τον Dr. David Nutt και τον Dr. Robin Carhart-Harris, οι οποίοι και οι δύο έχουν δημοσιεύσει στο παρελθόν έρευνες για την ψιλοκυβίνη, δηλαδή το "Μοντέλο του Εντροπικού Εγκεφάλου". Ο Heffter χρηματοδοτεί επίσης μια μελέτη στην Ελβετία με τίτλο "Επιδράσεις της ψιλοκυβίνης στην προσοχή, την αντίληψη και τη νόηση". Παρομοίως, η MAPS χρηματοδοτεί μια μελέτη με τίτλο "Πειραματικές μελέτες για τις επιδράσεις της Ψιλοκυβίνης στη διόφθαλμη αναστροφή του βάθους, τη διόφθαλμη αντιπαλότητα" στη Γερμανία.

Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική.
Κατά την κατάποση, η ψιλοκυβίνη υφίσταται βιομετασχηματισμό στο ήπαρ, όπου αποφωσφορυλιώνεται σε ψιλοκίνη από ένα άγνωστο ένζυμο. Αφού η ψιλοκίνη εισέλθει στη συστηματική ροή του αίματος, εισέρχεται στον εγκέφαλο, όπου έχει ψυχοδραστική δράση. Σύμφωνα με άλλα δεδομένα, μετά από χορήγηση από το στόμα, η ψιλοκυβίνη αποφωσφορυλιώνεται ταχέως στο όξινο περιβάλλον του στομάχου ή υπό τη δράση της αλκαλικής φωσφατάσης (και άλλων μη ειδικών εστερασών) στο έντερο, στους νεφρούς και ενδεχομένως στο αίμα με το σχηματισμό μιας φαινολικής ένωσης ψιλοκίνη, η οποία μπορεί εύκολα να περάσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Είναι αξιοσημείωτο ότι η σχετική ισχύς της ψιλοκίνης προς την ψιλοκυβίνη είναι σχεδόν ταυτόσημη με την αναλογία του μοριακού βάρους αυτών των ενώσεων. Η παρεμπόδιση της αλκαλικής φωσφοτάσης από ανταγωνιστικά υποστρώματα β-γλυκεροφωσφορικών επιπέδων επιφέρει συμπτώματα δηλητηρίασης. Η ψιλοκίνη υφίσταται και τις δύο φάσεις του μεταβολισμού. Ο μεταβολισμός της πρώτης φάσης περιλαμβάνει την οξειδωτική απαμίνωση της ψιλοκίνης σε 4-υδροξυ-ινδόλη-3-ακεταλδεΰδη που καταλύεται από την ηπατική μονοαμινοξειδάση ή αλδεϋδική αφυδρογονάση με επακόλουθη οξείδωση σε 4-υδροξυ-ινδόλη-3-οξικό οξύ, 4-υδροξυ-ινδόλη-3-ακεταλδεΰδη και 4-υδροξυτρυπτοφόλη. Τα ένζυμα που συμμετέχουν σε αυτές τις διεργασίες δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι αναστολείς της ΜΑΟ μπορούν να ενισχύσουν τις παραισθησιογόνες επιδράσεις της ψιλοκυβίνης, όπως ακριβώς η αιθανόλη μπορεί να ενισχύσει το ταξίδι, επειδή ο πρωτογενής μεταβολίτης της ακεταλδεΰδη αντιδρά in vivo με ενδογενείς αμίνες, με αποτέλεσμα να σχηματίζονται οι αναστολείς της ΜΑΟ τετραϋδροϊσοκινολίνες και β-καρβολίνες. Δεδομένου ότι η ψιλοκυβίνη προκαλεί ανταγωνιστική αναστολή της ΜΑΟ (η οποία μεταβολίζει τη σεροτονίνη), το επίπεδο της σεροτονίνης στον εγκέφαλο αυξάνεται και ταυτόχρονα μειώνεται η συγκέντρωση της 5-HIAA. Επίσης, υπάρχει ασήμαντη όσον αφορά τις κλινικές επιδράσεις μεταβολική οδός, η οποία περιλαμβάνει οξείδωση με αποτέλεσμα το σχηματισμό σκούρου μπλε προϊόντος, το οποίο έχει τη δομή της ο-κινόνης ή της ιμινοκινόνης. Αυτή η οδός καταλύεται από τις οξειδάσες της υδροξυινδόλης (κερουλοπλασμίνη, η οξειδάση του πλάσματος των θηλαστικών που περιέχει χαλκό, και κυτοχρωμική οξειδάση). Οι παραπάνω μεταβολίτες επιδεικνύουν ασήμαντη φυσιολογική δραστηριότητα. Όταν η ψιλοκυβίνη χορηγείται παρεντερικά, οι ιστικές φωσφατάσες έχουν τον ίδιο ρόλο, και αυτές στους νεφρούς είναι από τις πιο δραστήριες. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο ανταγωνιστικός αποκλεισμός της αποφωσφορυλίωσης εμποδίζει την ψυχοτρόπο δράση της ψιλοκυβίνης, είναι σαφές ότι η ψιλοκίνη είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της ψιλοκυβίνης. Εντός 5 ωρών από την από του στόματος χορήγηση της ψιλοκυβίνης, έως και το 80% της ψιλοκίνης υπάρχει στο αίμα ως συζυγές Ο-γλυκουρονίδιο και απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητο. Η γλυκουρονιδίωση της υδροξυλομάδας προς το Ο-γλυκουρονίδιο της ψιλοκίνης είναι ένα σημαντικό στάδιο της αποτοξίνωσης, γι' αυτό και η ενζυμική υδρόλυση αυξάνει το χρόνο ανίχνευσης σε δείγματα ούρων. Ενώ η ψιλοκίνη υφίσταται εκτεταμένη γλυκογονιδίωση από τις UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες (UGT)1A10 στο λεπτό έντερο, η UGT1A9 συμβάλλει κυρίως στη γλυκογονιδίωση μετά την απορρόφησή της στο αίμα. Η Ν-γλυκουρονιδίωση δεν συμβαίνει σε όλη τη διάρκεια του μεταβολισμού σε αυτή την περίπτωση. Εκτός από την προαναφερθείσα οδό, η ίδια η ψιλοκίνη υφίσταται και οξειδωτικό μεταβολισμό. Η απομεθυλίωση και η αποσαμίνωση της 4-υδροξυ-ινδολ-3-υλ-ακεταλδεΰδης (4-HIA) με επακόλουθη οξείδωση (πιθανώς από την ηπατική αλδεϋδική αφυδρογονάση και τη μονοαμινοξειδάση) έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό 4-υδροξυ-ινδολ-3-οξικού οξέος (4-HIAA) και 4-υδροξυτρυπτοφόλης (4-HT). Αυτοί οι ασήμαντοι μεταβολίτες (περίπου το 4% αποσυντίθεται με τον τρόπο που περιγράφεται παραπάνω) μπορούν να ανιχνευθούν στο ανθρώπινο πλάσμα αίματος. Ο τρίτος τρόπος μεταβολισμού της ψιλοκίνης περιλαμβάνει την οξείδωση από οξειδάσες της υδροξυινδόλης, όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Η ψιλοκίνη κατανέμεται σε όλους τους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου, και αποβάλλεται εντός 24 ωρών. Το μεγαλύτερο μέρος της αποβάλλεται εντός των πρώτων 8 ωρών (περίπου 65% στα ούρα και 15-20% με τη χολή και τα κόπρανα). Μπορεί να ανιχνευθεί στα ούρα κατά τη διάρκεια 2 εβδομάδων. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις ψιλοκίνης βρίσκονται στο νεοφλοιό, στον ιππόκαμπο, στο εξωπυραμιδικό κινητικό σύστημα και στον δικτυωτό σχηματισμό. Στους ανθρώπους, η ψιλοκυβίνη και η ψιλοκίνη μπορούν να ανιχνευθούν στο πλάσμα αίματος μετά από 20-40 λεπτά από την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται σε 80-100 λεπτά και μπορούν να ανιχνευθούν εντός έξι ωρών. Η περίοδος ημιζωής της ψιλοκίνης στο πλάσμα του αίματος είναι περίπου 2/5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση και 1,23 ώρες - μετά την παρεντερική χορήγηση. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, περίπου το 80% της ψιλοκίνης στο πλάσμα βρίσκεται σε συζευγμένη μορφή. Η ψιλοκίνη (90-97%) και η ψιλοκυβίνη (3-10%) μπορούν να ανιχνευθούν στα ούρα αμετάβλητες ή συζευγμένες με γλυκορονικό οξύ. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής είναι περίπου 50 λεπτά, η σταθερά αποβολής είναι 0,307/h. Το μεγαλύτερο μέρος της ουσίας αποβάλλεται εντός των τριών πρώτων ωρών μετά την από του στόματος χορήγηση και αποβάλλεται πλήρως στα ούρα εντός 24 ωρών. Η πλήρης μεταβολική οδός της ψιλοκυβίνης έχει μελετηθεί πολύ λίγο και υπάρχουν ακόμη πολλές πληροφορίες που πρέπει να συγκεντρωθούν για να προσδιοριστούν οι ακριβείς μηχανισμοί που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της.

Η φαρμακολογία της ψιλοκυβίνης είναι πολύ περίπλοκη και δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Η ψιλοκυβίνη μπορεί πιθανώς να έχει τη δική της ασήμαντη δραστηριότητα- ωστόσο, δρα κυρίως ως προφάρμακο της ψιλοκίνης. Η τελευταία περνάει εύκολα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έχει εκεί την ψυχοδραστική της δράση. Οι κύριες θέσεις πρόσδεσης συνοψίζονται στον παραπάνω πίνακα. Η ψιλοκίνη έχει την ισχυρότερη δέσμευση στους υποδοχείς σεροτονίνης: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), έχει επίσης ένα μέτριο δυναμικό δέσμευσης σε θέσεις υποδοχέων σεροτονίνης(5-HT1A, 1B, 2A). Εκτός από τους υποδοχείς σεροτονίνης, η ψιλοκίνη έχει ορισμένη συγγένεια με τους υποδοχείς ισταμίνης πρώτου τύπου (H1), τους υποδοχείς α-2A και -2B και τους υποδοχείς ντοπαμίνης τρίτου τύπου (D3). Στους νευρώνες που εκφράζουν τον υποδοχέα 5HT2A, αλλά όχι σε νοκ άουτ 5HT2A, η ψιλοκυβίνη αυξάνει την έκφραση πρώιμων γονιδίων (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) και μειώνει την έκφραση της στυ-κινάσης. Είναι περιττό να πούμε ότι η ακριβής οδός σηματοδότησης που οδηγεί από τον υποδοχέα στην ενεργοποίηση των πρώιμων γονιδίων δεν είναι ακόμη γνωστή. Δεδομένου ότι μια μη παραισθησιογόνος λισουρίδη ενεργοποιεί επίσης το c-fos, είναι πιθανό ότι η έκφραση του c-fos αντανακλά μόνο την αυξημένη νευρωνική δραστηριότητα, ενώ η έκφραση των egr-1/ egr-2 είναι ειδική για την παραισθησιογόνο δράση. Η Gonzales-Meaeso εξήγησε αυτή την επιλεκτικότητα με τη "θεωρία της διακίνησης του αγωνιστή της σηματοδότησης των υποδοχέων", όπου τα παραισθησιογόνα ενεργοποιούν το ετεροσύμπλεγμα υποδοχέων 5HT2A/mGlu2 και διαφορετικές πρωτεΐνες G σε σύγκριση με τους μη παραισθησιογόνους αγωνιστές 5-HT2A. Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται σε μια μελέτη όπου ποντίκια με το γονίδιο knockout για τον υποδοχέα mGlu2 δεν εμφανίζουν καμία συμπεριφορά σύσπασης του κεφαλιού. Έχει αποδειχθεί ότι η ψιλοσιλίνη αναστέλλει τον εξαρτώμενο από το νάτριο μεταφορέα σεροτονίνης (SERT), γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης σεροτονίνης. Η σεροτονίνη παραμένει στη συναπτική σχισμή μετά την απελευθέρωσή της, η οποία τελικά οδηγεί σε επαναλαμβανόμενη ενεργοποίηση των σεροτονινεργικών μεταγαγγλιακών νευρώνων. Όσον αφορά την αξιολόγηση της συγγένειας πρόσδεσης στους υποδοχείς, αυτοί διατάσσονται ως εξής: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Έχει επίσης αποδειχθεί η δέσμευση σε υποδοχείς ιμιδαζολίνης του πρώτου τύπου. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί, ότι η συγγένεια της ψιλοκυβίνης στους ανθρώπινους 5-ΝΤ2Α υποδοχείς είναι 15 φορές υψηλότερη από εκείνη των αρουραίων. Ο αγωνισμός των υποδοχέων 5ΝΤ2Α και η ενεργοποίηση υπερβολικού αριθμού αυτών των υποδοχέων και υποτύπων υποδοχέων ευθύνονται για τις μοναδικές και έντονες ψυχεδελικές επιδράσεις που προκαλεί η ψιλοκυβίνη. Νωρίτερα, υπήρξαν πολλές συζητήσεις σχετικά με το αν οι υποδοχείς 5-ΝΤ2Α ή 5-ΝΤ2С είναι υπεύθυνοι για τις μεμονωμένες παραισθήσεις μετά την κατάποση μανιταριών που περιέχουν ψιλοκυβίνη. Οι μελέτες έδειξαν ότι οι ανταγωνιστές του 5-ΝΤ2Α καταστέλλουν τις ψευδαισθήσεις, ενώ οι ανταγωνιστές του 5-ΝΤ2С δεν έχουν ούτε την ενίσχυση των ψευδαισθήσεων, ούτε την ισοπεδωτική επίδραση σε αυτές. Έτσι, ο αγωνισμός στους υποδοχείς 5-ΝΤ2Α συνδέεται με γενική διέγερση των νευρώνων, βελτίωση της μνήμης και της μάθησης, συσπάσεις του αγγειακού λείου μυϊκού ιστού, του γαστρεντερικού σωλήνα και των βρόγχων, ορισμένη αντιφλεγμονώδη δράση, αυξημένη παραγωγή προλακτίνης και ωκυτοκίνης, αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης και ρενίνης κατά την ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Όσον αφορά την ενεργοποίηση του 5-ΝΤ2С από την ψιλοκίνη, επέρχεται ενεργοποίηση της προοπιομελανοκορτίνης (πρόδρομος της α-, β- και γ-μελανοκυτταρικής διεγερτικής ορμόνης και της αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης) και απελευθέρωση κορτιζόλης. Αυτές οι ορμόνες παρέχουν αυξημένη όρεξη, ευαισθησία στην ινσουλίνη, μεταβολισμό της γλυκόζης, σταθεροποίηση σε αγχογόνα και στρεσογόνα ερεθίσματα. Η ψιλοκίνη δρα ως μερικός αγωνιστής των υποδοχέων 5-ΝΤ1Α, οι οποίοι εκφράζονται κυρίως στον πυρήνα της ράππης (DRN) και στον μεσαίο πυρήνα της ράππης (MRN), που βρίσκονται κοντά στη μέση γραμμή του εγκεφαλικού στελέχους κατά μήκος ολόκληρης της ροστρο-κοιλιακής επέκτασής του, ως σωματοδενδριτικοί αυτοϋποδοχείς. Ο MRN προάγει την ενεργοποίηση των διαδικασιών παγίωσης της μνήμης και προβάλλεται στον ιππόκαμπο, ενώ ο VRN είναι ένας από τους μεγαλύτερους σεροτονινεργικούς πυρήνες στον ανθρώπινο εγκέφαλο, ο οποίος παρέχει σημαντική ποσότητα σεροτονινεργικής νεύρωσης του πρόσθιου εγκεφάλου- επιπλέον, ο MRN έχει ίνες προβολής στην αμυγδαλή και τον υποθάλαμο, ο οποίος σχετίζεται με τη ρύθμιση του κιρκαδιανού ρυθμού και διαφόρων τύπων κυττάρων που παράγουν κατεχολαμίνη και ουσία-P. Το DRN και το MRN είναι πλούσια σε προσυναπτικούς υποδοχείς 5-ΝΤ1Α και η ψιλοκίνη έχει πολλαπλάσια (5-6 φορές) ισχυρότερη επίδραση ιδίως στις προσυναπτικές περιοχές της σε σύγκριση με τις μετασυναπτικές. Η προτίμηση αυτή εξηγείται από την υψηλή πυκνότητα των υποδοχέων 5-ΝΤ1Α, οι οποίοι βρίσκονται σε αυτές τις περιοχές. Αυτός ο συγκεκριμένος τύπος υποδοχέων, που βρίσκεται στα σώματα των σεροτονινεργικών κυττάρων της ζώνης raphe, δεν απαντάται, για παράδειγμα, στις μετασυναπτικές μεμβράνες. Σε μελέτες με fMRI, αποκαλύφθηκε ότι η ψιλοκυβίνη μειώνει σημαντικά τη ροή του αίματος και τη φλεβική οξυγόνωση στον εγκέφαλο. Το γεγονός αυτό συσχετίζεται με την υποκειμενική επίδρασή της και μειώνει σημαντικά τη θετική σύνδεση μεταξύ δύο βασικών δομικών κόμβων (mPFC и PCC). Η ψιλοκυβίνη αποδεικνύεται ότι αυξάνει τον μεταβολισμό της γλυκόζης στον εγκέφαλο. Επίσης, έχει αποδειχθεί από ορισμένα πειράματα ότι ο DMN είναι επίσης ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της γνωστικής ολοκλήρωσης και των περιορισμών υπό κανονικές συνθήκες. Μετά τη δέσμευση της ψιλοκίνη στους προσυναπτικούς 5-ΝΤ1Α υποδοχείς της περιοχής DRN, καταστέλλει τις επιδράσεις αυτής της περιοχής, ενώ τα υποκείμενα κύτταρα παραμένουν άθικτα και ενισχύουν τη συμπαθητική δραστηριότητα που σχετίζεται με το locus coeruleus. Άλλες εντοπίσεις των υποδοχέων 5-ΝΤ2Α καταδεικνύουν ταχεία μείωση της δραστηριότητας αυτού του υποδοχέα και μείωση της πυκνότητάς τους κατά την ενεργοποίηση από την ψιλοκίνη. Έτσι, η ψιλοκυβίνη δεν έχει ανοχή στην ανασταλτική δράση του DRN. Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ότι οι εκλεκτικοί αγωνιστές των υποδοχέων 5-ΝΤ1α δεν είναι στον πυρήνα τους παραισθησιογόνοι, ωστόσο, έχουν ρόλο στην επιρροή των ανασταλτικών επιδράσεων, οι οποίες εντοπίζονται στο DRN.

Αν και ο υποδοχέας ντοπαμίνης του δεύτερου τύπου διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση ψευδαισθήσεων σε διάφορες ψυχικές ασθένειες, θεωρείται ότι δεν έχει καμία ενεργό και έμμεση σχέση με τη δράση της ψιλοκίνης. Η υπόθεση αυτή αποδείχθηκε για πρώτη φορά από τους Vollenweider κ.ά., όταν διαπίστωσαν ότι η χορήγηση γαλαπεριδόλης (αγωνιστής του D2R) δεν αποδυναμώνει τις ψυχοδραστικές επιδράσεις της ψιλοκίνης. Παρόλο που οι ντοπαμινεργικές επιδράσεις της ψιλοκίνης θεωρούνται ελάχιστες, έχει σχετικά υψηλή ικανότητα δέσμευσης στον D3-υποδοχέα, σε σύγκριση με άλλους υποτύπους υποδοχέων ντοπαμίνης. Παρά το γεγονός ότι οι επιδράσεις που διαμεσολαβούνται μέσω του D3R έχουν μελετηθεί ελάχιστα, πιθανώς συμβάλλει στις χαρακτηριστικές ψυχοδραστικές ιδιότητες της ψιλοκυβίνης και στην ικανότητά της να προκαλεί εθισμό. Η χημική πρόδρομη ουσία της ψιλοκίνη, η 4-ακετοξυ-N,N-διμεθυλοτρυπταμίνη, έχει αντικαταστήσει τη φωσφορυλοξυ ομάδα με μια ακετοξυ ομάδα. Μεταβολίζεται με τον ίδιο τρόπο όπως η φωσφορυλοξυομάδα και αυτή η τροποποίηση επιτρέπει την παράκαμψη ορισμένων μεταβολικών διεργασιών της πρώτης φάσης. Παρά το γεγονός ότι η ψιλακετίνη είναι πανομοιότυπη φαρμακολογική υποκατάσταση με την ψιλοκυβίνη, πολλοί χρήστες αναφέρουν ότι έχει κάποια ασήμαντη αλλά διακριτή διαφορά μεταξύ τους. Η ψιλακετίνη περιγράφεται συχνά ως μια ουσία με ταχύτερη έναρξη δράσης, η οποία δεν περιλαμβάνει άγχος και ναυτία (που συνδέονται με τη χρήση ψιλοκυβίνης λόγω της έλλειψης χιτίνης, που συνήθως περιέχεται στα μανιτάρια) και έχει μικρότερη διάρκεια. Είναι γνωστό ότι η μέση θανατηφόρος δόση σε αρουραίους είναι περίπου 293 mg/kg, γεγονός που υποδηλώνει ένα τεράστιο θεραπευτικό παράθυρο της ψιλοκίνης. Η ταχυφυλαξία, η ταχεία απευαισθητοποίηση σε μια ουσία, που οδηγεί σε μείωση της φυσιολογικής επίδρασης είναι ένα φαινόμενο, που σχετίζεται με τη χρήση πολλών παραισθησιογόνων. Η ανοχή στην ψιλοκυβίνη αρχίζει να αναπτύσσεται αμέσως μετά την πρώτη εφάπαξ χρήση. Ο μηχανισμός περιλαμβάνει τη φυσιολογική απόκριση στην υπερβολική διέγερση των υποδοχέων 5-ΝΤ2Α με ταχεία μείωση των θέσεων των υποδοχέων και μείωση της πυκνότητας των υποδοχέων στο κύτταρο. Σε γενικές γραμμές, πιστεύεται ότι αυτές οι θέσεις υποδοχέων επιστρέφουν στο πενήντα τοις εκατό του αρχικού επιπέδου σε 3-7 ημέρες από την αρχική χρήση. Επιστρέφουν στην αρχική τους ποσότητα σε 4 εβδομάδες, ανάλογα με τη δόση και τη διάρκεια της επαναλαμβανόμενης χρήσης. Εκτός αυτού, υπάρχει διασταυρούμενη ανοχή μεταξύ των κατηγοριών ινδολοαλκυλαμίνης και φαινυλοαλκυλαμίνης των παραισθησιογόνων.