Το LSZ είναι ένα από τα φάρμακα σχεδιασμού λυσεργαμιδίου με υποκατεστημένη ομάδα αμιδίου. Οι στερεοϊσομερείς ιδιότητες της διμεθυλαζετιδίνης επηρεάζουν τη δραστικότητα της LSZ, καθώς το trans(S,S) ισομερές είναι πιο ισχυρό.
Η στερεοεκλεκτική σύνθεση της διμεθυλαζετιδίνης απαιτεί μόρια που μεσολαβούν στη χειρική αντίδραση και καταλύτη από πολύτιμο μέταλλο. Έτσι θα απεικονίσω απλώς τη σύνθεση της trans (R+S) μορφής της διμεθυλαζετιδίνης.
Σύνθεση της trans-διμεθυλαζετιδίνης.
Μέρος 1, 4-αμινοπεντάνιο-2-όλη (μίγμα cis-trans)
1, Επαναρροή του διαλύματος 10 g 3,5-διμεθυλοϊσοξαζόλης σε 250 ml 1-πεντανόλης. Προστίθενται 24g μεταλλικών τεμαχίων νατρίου επί 6 ώρες.
2, Προστίθενται 150ml νερού και το οργανικό στρώμα διαχωρίζεται. Η υδατική φάση εκχυλίζεται με 4*15ml χλωροφορμίου για να απομακρυνθεί η υπόλοιπη αλκοόλη και τα προϊόντα.
3, Το συνδυασμένο στρώμα χλωροφορμίου αποστάζεται και το υπόλειμμα προστίθεται στο διαχωρισμένο αλκοολικό στρώμα. Το προϊόν εκχυλίζεται από την αλκοόλη με 75ml υδροχλωρικού οξέος 6 N και πλένεται δύο φορές με μερίδες αιθέρα των 10 ml.
4, Το όξινο διάλυμα γίνεται έντονα αλκαλικό με σφαιρίδια KOH και εκχυλίζεται με 10*10ml χλωροφορμίου.
5, Το συνδυασμένο χλωροφόρμιο αποστάζεται και το κλάσμα στους 72-75'C σε 20~25mmHg συλλέγεται με απόδοση 40%
Μέρος 2, 4-(p-toluenesulfonamido)-2-pentyl p-toluenesulfonate. και ημι-διάλυση αυτού.
1, 18,5g χλωριούχου p-τολουλενοσουλφονυλοχλωριδίου προστίθενται σε παγωμένο διάλυμα 4-αμινοπενταν-2-όλης σε 100 ml ξηρής πυριδίνης και το διάλυμα διατηρείται στους -15'C για 4 ημέρες.
2, Το μείγμα χύνεται σε 400 g πάγου και το κόκκινο έλαιο που διαχωρίζεται πλένεται με αραιό υδροχλωρικό οξύ. Το έλαιο διαλύεται σε χλωροφόρμιο και ξηραίνεται με NaSO4 με κατεργασία με ενεργό άνθρακα.
3, Μετά από διήθηση, η προσθήκη πετρελαϊκού αιθέρα δίνει καστανόξανθο έλαιο του διτοσυλικού προϊόντος το οποίο στερεοποιείται αργά. Απόδοση περίπου 63%.
Ανάλυση
1, 140 g του ανωτέρω προϊόντος διαλύονται σε 300 ml θερμής μεθανόλης και διατηρούνται στο ψυγείο στους -20'C για 20 ώρες. Ο κρύσταλλος που καθιζάνει είναι η cis μορφή του προϊόντος.
2, η trans μορφή του προϊόντος δεν λαμβάνεται σε καθαρή μορφή, αλλά ως εμπλουτισμένο υλικό από το μητρικό υγρό. Μπορείτε να επαναλάβετε τη διαδικασία κρυστάλλωσης και να λάβετε πιο εμπλουτισμένο trans ισομερές.
Μέρος 3, trans-2,4-διμεθυλο-p-τολουλενοσουλφοναζετίδιο.
1, Σε επαναρροφούμενο διάλυμα 2,5 g αιθοξειδίου του νατρίου σε 500 ml αιθανόλης, προστίθεται διάλυμα 11,5 g trans-4-(p-τολουλενοσουλφοναμιδο)-2-πεντυλο-p-τολουλενοσουλφονικού οξέος σε 300 ml αιθανόλης επί 40 ώρες.
2, Το διάλυμα θερμαίνεται για επιπλέον 10 ώρες και συμπυκνώνεται σε όγκο 200 ml. Το καυτό διάλυμα χύνεται σε 600 g πάγου για να κατακρημνιστεί το προϊόν. Απόδοση 75%
Μέρος 4, trans-2,4-διμεθυλαζετίδιο.
1, Σε επαναρροφούμενο διάλυμα 10,4 g trans-2,4-διμεθυλο-p-τολουενσουλφοναζετίδης σε 300 ml 1-πεντανόλης προστίθενται 23 g μεταλλικού νατρίου επί 6 ώρες.
2, 150ml νερού προστέθηκαν στο ψυχθέν διάλυμα και το υδατικό στρώμα αποστάζεται κλασματικά. Το απόσταγμα υπό 100'C συλλέγεται και προστίθεται στην αλκοολική φάση.
3, Η αμίνη εκχυλίζεται με υδροχλωρικό οξύ, πλένεται με αιθέρα, γίνεται ισχυρά βασική και αποστάζεται κλασματικά. Σφαιρίδια KOH προστίθενται στα πρώτα 20 ml του αποστάγματος και το προκύπτον έλαιο επαναποστάζεται για να προκύψει προϊόν (bp 84~86). Απόδοση περίπου 89%.
Η προκύπτουσα αμίνη είναι ασταθής και υγροσκοπική. Συνιστάται η αποθήκευσή της σε μορφή άλατος υδροχλωρικού ή οξικού οξέος.
Σύνθεση της LSZ - από την αρχική εργασία.
Όλες οι διαδικασίες πρέπει να γίνονται υπό κόκκινο φως ή σκοτεινό περιβάλλον.
1, 220 mg μονοϋδρικού λυσεργικού οξέος, 426 mg PyBOP και 109 mg 2,4-διμεθυλαζετιδίου αιωρούνται σε 20 ml DCM. Προστίθενται 193 mg διισοπροπυλαιθυλαμίνης και αναδεύεται για 3 ώρες.
2, Το μείγμα αποσβήνεται με την προσθήκη 20ml διαλύματος υδροξειδίου του αμμωνίου 7,5Μ. Το στρώμα DCM διαχωρίζεται και το υδατικό στρώμα εκχυλίζεται με 10ml DCM.
3, Το συνδυασμένο οργανικό στρώμα πλένεται με 2*30 ml νερό, 15 ml άλμης και ξηραίνεται με MgSO4.
4, Το φιλτραρισμένο διάλυμα ξηραίνεται υπό κενό για να σχηματιστεί το προϊόν. Μπορεί να καθαριστεί περαιτέρω με χρωματογραφία στήλης υπό ατμόσφαιρα N2.
Τα λυσεργιαμίδια στην ελεύθερη μορφή τους είναι ασταθή και ιδιαίτερα ευαίσθητα στο φως. Συνιστάται η αποθήκευσή του σε τρυγικό ή μηλεϊκό/φουμαρικό άλας
Η στερεοεκλεκτική σύνθεση της διμεθυλαζετιδίνης απαιτεί μόρια που μεσολαβούν στη χειρική αντίδραση και καταλύτη από πολύτιμο μέταλλο. Έτσι θα απεικονίσω απλώς τη σύνθεση της trans (R+S) μορφής της διμεθυλαζετιδίνης.
Σύνθεση της trans-διμεθυλαζετιδίνης.
Μέρος 1, 4-αμινοπεντάνιο-2-όλη (μίγμα cis-trans)
1, Επαναρροή του διαλύματος 10 g 3,5-διμεθυλοϊσοξαζόλης σε 250 ml 1-πεντανόλης. Προστίθενται 24g μεταλλικών τεμαχίων νατρίου επί 6 ώρες.
2, Προστίθενται 150ml νερού και το οργανικό στρώμα διαχωρίζεται. Η υδατική φάση εκχυλίζεται με 4*15ml χλωροφορμίου για να απομακρυνθεί η υπόλοιπη αλκοόλη και τα προϊόντα.
3, Το συνδυασμένο στρώμα χλωροφορμίου αποστάζεται και το υπόλειμμα προστίθεται στο διαχωρισμένο αλκοολικό στρώμα. Το προϊόν εκχυλίζεται από την αλκοόλη με 75ml υδροχλωρικού οξέος 6 N και πλένεται δύο φορές με μερίδες αιθέρα των 10 ml.
4, Το όξινο διάλυμα γίνεται έντονα αλκαλικό με σφαιρίδια KOH και εκχυλίζεται με 10*10ml χλωροφορμίου.
5, Το συνδυασμένο χλωροφόρμιο αποστάζεται και το κλάσμα στους 72-75'C σε 20~25mmHg συλλέγεται με απόδοση 40%
Μέρος 2, 4-(p-toluenesulfonamido)-2-pentyl p-toluenesulfonate. και ημι-διάλυση αυτού.
1, 18,5g χλωριούχου p-τολουλενοσουλφονυλοχλωριδίου προστίθενται σε παγωμένο διάλυμα 4-αμινοπενταν-2-όλης σε 100 ml ξηρής πυριδίνης και το διάλυμα διατηρείται στους -15'C για 4 ημέρες.
2, Το μείγμα χύνεται σε 400 g πάγου και το κόκκινο έλαιο που διαχωρίζεται πλένεται με αραιό υδροχλωρικό οξύ. Το έλαιο διαλύεται σε χλωροφόρμιο και ξηραίνεται με NaSO4 με κατεργασία με ενεργό άνθρακα.
3, Μετά από διήθηση, η προσθήκη πετρελαϊκού αιθέρα δίνει καστανόξανθο έλαιο του διτοσυλικού προϊόντος το οποίο στερεοποιείται αργά. Απόδοση περίπου 63%.
Ανάλυση
1, 140 g του ανωτέρω προϊόντος διαλύονται σε 300 ml θερμής μεθανόλης και διατηρούνται στο ψυγείο στους -20'C για 20 ώρες. Ο κρύσταλλος που καθιζάνει είναι η cis μορφή του προϊόντος.
2, η trans μορφή του προϊόντος δεν λαμβάνεται σε καθαρή μορφή, αλλά ως εμπλουτισμένο υλικό από το μητρικό υγρό. Μπορείτε να επαναλάβετε τη διαδικασία κρυστάλλωσης και να λάβετε πιο εμπλουτισμένο trans ισομερές.
Μέρος 3, trans-2,4-διμεθυλο-p-τολουλενοσουλφοναζετίδιο.
1, Σε επαναρροφούμενο διάλυμα 2,5 g αιθοξειδίου του νατρίου σε 500 ml αιθανόλης, προστίθεται διάλυμα 11,5 g trans-4-(p-τολουλενοσουλφοναμιδο)-2-πεντυλο-p-τολουλενοσουλφονικού οξέος σε 300 ml αιθανόλης επί 40 ώρες.
2, Το διάλυμα θερμαίνεται για επιπλέον 10 ώρες και συμπυκνώνεται σε όγκο 200 ml. Το καυτό διάλυμα χύνεται σε 600 g πάγου για να κατακρημνιστεί το προϊόν. Απόδοση 75%
Μέρος 4, trans-2,4-διμεθυλαζετίδιο.
1, Σε επαναρροφούμενο διάλυμα 10,4 g trans-2,4-διμεθυλο-p-τολουενσουλφοναζετίδης σε 300 ml 1-πεντανόλης προστίθενται 23 g μεταλλικού νατρίου επί 6 ώρες.
2, 150ml νερού προστέθηκαν στο ψυχθέν διάλυμα και το υδατικό στρώμα αποστάζεται κλασματικά. Το απόσταγμα υπό 100'C συλλέγεται και προστίθεται στην αλκοολική φάση.
3, Η αμίνη εκχυλίζεται με υδροχλωρικό οξύ, πλένεται με αιθέρα, γίνεται ισχυρά βασική και αποστάζεται κλασματικά. Σφαιρίδια KOH προστίθενται στα πρώτα 20 ml του αποστάγματος και το προκύπτον έλαιο επαναποστάζεται για να προκύψει προϊόν (bp 84~86). Απόδοση περίπου 89%.
Η προκύπτουσα αμίνη είναι ασταθής και υγροσκοπική. Συνιστάται η αποθήκευσή της σε μορφή άλατος υδροχλωρικού ή οξικού οξέος.
Σύνθεση της LSZ - από την αρχική εργασία.
Όλες οι διαδικασίες πρέπει να γίνονται υπό κόκκινο φως ή σκοτεινό περιβάλλον.
1, 220 mg μονοϋδρικού λυσεργικού οξέος, 426 mg PyBOP και 109 mg 2,4-διμεθυλαζετιδίου αιωρούνται σε 20 ml DCM. Προστίθενται 193 mg διισοπροπυλαιθυλαμίνης και αναδεύεται για 3 ώρες.
2, Το μείγμα αποσβήνεται με την προσθήκη 20ml διαλύματος υδροξειδίου του αμμωνίου 7,5Μ. Το στρώμα DCM διαχωρίζεται και το υδατικό στρώμα εκχυλίζεται με 10ml DCM.
3, Το συνδυασμένο οργανικό στρώμα πλένεται με 2*30 ml νερό, 15 ml άλμης και ξηραίνεται με MgSO4.
4, Το φιλτραρισμένο διάλυμα ξηραίνεται υπό κενό για να σχηματιστεί το προϊόν. Μπορεί να καθαριστεί περαιτέρω με χρωματογραφία στήλης υπό ατμόσφαιρα N2.
Τα λυσεργιαμίδια στην ελεύθερη μορφή τους είναι ασταθή και ιδιαίτερα ευαίσθητα στο φως. Συνιστάται η αποθήκευσή του σε τρυγικό ή μηλεϊκό/φουμαρικό άλας