Προκειμένου να απαλλαγεί από τον πόνο, ο σύγχρονος άνθρωπος διαθέτει μια εκτεταμένη επιλογή φαρμάκων. Σίγουρα δεν σας έχει περάσει ποτέ από το μυαλό η ιδέα να χρησιμοποιήσετε μορφίνη για να ανακουφιστείτε από έναν πονοκέφαλο. Υπάρχουν όμως κατηγορίες αρρώστων για τους οποίους τα οπιοειδή αναλγητικά, αν και προκαλούν αρκετές παρενέργειες, δεν είναι απλώς τα φάρμακα επιλογής, αλλά μια ζωτική ανάγκη. Το τι έχουν κάνει οι επιστήμονες για αυτούς τους ασθενείς, αντιστρέφοντας την ιστορική βάση των οπιοειδών σε μοριακό επίπεδο, εξετάζεται σε αυτό το άρθρο.
Όμορφο ή τρομερό;
Η Διεθνής Ένωση για τη Μελέτη του Πόνου (IASP) ορίζει τον πόνο ως "μια δυσάρεστη αισθητηριακή και συναισθηματική εμπειρία που συνδέεται με πραγματική ή δυνητική βλάβη των ιστών ή περιγράφεται με όρους τέτοιας βλάβης. Ανεξάρτητα από τη σοβαρότητα του πόνου, αυτός απαιτεί πάντα μια απάντηση, όσο πιο γρήγορα τόσο το καλύτερο. Όμως ο πόνος είναι χρόνιος, ανυπόφορος, όπως στους καρκινοπαθείς, δεν ανταποκρίνεται στη χορήγηση "τυπικών" μη ναρκωτικών αναλγητικών ή φαρμάκων από το "ξεχασμένο φαρμακείο". Οι ασθενείς αυτοί αναγκάζονται να λαμβάνουν φάρμακα ισχυρότερα ως προς την αναλγητική τους δράση, τις περισσότερες φορές οπιοειδή.
Τα φάρμακα που μειώνουν ή σταματούν τον πόνο ονομάζονται αναλγητικά.
Η σύγχρονη ταξινόμηση των αναλγητικών τα χωρίζει σε τέσσερις κύριες ομάδες.
Η Διεθνής Ένωση για τη Μελέτη του Πόνου (IASP) ορίζει τον πόνο ως "μια δυσάρεστη αισθητηριακή και συναισθηματική εμπειρία που συνδέεται με πραγματική ή δυνητική βλάβη των ιστών ή περιγράφεται με όρους τέτοιας βλάβης. Ανεξάρτητα από τη σοβαρότητα του πόνου, αυτός απαιτεί πάντα μια απάντηση, όσο πιο γρήγορα τόσο το καλύτερο. Όμως ο πόνος είναι χρόνιος, ανυπόφορος, όπως στους καρκινοπαθείς, δεν ανταποκρίνεται στη χορήγηση "τυπικών" μη ναρκωτικών αναλγητικών ή φαρμάκων από το "ξεχασμένο φαρμακείο". Οι ασθενείς αυτοί αναγκάζονται να λαμβάνουν φάρμακα ισχυρότερα ως προς την αναλγητική τους δράση, τις περισσότερες φορές οπιοειδή.
Τα φάρμακα που μειώνουν ή σταματούν τον πόνο ονομάζονται αναλγητικά.
Η σύγχρονη ταξινόμηση των αναλγητικών τα χωρίζει σε τέσσερις κύριες ομάδες.
- Ναρκωτικά (οπιοειδή) αναλγητικά.
- Μη ναρκωτικά (μη οπιοειδή) αναλγητικά.
- Αναλγητικά μικτού τύπου δράσης.
- Φάρμακα άλλων φαρμακολογικών ομάδων με αναλγητική δράση.
Όλοι έχουν ακούσει κάτι για τα οπιοειδή, αλλά οι περισσότεροι άνθρωποι πιθανόν να έχουν συνειρμούς με την κατάχρηση αυτών των ουσιών. Δεν μας ενδιαφέρουν όμως οι ψυχαγωγικές επιδράσεις του αλκαλοειδούς Papaver somniferum, αλλά οι ιατρικές χρήσεις του.
Ίσως όλοι γνωρίζουν το "αστέρι του κόσμου" ανάμεσα στην ομάδα των ναρκωτικών αναλγητικών. Γνωρίστε τη μορφίνη. Πατέρας της μπορεί, χωρίς δισταγμό, να θεωρηθεί ο φαρμακοποιός Friedrich Wilhelm Serturner, ένας νεαρός άνδρας στα είκοσί του εκείνη την εποχή. Στο εργαστήριο του πατέρα του, ο οποίος ήταν λάτρης, όπως ήταν της μόδας εκείνη την εποχή, της τέχνης της αλχημείας, ο νεαρός Sertürner απέκτησε όλες τις δεξιότητες για τη μετέπειτα ανακάλυψή του. Μετά τον θάνατο του πατέρα του, αρχίζει να πειραματίζεται με διάφορες ουσίες στο αυλικό φαρμακείο του Πάντερμπορν. Δεδομένου ότι το όπιο καλύπτεται από ένα φωτοστέφανο μυστηρίου, φυσικά, ο Sertürner δεν το αγνοεί ούτε αυτό.
Η απομονωμένη σκόνη δοκιμάστηκε με τόλμη σε όλα τα σκυλιά που περνούσαν από το φαρμακείο. Τα σκυλιά δεν ενοχλήθηκαν, και μετά από ένα κέρασμα με μια δόση μαγικής σκόνης αποκοιμήθηκαν σε βαθύ ύπνο, χωρίς να αισθανθούν τα τσιμπήματα του Sertürner. Ο νεαρός επιστήμονας συνειδητοποίησε αμέσως ότι μια ουσία με τέτοιες ιδιότητες θα μπορούσε να αποκτήσει μεγάλη σημασία για την ανθρωπότητα. Αφού πραγματοποίησε μια σειρά πειραμάτων στον εαυτό του, ο Σέρτουρνερ την ονόμασε από τον ελληνικό θεό του ύπνου μορφίνη. Αυτό συνέβη το 1804. Γνωρίζετε τη μετέπειτα ιστορία. Από αιώνες χρήσης και έκστασης μέχρι τη νομοθεσία για τον περιορισμό της χρήσης οπιοειδών και την εμφάνιση των μαύρων αγορών.
Ίσως όλοι γνωρίζουν το "αστέρι του κόσμου" ανάμεσα στην ομάδα των ναρκωτικών αναλγητικών. Γνωρίστε τη μορφίνη. Πατέρας της μπορεί, χωρίς δισταγμό, να θεωρηθεί ο φαρμακοποιός Friedrich Wilhelm Serturner, ένας νεαρός άνδρας στα είκοσί του εκείνη την εποχή. Στο εργαστήριο του πατέρα του, ο οποίος ήταν λάτρης, όπως ήταν της μόδας εκείνη την εποχή, της τέχνης της αλχημείας, ο νεαρός Sertürner απέκτησε όλες τις δεξιότητες για τη μετέπειτα ανακάλυψή του. Μετά τον θάνατο του πατέρα του, αρχίζει να πειραματίζεται με διάφορες ουσίες στο αυλικό φαρμακείο του Πάντερμπορν. Δεδομένου ότι το όπιο καλύπτεται από ένα φωτοστέφανο μυστηρίου, φυσικά, ο Sertürner δεν το αγνοεί ούτε αυτό.
Η απομονωμένη σκόνη δοκιμάστηκε με τόλμη σε όλα τα σκυλιά που περνούσαν από το φαρμακείο. Τα σκυλιά δεν ενοχλήθηκαν, και μετά από ένα κέρασμα με μια δόση μαγικής σκόνης αποκοιμήθηκαν σε βαθύ ύπνο, χωρίς να αισθανθούν τα τσιμπήματα του Sertürner. Ο νεαρός επιστήμονας συνειδητοποίησε αμέσως ότι μια ουσία με τέτοιες ιδιότητες θα μπορούσε να αποκτήσει μεγάλη σημασία για την ανθρωπότητα. Αφού πραγματοποίησε μια σειρά πειραμάτων στον εαυτό του, ο Σέρτουρνερ την ονόμασε από τον ελληνικό θεό του ύπνου μορφίνη. Αυτό συνέβη το 1804. Γνωρίζετε τη μετέπειτα ιστορία. Από αιώνες χρήσης και έκστασης μέχρι τη νομοθεσία για τον περιορισμό της χρήσης οπιοειδών και την εμφάνιση των μαύρων αγορών.
Ένα ραβδί ακονισμένο και στις δύο άκρες: οι θετικές και οι αρνητικές επιδράσεις των οπιοειδών
Ο ευκολότερος τρόπος για να κατανοήσουμε τον μηχανισμό δράσης των οπιοειδών είναι να γνωρίζουμε ότι ένα οπιοειδές είναι ένα υπόστρωμα που διεγείρει ορισμένους υποδοχείς. Η σύγχρονη φαρμακολογία διακρίνει πέντε τύπους υποδοχέων οπιοειδών, οι πιο μελετημένοι από τους οποίους είναι οι μ, δ, κ. Όλα τα οπιοειδή αλληλεπιδρούν σε διαφορετικό βαθμό με διαφορετικούς τύπους οπιοειδών υποδοχέων, αλλά υπάρχουν οι πιο χαρακτηριστικοί αγωνιστές και ανταγωνιστές για κάθε τύπο οπιοειδούς υποδοχέα.
Οι επιδράσεις που πραγματοποιούνται μέσω αυτών των υποδοχέων είναι πολυάριθμες, όλες τους πολύ ενδιαφέρουσες και επηρεάζουν ένα άτομο, αν όχι σε επίπεδο οργανισμού, τότε σίγουρα σε επίπεδο πολλών οργάνων (ξεκινώντας από το ΚΝΣ και καταλήγοντας στο ουροποιητικό σύστημα). Η έντονη δράση του οπίου εκδηλώνεται περισσότερο μέσω της επίδρασης στους μ-υποδοχείς.
Οι μ-υποδοχείς διακρίνονται σε υποτύπους. Υπάρχουν συνολικά τρεις από αυτούς και διαφορετικές επιδράσεις πραγματοποιούνται επηρεάζοντας έναν συγκεκριμένο υπότυπο. Η έκθεση του συνδέτη στον μ1-υποδοχέα θα προκαλέσει αναλγητικό αποτέλεσμα. Ταυτόχρονα, αναπτύσσεται σωματική ανοχή στα ναρκωτικά του οπίου μέσω αυτού του υποτύπου υποδοχέα.
Ο ευκολότερος τρόπος για να κατανοήσουμε τον μηχανισμό δράσης των οπιοειδών είναι να γνωρίζουμε ότι ένα οπιοειδές είναι ένα υπόστρωμα που διεγείρει ορισμένους υποδοχείς. Η σύγχρονη φαρμακολογία διακρίνει πέντε τύπους υποδοχέων οπιοειδών, οι πιο μελετημένοι από τους οποίους είναι οι μ, δ, κ. Όλα τα οπιοειδή αλληλεπιδρούν σε διαφορετικό βαθμό με διαφορετικούς τύπους οπιοειδών υποδοχέων, αλλά υπάρχουν οι πιο χαρακτηριστικοί αγωνιστές και ανταγωνιστές για κάθε τύπο οπιοειδούς υποδοχέα.
Οι επιδράσεις που πραγματοποιούνται μέσω αυτών των υποδοχέων είναι πολυάριθμες, όλες τους πολύ ενδιαφέρουσες και επηρεάζουν ένα άτομο, αν όχι σε επίπεδο οργανισμού, τότε σίγουρα σε επίπεδο πολλών οργάνων (ξεκινώντας από το ΚΝΣ και καταλήγοντας στο ουροποιητικό σύστημα). Η έντονη δράση του οπίου εκδηλώνεται περισσότερο μέσω της επίδρασης στους μ-υποδοχείς.
Οι μ-υποδοχείς διακρίνονται σε υποτύπους. Υπάρχουν συνολικά τρεις από αυτούς και διαφορετικές επιδράσεις πραγματοποιούνται επηρεάζοντας έναν συγκεκριμένο υπότυπο. Η έκθεση του συνδέτη στον μ1-υποδοχέα θα προκαλέσει αναλγητικό αποτέλεσμα. Ταυτόχρονα, αναπτύσσεται σωματική ανοχή στα ναρκωτικά του οπίου μέσω αυτού του υποτύπου υποδοχέα.
Όταν το ligand αλληλεπιδρά με τον υποτύπο του μ2-υποδοχέα, εμφανίζονται οι ακόλουθες παρενέργειες: αναπνευστική καταστολή έως και άπνοια, μειωμένος περισταλτισμός στο γαστρεντερικό σύστημα, σωματική και ψυχική εξάρτηση. Επιπλέον, μπορεί να εμφανιστούν επιδράσεις όπως καταστολή του καρδιαγγειακού κέντρου στον προμήκη μυελό, ολιγο- ή ανουρία, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα και πολλές ακόμη πολύ ανεπιθύμητες επιδράσεις. Η λειτουργία του μ3-υποδοχέα είναι ακόμη άγνωστη.
Η κύρια επίδραση που μας ενδιαφέρει - η αναλγητική - πραγματοποιείται μέσω της αναστολής της δραστηριότητας των δομών του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι δομές αυτές βρίσκονται σε διαφορετικά επίπεδα και επιτελούν μια ελεγκτική (περιοριστική) λειτουργία σε σχέση με τα επώδυνα ερεθίσματα.Μπορούν να χωριστούν σε 3 επίπεδα.
Η κύρια επίδραση που μας ενδιαφέρει - η αναλγητική - πραγματοποιείται μέσω της αναστολής της δραστηριότητας των δομών του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι δομές αυτές βρίσκονται σε διαφορετικά επίπεδα και επιτελούν μια ελεγκτική (περιοριστική) λειτουργία σε σχέση με τα επώδυνα ερεθίσματα.Μπορούν να χωριστούν σε 3 επίπεδα.
- Υποφλοιώδεις δομές - περικαρδιακή φαιά ουσία, δικτυωτός σχηματισμός, ραβδωτοί πυρήνες.
- Υποθάλαμος.
- Φλοιός των μεγάλων ημισφαιρίων.
Το αναλγητικό αποτέλεσμα πραγματοποιείται επίσης μέσω της μείωσης της διεγερσιμότητας των συναισθηματικών και βλαστικών κέντρων του υποθαλάμου, του μεταιχμιακού συστήματος και του φλοιού των μεγάλων ημισφαιρίων, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της αρνητικής συναισθηματικής και νοητικής αξιολόγησης του πόνου.
Ενδογενή οπιοειδή
Όσον αφορά το αναλγητικό αποτέλεσμα, τα οπιοειδή είναι εξαιρετικά και έχουν ξεπεράσει πολλά! Είναι πάντα ενδιαφέρον να ανακαλύπτουμε τα μυστικά εκείνων που είναι σπουδαίοι σε κάτι. Το μυστικό των οπιοειδών, από την άλλη πλευρά, ανακαλύφθηκε στα τέλη του περασμένου αιώνα. Πρώτα ανακαλύφθηκαν οι υποδοχείς στον εγκέφαλο που ανταποκρίνονταν στις επιδράσεις των οπιούχων. Στη συνέχεια ήρθε μια από τις αξιοσημείωτες προόδους της νευροεπιστήμης - η ανακάλυψη του νευρικού μηχανισμού δράσης των οπιούχων. Οι μελέτες αυτές οδήγησαν στην ανακάλυψη μιας κατηγορίας χημικών ουσιών που προέρχονται από τον εγκέφαλο και ονομάζονται εγκεφαλίνες, και αργότερα στην ανακάλυψη των ενδορφινών. Όλες αυτές είναι ενδογενείς ουσίες που μοιάζουν με τη μορφίνη (ενδογενή οπιοειδή).
Οι ενδορφίνες έχουν μια μάλλον μακρά πορεία σχηματισμού: όλα ξεκινούν από την προοπιομελανοκορτίνη (POMC), η οποία παράγεται στον πρόσθιο και στον ενδιάμεσο λοβό της υπόφυσης και σε ορισμένους άλλους ιστούς (έντερο, πλακούντας). Μετά τους μαγικούς μετασχηματισμούς της POMC σε αδρενοκορτικοτροπική ορμόνη (ACTH) και β-λιποτροπίνη, ένα διαφορετικό σύνολο πεπτιδίων, συμπεριλαμβανομένων των ενδορφινών, σχηματίζεται σε διαφορετικά κύτταρα από αυτές τις πρόδρομες ουσίες.
Φανταστείτε το! Ο καθένας μας έχει το δικό του εξαιρετικό σύστημα άμυνας απέναντι σε κάθε πόνο, κάθε εμπειρία, κάθε αρνητικό φαινόμενο. Εξάλλου, τα ενδογενή οπιοειδή, όπως και τα εξωγενή οπιοειδή, συνδέονται με τους υποδοχείς οπιοειδών και πραγματοποιούν το αποτέλεσμα της ανακούφισης από τον πόνο. Όμως δεν λειτουργεί έτσι.
Μετά την ανακάλυψη των ενδορφινών, έγιναν πράγματι προσπάθειες για την απόκτηση συνθετικών αναλόγων τους, αφού ήταν πλέον σαφές ότι τα οπιοειδή δεν ήταν τόσο κακά, αλλά, όπως συμβαίνει συνήθως με τα φαρμακευτικά προϊόντα, ένα δίκοπο μαχαίρι.
Οι ενώσεις αυτές υποτίθεται ότι θα ήταν ισχυρά παυσίπονα, απαλλαγμένα από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με τη χρήση ναρκωτικών φαρμάκων: άλλωστε, είναι προϊόν του ίδιου του ανθρώπινου οργανισμού. Δυστυχώς, η αναζήτηση δεν ήταν επιτυχής. Η αναλγητική δράση των παραγόμενων ουσιών ήταν ασθενέστερη από εκείνη της μορφίνης. Και αν οι επιστήμονες προσπαθούσαν να κάνουν το αποτέλεσμα συγκρίσιμο ως προς την ανακούφιση από τον πόνο με τα εξωγενή οπιούχα, είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρές παρενέργειες.
Όσον αφορά το αναλγητικό αποτέλεσμα, τα οπιοειδή είναι εξαιρετικά και έχουν ξεπεράσει πολλά! Είναι πάντα ενδιαφέρον να ανακαλύπτουμε τα μυστικά εκείνων που είναι σπουδαίοι σε κάτι. Το μυστικό των οπιοειδών, από την άλλη πλευρά, ανακαλύφθηκε στα τέλη του περασμένου αιώνα. Πρώτα ανακαλύφθηκαν οι υποδοχείς στον εγκέφαλο που ανταποκρίνονταν στις επιδράσεις των οπιούχων. Στη συνέχεια ήρθε μια από τις αξιοσημείωτες προόδους της νευροεπιστήμης - η ανακάλυψη του νευρικού μηχανισμού δράσης των οπιούχων. Οι μελέτες αυτές οδήγησαν στην ανακάλυψη μιας κατηγορίας χημικών ουσιών που προέρχονται από τον εγκέφαλο και ονομάζονται εγκεφαλίνες, και αργότερα στην ανακάλυψη των ενδορφινών. Όλες αυτές είναι ενδογενείς ουσίες που μοιάζουν με τη μορφίνη (ενδογενή οπιοειδή).
Οι ενδορφίνες έχουν μια μάλλον μακρά πορεία σχηματισμού: όλα ξεκινούν από την προοπιομελανοκορτίνη (POMC), η οποία παράγεται στον πρόσθιο και στον ενδιάμεσο λοβό της υπόφυσης και σε ορισμένους άλλους ιστούς (έντερο, πλακούντας). Μετά τους μαγικούς μετασχηματισμούς της POMC σε αδρενοκορτικοτροπική ορμόνη (ACTH) και β-λιποτροπίνη, ένα διαφορετικό σύνολο πεπτιδίων, συμπεριλαμβανομένων των ενδορφινών, σχηματίζεται σε διαφορετικά κύτταρα από αυτές τις πρόδρομες ουσίες.
Φανταστείτε το! Ο καθένας μας έχει το δικό του εξαιρετικό σύστημα άμυνας απέναντι σε κάθε πόνο, κάθε εμπειρία, κάθε αρνητικό φαινόμενο. Εξάλλου, τα ενδογενή οπιοειδή, όπως και τα εξωγενή οπιοειδή, συνδέονται με τους υποδοχείς οπιοειδών και πραγματοποιούν το αποτέλεσμα της ανακούφισης από τον πόνο. Όμως δεν λειτουργεί έτσι.
Μετά την ανακάλυψη των ενδορφινών, έγιναν πράγματι προσπάθειες για την απόκτηση συνθετικών αναλόγων τους, αφού ήταν πλέον σαφές ότι τα οπιοειδή δεν ήταν τόσο κακά, αλλά, όπως συμβαίνει συνήθως με τα φαρμακευτικά προϊόντα, ένα δίκοπο μαχαίρι.
Οι ενώσεις αυτές υποτίθεται ότι θα ήταν ισχυρά παυσίπονα, απαλλαγμένα από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με τη χρήση ναρκωτικών φαρμάκων: άλλωστε, είναι προϊόν του ίδιου του ανθρώπινου οργανισμού. Δυστυχώς, η αναζήτηση δεν ήταν επιτυχής. Η αναλγητική δράση των παραγόμενων ουσιών ήταν ασθενέστερη από εκείνη της μορφίνης. Και αν οι επιστήμονες προσπαθούσαν να κάνουν το αποτέλεσμα συγκρίσιμο ως προς την ανακούφιση από τον πόνο με τα εξωγενή οπιούχα, είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρές παρενέργειες.
Γιατί λοιπόν συνέβαινε αυτό; Ας θυμηθούμε ότι το σώμα μας διαθέτει ένα σύστημα ομοιόστασης. Όλοι θυμούνται τι είναι αυτό από το σχολείο. Μπορείτε ακόμη και να το χορέψετε: η ικανότητα του σώματος να διατηρεί τη σταθερότητα του εσωτερικού περιβάλλοντος. Έτσι, σε μια φυσιολογική φυσιολογική κατάσταση, υπάρχει μια ισορροπία μεταξύ της σύνθεσης, της απελευθέρωσης, της πρόσδεσης των υποδοχέων και της επαναπρόσληψης του νευροδιαβιβαστή, η οποία έχει ως αποτέλεσμα μια αίσθηση εσωτερικής άνεσης. Είναι σημαντικό ότι ο ίδιος ο οργανισμός δεν παράγει υπερβολικές ποσότητες ενδογενών οπιοειδών, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μια σειρά από παρενέργειες που έχουν ήδη αναφερθεί (εθισμός, αναπνευστική καταστολή μέχρι άπνοια, ναυτία, δυσκοιλιότητα κ.λπ.).
Με αυτόν τον τρόπο, ένα είδος ομοιόστασης - η λεγόμενη κατάσταση "επάρκειας οπιοειδών" - πραγματοποιείται στον ανθρώπινο οργανισμό. Εάν μια ουσία ικανή να συνδεθεί με τον υποδοχέα των οπιοειδών εισέλθει στο σώμα από το εξωτερικό, η κατάσταση αυτή διαταράσσεται.
Από τι εξαρτάται το αποτέλεσμα;
Η υψηλότερη συγκέντρωση μ-υποδοχέων βρίσκεται στον κερκοφόρο πυρήνα. Σε υψηλές συγκεντρώσεις οι υποδοχείς αυτοί υπάρχουν στο φλοιό, το θάλαμο, τον υποθάλαμο. Βρίσκονται επίσης σε μέτριες ποσότητες στην περινεϊκή φαιά ουσία, στο σώμα του στομάχου, στο δωδεκαδάκτυλο, στον ειλεό και σε μικρότερες ποσότητες αλλού.
Οι υποδοχείς αυτοί (GPCRs) βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη και αλληλεπιδρούν μέσω G-πρωτεΐνης με το μεμβρανικό ένζυμο. Η G-πρωτεΐνη αποτελεί καθολικό μεσολαβητή στη μετάδοση από τον υποδοχέα στα ένζυμα της κυτταρικής μεμβράνης σημάτων που καταλύουν το σχηματισμό δευτερογενών μεσολαβητών του ορμονικού σήματος. Όταν ένα οπιοειδές προσκρούει στον υποδοχέα, η G-πρωτεΐνη ενεργοποιείται, αλλάζει τη διαμόρφωσή της και αλληλεπιδρά ενεργά με το ένζυμο της μεμβράνης. Το αποτέλεσμα είναι η αλλαγή της ταχύτητας και της δραστηριότητας των κυτταρικών διεργασιών.
Με αυτόν τον τρόπο, ένα είδος ομοιόστασης - η λεγόμενη κατάσταση "επάρκειας οπιοειδών" - πραγματοποιείται στον ανθρώπινο οργανισμό. Εάν μια ουσία ικανή να συνδεθεί με τον υποδοχέα των οπιοειδών εισέλθει στο σώμα από το εξωτερικό, η κατάσταση αυτή διαταράσσεται.
Από τι εξαρτάται το αποτέλεσμα;
Η υψηλότερη συγκέντρωση μ-υποδοχέων βρίσκεται στον κερκοφόρο πυρήνα. Σε υψηλές συγκεντρώσεις οι υποδοχείς αυτοί υπάρχουν στο φλοιό, το θάλαμο, τον υποθάλαμο. Βρίσκονται επίσης σε μέτριες ποσότητες στην περινεϊκή φαιά ουσία, στο σώμα του στομάχου, στο δωδεκαδάκτυλο, στον ειλεό και σε μικρότερες ποσότητες αλλού.
Οι υποδοχείς αυτοί (GPCRs) βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη και αλληλεπιδρούν μέσω G-πρωτεΐνης με το μεμβρανικό ένζυμο. Η G-πρωτεΐνη αποτελεί καθολικό μεσολαβητή στη μετάδοση από τον υποδοχέα στα ένζυμα της κυτταρικής μεμβράνης σημάτων που καταλύουν το σχηματισμό δευτερογενών μεσολαβητών του ορμονικού σήματος. Όταν ένα οπιοειδές προσκρούει στον υποδοχέα, η G-πρωτεΐνη ενεργοποιείται, αλλάζει τη διαμόρφωσή της και αλληλεπιδρά ενεργά με το ένζυμο της μεμβράνης. Το αποτέλεσμα είναι η αλλαγή της ταχύτητας και της δραστηριότητας των κυτταρικών διεργασιών.
Η αλληλεπίδραση ενός οπιοειδούς με τον μ-υποδοχέα οδηγεί σε αλλαγές διαμόρφωσης όχι μόνο στην G-πρωτεΐνη, αλλά μετατρέπει και τον ίδιο τον υποδοχέα σε υπόστρωμα για την πρωτεϊνική κινάση. Ο ενεργοποιημένος από το ligand υποδοχέας φωσφορυλιώνεται από κατάλοιπα σερίνης ή θρεονίνης. Οι β-αρρεστίνες προσδένονται στον ενεργοποιημένο και φωσφορυλιωμένο υποδοχέα. Αυτόν χρειαζόμαστε!
Οι β-αρρεστίνες είναι αυτές που "αποφασίζουν" αν θα εμφανιστεί η παρενέργεια από τη λήψη μιας οπιοειδούς ουσίας. Η απόδειξη των παραπάνω δόθηκε από μελέτες σε ποντίκια.
Διαπιστώθηκε ότι αν χορηγηθεί μορφίνη σε ποντίκια που στερούνται μ-υποδοχείς, δεν θα έχουν ούτε αναλγητική δράση ούτε παρενέργειες, ιδίως την αναστολή του αναπνευστικού κέντρου. Οι επιστήμονες δεν σταμάτησαν εκεί και διερεύνησαν τι θα συνέβαινε σε ποντίκια χωρίς β-αρρεστίνη 1 και 2. Διαπίστωσαν ότι όταν στα ποντίκια αυτά χορηγήθηκε με ένεση μορφίνη, εμφανίστηκε αναλγητική δράση, ισχυρότερη και μεγαλύτερης διάρκειας από ό,τι στα ποντίκια με β-αρρεστίνες 1 και 2.
Αλλά, αξιοσημείωτο είναι ότι δεν υπήρξε αναπνευστική καταστολή, δυσκοιλιότητα ή άλλες αρνητικές εκδηλώσεις. Το συμπέρασμα ήταν προφανές. Είναι απαραίτητο να συνεχίσουμε να εργαζόμαστε προς την κατεύθυνση της έρευνας των β-αρρεστίνων.
Τέσσερις πρωτεΐνες ανήκουν στην οικογένεια των πρωτεϊνών αρρεστίνης. Οι αρεστίνες 1 και 4 εκφράζονται στα ραβδία και τα κωνία του αμφιβληστροειδούς, αντίστοιχα. Οι αρρεστίνες 2 και 3 (γνωστές και ως β-αρρεστίνες 1 και 2) είναι παρούσες σε όλους τους ιστούς.
Ελέγχουν τη δραστηριότητα των υποδοχέων που συνδέονται με G-πρωτεΐνες σε τρία επίπεδα.
Οι β-αρρεστίνες είναι αυτές που "αποφασίζουν" αν θα εμφανιστεί η παρενέργεια από τη λήψη μιας οπιοειδούς ουσίας. Η απόδειξη των παραπάνω δόθηκε από μελέτες σε ποντίκια.
Διαπιστώθηκε ότι αν χορηγηθεί μορφίνη σε ποντίκια που στερούνται μ-υποδοχείς, δεν θα έχουν ούτε αναλγητική δράση ούτε παρενέργειες, ιδίως την αναστολή του αναπνευστικού κέντρου. Οι επιστήμονες δεν σταμάτησαν εκεί και διερεύνησαν τι θα συνέβαινε σε ποντίκια χωρίς β-αρρεστίνη 1 και 2. Διαπίστωσαν ότι όταν στα ποντίκια αυτά χορηγήθηκε με ένεση μορφίνη, εμφανίστηκε αναλγητική δράση, ισχυρότερη και μεγαλύτερης διάρκειας από ό,τι στα ποντίκια με β-αρρεστίνες 1 και 2.
Αλλά, αξιοσημείωτο είναι ότι δεν υπήρξε αναπνευστική καταστολή, δυσκοιλιότητα ή άλλες αρνητικές εκδηλώσεις. Το συμπέρασμα ήταν προφανές. Είναι απαραίτητο να συνεχίσουμε να εργαζόμαστε προς την κατεύθυνση της έρευνας των β-αρρεστίνων.
Τέσσερις πρωτεΐνες ανήκουν στην οικογένεια των πρωτεϊνών αρρεστίνης. Οι αρεστίνες 1 και 4 εκφράζονται στα ραβδία και τα κωνία του αμφιβληστροειδούς, αντίστοιχα. Οι αρρεστίνες 2 και 3 (γνωστές και ως β-αρρεστίνες 1 και 2) είναι παρούσες σε όλους τους ιστούς.
Ελέγχουν τη δραστηριότητα των υποδοχέων που συνδέονται με G-πρωτεΐνες σε τρία επίπεδα.
- Αποσιώπηση - διαχωρισμός ενός υποδοχέα από την G-πρωτεΐνη του.
- Εσωτερικοποίηση - απομάκρυνση του υποδοχέα από την κυτταροπλασματική μεμβράνη, επαναφορά του στη μεμβράνη ή/και αποικοδόμηση.
- Αγωγή σήματος - ενεργοποίηση ή αναστολή ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών οδών ανεξάρτητων από τις G-πρωτεΐνες.
Οι ικανότητες ελέγχου της β-αρρεστίνης παρέχουν την εξαρτώμενη από την κλαθρίνη ενδοκυττάρωση, δηλαδή την είσοδο τμημάτων κυτταροπλασματικής μεμβράνης μαζί με όλο το περιεχόμενό τους στο κύτταρο ως κυστίδια που καλύπτονται εξωτερικά από ένα πολυμερισμένο πλέγμα κλαθρίνης.
Η κλαθρίνη είναι μια πρωτεΐνη με την ικανότητα να σχηματίζει δομές με διατεταγμένο πλέγμα, που ονομάζονται επίσης κλαθρίνες. Το σχηματιζόμενο κυστίδιο με τον υποδοχέα στο εσωτερικό του υποβάλλεται σε ενδοκυττάρωση και η περαιτέρω πορεία των γεγονότων μπορεί να εξελιχθεί με διαφορετικούς τρόπους.
Η αρχή της λεπτομερούς μελέτης των οπιοειδών μπορεί να αναχθεί στην παραπάνω ανακάλυψη του Serturner το 1804. Από τότε έχουν διευκρινιστεί πολλά, αλλά ο συγκεκριμένος μοριακός μηχανισμός των παρενεργειών εξακολουθεί να συζητείται.
Ένα πράγμα αναγνωρίζεται από όλους ανεξαιρέτως τους επιστήμονες: το αν θα εμφανιστεί ή όχι μια αρνητική επίδραση με τη μορφή αναπνευστικής καταστολής, μειωμένου περισταλτισμού στο γαστρεντερικό σύστημα, σωματικής και ψυχικής εξάρτησης και άλλων επιδράσεων εξαρτάται από τη β-αρρεστίνη.
Υπάρχουν τρεις βασικές υποθέσεις για την πραγματοποίηση αυτής της εξάρτησης. Προέκυψαν σταδιακά, αλλά δεν μπορούσαν να αντικαταστήσουν και να αποκλείσουν η μία την άλλη. Ως εκ τούτου, θα προσπαθήσουμε να κατανοήσουμε και τις τρεις υποθέσεις. Θα θέλαμε να τονίσουμε ότι οι υποθέσεις δεν έχουν σκοπό να αποκλείσουν η μία την άλλη. Είναι πιθανό όλοι οι μηχανισμοί να έχουν θέση, διότι στον ανθρώπινο οργανισμό βρίσκονται παντού σύνθετες διαδικασίες.
Υποθέσεις που λειτουργούν
Η πρώτη υπόθεση (η νεότερη σε προέλευση) είναι η πιο λογική και κατανοητή. Δηλώνει ότι οι β-αρρεστίνες 1 και 2 διεγείρουν ενδοκυτταρικά μοριακά σήματα ανεξάρτητα από τις G-πρωτεΐνες και τους περαιτέρω καταρράκτες που σχετίζονται με τις G-πρωτεΐνες. Οι β-αρρεστίνες μπορούν να ενεργοποιήσουν τον καταρράκτη μιτογόνων-πρωτεϊνικών κινασών.
Η βάση αυτού του καταρράκτη είναι οι MAP-κινάσες, πρωτεϊνικές κινάσες ειδικές για σερίνη/θρεονίνη που ρυθμίζουν την κυτταρική δραστηριότητα (έκφραση γονιδίων, μίτωση, διαφοροποίηση, κυτταρική επιβίωση, απόπτωση κ.λπ.) σε απόκριση σε εξωκυτταρικά ερεθίσματα.
Αφού το λιγάνιο-οπιοειδές συνδεθεί στον μ-υποδοχέα, το σύμπλοκο αυτό προσδένεται στη β-αρρεστίνη. Ταυτόχρονα, το σύμπλοκο του υποδοχέα αρχίζει να βυθίζεται στο εσωτερικό του κυττάρου με το σχηματισμό ενός ενδοσώματος. Το σύμπλοκο που προκύπτει (GPCRs + ligand-οπιοειδές + β-αρρεστίνη) είναι σε θέση να συνδεθεί περαιτέρω με την MAP-κινάση.
Η κλαθρίνη είναι μια πρωτεΐνη με την ικανότητα να σχηματίζει δομές με διατεταγμένο πλέγμα, που ονομάζονται επίσης κλαθρίνες. Το σχηματιζόμενο κυστίδιο με τον υποδοχέα στο εσωτερικό του υποβάλλεται σε ενδοκυττάρωση και η περαιτέρω πορεία των γεγονότων μπορεί να εξελιχθεί με διαφορετικούς τρόπους.
Η αρχή της λεπτομερούς μελέτης των οπιοειδών μπορεί να αναχθεί στην παραπάνω ανακάλυψη του Serturner το 1804. Από τότε έχουν διευκρινιστεί πολλά, αλλά ο συγκεκριμένος μοριακός μηχανισμός των παρενεργειών εξακολουθεί να συζητείται.
Ένα πράγμα αναγνωρίζεται από όλους ανεξαιρέτως τους επιστήμονες: το αν θα εμφανιστεί ή όχι μια αρνητική επίδραση με τη μορφή αναπνευστικής καταστολής, μειωμένου περισταλτισμού στο γαστρεντερικό σύστημα, σωματικής και ψυχικής εξάρτησης και άλλων επιδράσεων εξαρτάται από τη β-αρρεστίνη.
Υπάρχουν τρεις βασικές υποθέσεις για την πραγματοποίηση αυτής της εξάρτησης. Προέκυψαν σταδιακά, αλλά δεν μπορούσαν να αντικαταστήσουν και να αποκλείσουν η μία την άλλη. Ως εκ τούτου, θα προσπαθήσουμε να κατανοήσουμε και τις τρεις υποθέσεις. Θα θέλαμε να τονίσουμε ότι οι υποθέσεις δεν έχουν σκοπό να αποκλείσουν η μία την άλλη. Είναι πιθανό όλοι οι μηχανισμοί να έχουν θέση, διότι στον ανθρώπινο οργανισμό βρίσκονται παντού σύνθετες διαδικασίες.
Υποθέσεις που λειτουργούν
Η πρώτη υπόθεση (η νεότερη σε προέλευση) είναι η πιο λογική και κατανοητή. Δηλώνει ότι οι β-αρρεστίνες 1 και 2 διεγείρουν ενδοκυτταρικά μοριακά σήματα ανεξάρτητα από τις G-πρωτεΐνες και τους περαιτέρω καταρράκτες που σχετίζονται με τις G-πρωτεΐνες. Οι β-αρρεστίνες μπορούν να ενεργοποιήσουν τον καταρράκτη μιτογόνων-πρωτεϊνικών κινασών.
Η βάση αυτού του καταρράκτη είναι οι MAP-κινάσες, πρωτεϊνικές κινάσες ειδικές για σερίνη/θρεονίνη που ρυθμίζουν την κυτταρική δραστηριότητα (έκφραση γονιδίων, μίτωση, διαφοροποίηση, κυτταρική επιβίωση, απόπτωση κ.λπ.) σε απόκριση σε εξωκυτταρικά ερεθίσματα.
Αφού το λιγάνιο-οπιοειδές συνδεθεί στον μ-υποδοχέα, το σύμπλοκο αυτό προσδένεται στη β-αρρεστίνη. Ταυτόχρονα, το σύμπλοκο του υποδοχέα αρχίζει να βυθίζεται στο εσωτερικό του κυττάρου με το σχηματισμό ενός ενδοσώματος. Το σύμπλοκο που προκύπτει (GPCRs + ligand-οπιοειδές + β-αρρεστίνη) είναι σε θέση να συνδεθεί περαιτέρω με την MAP-κινάση.
Υπάρχουν διάφορα μονοπάτια σηματοδότησης που σχετίζονται με αυτό το σύστημα, αλλά ένα λειτουργεί εδώ. Το σύστημα αυτό είναι το μονοπάτι ERK (extracellular signal-regulated kinase), το οποίο περιλαμβάνει μια αλυσίδα ενεργοποιήσεων και αλληλεπιδράσεων των πρωτεϊνών ERK1/2 με άλλες κινάσες, με αποτέλεσμα τη διέλευση του σήματος στον πυρήνα του κυττάρου. Εκεί λαμβάνουν χώρα οι διαδικασίες της μεταγραφής και της περαιτέρω έκφρασης των αντίστοιχων μορίων, εξαιτίας των οποίων το κύτταρο μπορεί να ανταποκριθεί στα εξωτερικά ερεθίσματα με τον ένα ή τον άλλο τρόπο. Η λειτουργία ενός τέτοιου μηχανισμού δεν είναι πλήρως κατανοητή.
Η δεύτερη υπόθεση σχετίζεται με το γεγονός ότι η β-αρρεστίνη δρα σε διαφορετικούς υποτύπους μ-υποδοχέων (μ1 και μ2) με διαφορετικό τρόπο. Η έκθεση του συνδέτη στον μ1-υποδοχέα θα έχει ως αποτέλεσμα αναλγητικό αποτέλεσμα, ενώ η αλληλεπίδραση του συνδέτη με τον μ2-υποδοχέα θα έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη παρενεργειών. Φαίνεται λογικό για τους επιστήμονες ότι, αντίστοιχα, οι μ1-υποδοχείς εντοπίζονται στο νευρικό σύστημα (π.χ., στην περιαγωγό φαιά ουσία, δικτυωτό σχηματισμό) και οι μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις περιοχές στις οποίες παράγουν παρενέργειες.
Για παράδειγμα, η καταστολή του αναπνευστικού κέντρου σχετίζεται με τη θέση των μ2-υποδοχέων στο αναπνευστικό κέντρο. Η υπόθεση αυτή θεωρείται επί του παρόντος ανεπαρκώς αξιόπιστη και απαιτεί έρευνα. Αλλά ακόμα οι συγγραφείς των άρθρων ακόμα και το 2016 την αναφέρουν (αν και η υπόθεση αυτή υπάρχει για περισσότερα από 30 χρόνια χωρίς 100% αποδεικτική βάση), οπότε εξακολουθούμε να πιστεύουμε στην εφαρμογή της στην πράξη.
Η τρίτη υπόθεση αναφέρει ότι η β-αρρεστίνη δρα μέσω άλλων υποδοχέων, δηλαδή όχι μέσω GPCRs. Για παράδειγμα, στους υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT4, επηρεάζοντας τη δραστηριότητά τους στους νευρώνες του PBC (pre-Bötzinger complex). Το σύμπλεγμα αυτό νοείται ως ένα σύμπλεγμα νευρώνων στην κοιλιακή περιοχή του προμήκους μυελού. Μαζί, είναι υπεύθυνοι για τη δημιουργία του ρυθμού της αναπνοής. Κατά συνέπεια, η επίδραση σε αυτό το σύμπλεγμα πραγματοποιεί το αποτέλεσμα της καταστολής της αναπνοής.
Η δεύτερη υπόθεση σχετίζεται με το γεγονός ότι η β-αρρεστίνη δρα σε διαφορετικούς υποτύπους μ-υποδοχέων (μ1 και μ2) με διαφορετικό τρόπο. Η έκθεση του συνδέτη στον μ1-υποδοχέα θα έχει ως αποτέλεσμα αναλγητικό αποτέλεσμα, ενώ η αλληλεπίδραση του συνδέτη με τον μ2-υποδοχέα θα έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη παρενεργειών. Φαίνεται λογικό για τους επιστήμονες ότι, αντίστοιχα, οι μ1-υποδοχείς εντοπίζονται στο νευρικό σύστημα (π.χ., στην περιαγωγό φαιά ουσία, δικτυωτό σχηματισμό) και οι μ2-υποδοχείς εντοπίζονται στις περιοχές στις οποίες παράγουν παρενέργειες.
Για παράδειγμα, η καταστολή του αναπνευστικού κέντρου σχετίζεται με τη θέση των μ2-υποδοχέων στο αναπνευστικό κέντρο. Η υπόθεση αυτή θεωρείται επί του παρόντος ανεπαρκώς αξιόπιστη και απαιτεί έρευνα. Αλλά ακόμα οι συγγραφείς των άρθρων ακόμα και το 2016 την αναφέρουν (αν και η υπόθεση αυτή υπάρχει για περισσότερα από 30 χρόνια χωρίς 100% αποδεικτική βάση), οπότε εξακολουθούμε να πιστεύουμε στην εφαρμογή της στην πράξη.
Η τρίτη υπόθεση αναφέρει ότι η β-αρρεστίνη δρα μέσω άλλων υποδοχέων, δηλαδή όχι μέσω GPCRs. Για παράδειγμα, στους υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT4, επηρεάζοντας τη δραστηριότητά τους στους νευρώνες του PBC (pre-Bötzinger complex). Το σύμπλεγμα αυτό νοείται ως ένα σύμπλεγμα νευρώνων στην κοιλιακή περιοχή του προμήκους μυελού. Μαζί, είναι υπεύθυνοι για τη δημιουργία του ρυθμού της αναπνοής. Κατά συνέπεια, η επίδραση σε αυτό το σύμπλεγμα πραγματοποιεί το αποτέλεσμα της καταστολής της αναπνοής.
Έχουν υπάρξει μελέτες στις οποίες οι επιστήμονες έδειξαν ότι περισσότεροι από τους μισούς από όλους τους υποδοχείς 5-HT4 στο σύμπλεγμα PBC συνδέονται με τους οπιούχους μ-υποδοχείς στο ίδιο σύμπλεγμα. Αυτοί οι υποδοχείς, μέσω ενός μηχανισμού που δεν έχει ακόμη εξηγηθεί από τους επιστήμονες, μπορούν να δρουν ως ανταγωνιστές. Όταν ενεργοποιείται ο μ-υποδοχέας, η δραστηριότητα των 5-ΗΤ4-υποδοχέων αναστέλλεται ανταγωνιστικά. Το αποτέλεσμα του καταρράκτη των επακόλουθων γεγονότων είναι το αποτέλεσμα της αναπνευστικής καταστολής. Για να ελεγχθεί αυτή η υπόθεση, πραγματοποιήθηκαν μελέτες με αγωνιστές των υποδοχέων 5-HT4. Η επίδρασή τους σε αυτούς τους υποδοχείς οδήγησε σε μείωση της αναπνευστικής καταστολής που προκαλείται από οπιοειδή. Όμως, το ενδιαφέρον είναι ότι δεν υπήρξε απώλεια της αναλγητικής δράσης.
Η υπόθεση αυτή εξηγεί μόνο τον μηχανισμό μιας παρενέργειας. Ταυτόχρονα, όπως και οι προηγούμενες υποθέσεις, είναι μόνο μια υπόθεση, η οποία δεν έχει ακόμη 100% αξιόπιστες αποδείξεις. Θα πρέπει να διευκρινιστεί ότι οι επιστήμονες δεν το βάζουν κάτω και δεν είναι ικανοποιημένοι με την κατάσταση που έχει προκύψει.
Για παράδειγμα, οι τρέχουσες αντιλήψεις υποστηρίζουν ότι οι δράσεις της ERK1/2 (που αναφέρθηκαν προηγουμένως στην πρώτη υπόθεση) οδηγούν στην αναστολή της ανοχής των οπιοειδών στους νευρώνες της φαιάς ουσίας του περιαγωγού.
Μελέτες όπως αυτές δείχνουν ότι ο μηχανισμός της δράσης των οπιοειδών δεν είναι μονόπλευρος. Κάθε καταρράκτης σημάτων, μοριακών οδών και δυνατοτήτων μοριακής αλληλεπίδρασης είναι σημαντικός και φέρει πληροφορίες που μαζί θα μας δώσουν μια πλήρη κατανόηση του προβλήματος. Γνωρίζοντας την ουσία του προβλήματος, μπορούμε να το λύσουμε.
Υπάρχει λύση;
Τα οπιούχα αναλγητικά δρουν με τέτοιο τρόπο ώστε ο ασθενής που αναγκάζεται να τα λάβει αναπτύσσει γρήγορα παρενέργειες. Αυτό εγείρει ερωτήματα σχετικά με την καταλληλότητα και τη νομιμότητα της χρήσης των οπιοειδών, γεγονός που μειώνει δραστικά τη διαθεσιμότητά τους στους ασθενείς.
Ελπίζουμε ότι τα περισσότερα, αν όχι όλα, τα προβλήματα στη χρήση των οπιοειδών αναλγητικών θα λυθούν σύντομα. Το 2016 το περιοδικό Nature δημοσίευσε ένα άρθρο με τίτλο "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", στο οποίο περιγράφεται μια ενδιαφέρουσα και σημαντική μελέτη. Οι συγγραφείς κατάφεραν να έρθουν πιο κοντά στην επίλυση ενός επί μακρόν άλυτου και ήδη γνωστού προβλήματος - να δημιουργήσουν ένα ναρκωτικό αναλγητικό χωρίς τις παρενέργειες που είναι εγγενείς σε αυτή την ομάδα φαρμάκων. Μέσα από μακροχρόνιες νοητικές και ηλεκτρονικές αναζητήσεις, οι επιστήμονες προσπάθησαν να βρουν ένα κατάλληλο μόριο.
Η υπόθεση αυτή εξηγεί μόνο τον μηχανισμό μιας παρενέργειας. Ταυτόχρονα, όπως και οι προηγούμενες υποθέσεις, είναι μόνο μια υπόθεση, η οποία δεν έχει ακόμη 100% αξιόπιστες αποδείξεις. Θα πρέπει να διευκρινιστεί ότι οι επιστήμονες δεν το βάζουν κάτω και δεν είναι ικανοποιημένοι με την κατάσταση που έχει προκύψει.
Για παράδειγμα, οι τρέχουσες αντιλήψεις υποστηρίζουν ότι οι δράσεις της ERK1/2 (που αναφέρθηκαν προηγουμένως στην πρώτη υπόθεση) οδηγούν στην αναστολή της ανοχής των οπιοειδών στους νευρώνες της φαιάς ουσίας του περιαγωγού.
Μελέτες όπως αυτές δείχνουν ότι ο μηχανισμός της δράσης των οπιοειδών δεν είναι μονόπλευρος. Κάθε καταρράκτης σημάτων, μοριακών οδών και δυνατοτήτων μοριακής αλληλεπίδρασης είναι σημαντικός και φέρει πληροφορίες που μαζί θα μας δώσουν μια πλήρη κατανόηση του προβλήματος. Γνωρίζοντας την ουσία του προβλήματος, μπορούμε να το λύσουμε.
Υπάρχει λύση;
Τα οπιούχα αναλγητικά δρουν με τέτοιο τρόπο ώστε ο ασθενής που αναγκάζεται να τα λάβει αναπτύσσει γρήγορα παρενέργειες. Αυτό εγείρει ερωτήματα σχετικά με την καταλληλότητα και τη νομιμότητα της χρήσης των οπιοειδών, γεγονός που μειώνει δραστικά τη διαθεσιμότητά τους στους ασθενείς.
Ελπίζουμε ότι τα περισσότερα, αν όχι όλα, τα προβλήματα στη χρήση των οπιοειδών αναλγητικών θα λυθούν σύντομα. Το 2016 το περιοδικό Nature δημοσίευσε ένα άρθρο με τίτλο "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", στο οποίο περιγράφεται μια ενδιαφέρουσα και σημαντική μελέτη. Οι συγγραφείς κατάφεραν να έρθουν πιο κοντά στην επίλυση ενός επί μακρόν άλυτου και ήδη γνωστού προβλήματος - να δημιουργήσουν ένα ναρκωτικό αναλγητικό χωρίς τις παρενέργειες που είναι εγγενείς σε αυτή την ομάδα φαρμάκων. Μέσα από μακροχρόνιες νοητικές και ηλεκτρονικές αναζητήσεις, οι επιστήμονες προσπάθησαν να βρουν ένα κατάλληλο μόριο.
Αρχικά, προέκυψαν περισσότερα από τρία εκατομμύρια μόρια που ταιριάζουν διαμορφωτικά με τη δομή του μ-υποδοχέα. Στη συνέχεια, οι 2.500 καλύτερες ενώσεις αναλύθηκαν χειροκίνητα για αλληλεπίδραση με τις βασικές πολικές θέσεις του ενεργού κέντρου του υποδοχέα. Από τα 23 μόρια που επιλέχθηκαν, επτά παρουσίασαν την υψηλότερη συγγένεια για τον υποδοχέα μ. Η πιο εκλεκτική ένωση ονομάστηκε PZM21 (θυμηθείτε το όνομα - μπορεί να γίνει μελλοντική διασημότητα!).
Η ουσία αυτή επηρεάζει τον οπιοειδή μ-υποδοχέα ως εξής. Αναφέρθηκε προηγουμένως ότι η β-αρρεστίνη προσκολλάται στον GPCR (μ-υποδοχέα) ενεργοποιημένος και φωσφορυλιωμένος μετά από διαδοχικές αντιδράσεις. Η προσκόλλησή της παρέχει μια περαιτέρω πορεία γεγονότων, το αποτέλεσμα της οποίας είναι η εμφάνιση παρενεργειών.
Όμως το PZM21 λειτουργεί με τέτοιο τρόπο ώστε ακόμη και μετά τη φωσφορυλίωση, την ενεργοποίηση και την αλλαγή της διαμόρφωσης του GPCR η β-αρρεστίνη δεν προσκολλάται στον υποδοχέα. Αυτό οφείλεται σε αλλαγή της διαμόρφωσης του ίδιου του μ-υποδοχέα υπέρ της περαιτέρω ενεργοποίησης της G-εξαρτώμενης οδού, μέσω της οποίας δεν εμφανίζονται παρενέργειες.
Έτσι, η εμπειρία με την παρουσία υπερεκφρασμένης GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) ήταν μια επιβεβαίωση των παραπάνω. Πρόκειται για μια οικογένεια πρωτεϊνικών κινασών σερίνης/θρεονίνης που αναγνωρίζουν και φωσφορυλιώνουν ενεργοποιημένους από αγωνιστή GPCRs. Δηλαδή, φωσφορυλιώνουν τον μ-υποδοχέα αφού το ligand-οπιοειδές έχει προσδεθεί σε αυτόν. Αυτή είναι η μόνη στιγμή που περιμένει η β-αρρεστίνη, έτοιμη να συμβάλει στην πραγματοποίηση ανεπιθύμητων παρενεργειών. Όμως η διαμόρφωση του μ-οπιοειδούς υποδοχέα αλλάζει έτσι ώστε η β-αρρεστίνη να μην μπορεί να συνδεθεί σε αυτόν. Και στο πείραμα αποδείχθηκε ότι ακόμη και υπό συνθήκες υπερέκφρασης της GRK2 στη μέγιστη συγκέντρωση του PZM21 η περιεκτικότητα σε β-αρρεστίνη παραμένει χαμηλή.
Η ουσία αυτή επηρεάζει τον οπιοειδή μ-υποδοχέα ως εξής. Αναφέρθηκε προηγουμένως ότι η β-αρρεστίνη προσκολλάται στον GPCR (μ-υποδοχέα) ενεργοποιημένος και φωσφορυλιωμένος μετά από διαδοχικές αντιδράσεις. Η προσκόλλησή της παρέχει μια περαιτέρω πορεία γεγονότων, το αποτέλεσμα της οποίας είναι η εμφάνιση παρενεργειών.
Όμως το PZM21 λειτουργεί με τέτοιο τρόπο ώστε ακόμη και μετά τη φωσφορυλίωση, την ενεργοποίηση και την αλλαγή της διαμόρφωσης του GPCR η β-αρρεστίνη δεν προσκολλάται στον υποδοχέα. Αυτό οφείλεται σε αλλαγή της διαμόρφωσης του ίδιου του μ-υποδοχέα υπέρ της περαιτέρω ενεργοποίησης της G-εξαρτώμενης οδού, μέσω της οποίας δεν εμφανίζονται παρενέργειες.
Έτσι, η εμπειρία με την παρουσία υπερεκφρασμένης GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) ήταν μια επιβεβαίωση των παραπάνω. Πρόκειται για μια οικογένεια πρωτεϊνικών κινασών σερίνης/θρεονίνης που αναγνωρίζουν και φωσφορυλιώνουν ενεργοποιημένους από αγωνιστή GPCRs. Δηλαδή, φωσφορυλιώνουν τον μ-υποδοχέα αφού το ligand-οπιοειδές έχει προσδεθεί σε αυτόν. Αυτή είναι η μόνη στιγμή που περιμένει η β-αρρεστίνη, έτοιμη να συμβάλει στην πραγματοποίηση ανεπιθύμητων παρενεργειών. Όμως η διαμόρφωση του μ-οπιοειδούς υποδοχέα αλλάζει έτσι ώστε η β-αρρεστίνη να μην μπορεί να συνδεθεί σε αυτόν. Και στο πείραμα αποδείχθηκε ότι ακόμη και υπό συνθήκες υπερέκφρασης της GRK2 στη μέγιστη συγκέντρωση του PZM21 η περιεκτικότητα σε β-αρρεστίνη παραμένει χαμηλή.
Συμπέρασμα: όταν το PZM21 χρησιμοποιείται ως αγωνιστής μ-οπιοειδών, η αλυσίδα αντίδρασης σχηματίζεται περαιτέρω όχι από την οδό β-αρρεστίνης αλλά από την οδό που σχετίζεται με την G-πρωτεΐνη. Ως αποτέλεσμα, αυτό οδηγεί σε θετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα (αναλγησία) και οι παρενέργειες με τη μορφή αναπνευστικής καταστολής, μειωμένου περισταλτισμού στη γαστρεντερική οδό, σωματικής και ψυχικής εξάρτησης ισοπεδώνονται. Το μέγιστο αναλγητικό αποτέλεσμα του PZM21 in vivo διήρκεσε 180 λεπτά χωρίς παρενέργειες. Μια ενδιαφέρουσα σύγκριση των επιδράσεων του PZM21 και της μορφίνης. Για παράδειγμα, με την ίδια δόση των δύο ουσιών, το PZM21 προκάλεσε αναλγητικό αποτέλεσμα στο 87% των ποντικών μετά από 15 λεπτά και η μορφίνη στο 92% των ποντικών μετά από 30 λεπτά.
Οι συγγραφείς της μελέτης τονίζουν, ωστόσο, ότι είναι πιθανό κάποιες τέτοιες θετικές επιδράσεις σε σύγκριση με άλλους αγωνιστές των μ-υποδοχέων των οπιοειδών να προέκυψαν τυχαία και, ως εκ τούτου, απαιτούν περαιτέρω εκτεταμένες δοκιμές. Επιπλέον, το κατά πόσον τέτοιες πρωτοφανείς θετικές επιδράσεις θα παραμείνουν in vivo μπροστά σε μια ποικιλία αντιδράσεων και σε όλες τις ζωτικές διεργασίες του ανθρώπινου οργανισμού. Ποιος θα είναι ο μεταβολισμός, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική ενός τέτοιου φαρμάκου, μας είναι ακόμη άγνωστο.
Συμπέρασμα
Ο πόνος μπορεί να αντιμετωπιστεί με διάφορους τρόπους: μπορεί να υπομείνει και να επιχειρηθεί να κατακτηθεί σύμφωνα με την πραγματεία του Immanuel Kant Περί της δυνάμεως του πνεύματος να κατακτήσει τα επώδυνα αισθήματα μόνο με τη δύναμη της βούλησης. Μπορούμε να φιλοσοφήσουμε γι' αυτόν, σύμφωνα με τα λόγια της Delia Guzmán: "Δεν πρέπει να πολεμάμε τον πόνο, αλλά να τον θεωρούμε ως οδηγό φως, ως έναν τρόπο να μας προειδοποιεί και να μας κάνει να επανεξετάζουμε τις πράξεις μας και να προσαρμόζουμε τις ενέργειές μας.
Μπορείτε να δείτε τον πόνο ως λειτουργία ενός εξαιρετικά οργανωμένου συστήματος και ως προστατευτική αντίδραση, αλλά όλα αυτά μένουν πίσω όταν τον νιώσετε ο ίδιος ή όταν δείτε πώς τον νιώθει κάποιος άλλος. Οπόνος πρέπει να καταπολεμηθεί, πρέπει να ληφθούν όλα τα δυνατά μέτρα για να γίνει η ζωή του ατόμου ευκολότερη, για να βελτιωθεί η ποιότητά της.
Οι συγγραφείς της μελέτης τονίζουν, ωστόσο, ότι είναι πιθανό κάποιες τέτοιες θετικές επιδράσεις σε σύγκριση με άλλους αγωνιστές των μ-υποδοχέων των οπιοειδών να προέκυψαν τυχαία και, ως εκ τούτου, απαιτούν περαιτέρω εκτεταμένες δοκιμές. Επιπλέον, το κατά πόσον τέτοιες πρωτοφανείς θετικές επιδράσεις θα παραμείνουν in vivo μπροστά σε μια ποικιλία αντιδράσεων και σε όλες τις ζωτικές διεργασίες του ανθρώπινου οργανισμού. Ποιος θα είναι ο μεταβολισμός, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική ενός τέτοιου φαρμάκου, μας είναι ακόμη άγνωστο.
Συμπέρασμα
Ο πόνος μπορεί να αντιμετωπιστεί με διάφορους τρόπους: μπορεί να υπομείνει και να επιχειρηθεί να κατακτηθεί σύμφωνα με την πραγματεία του Immanuel Kant Περί της δυνάμεως του πνεύματος να κατακτήσει τα επώδυνα αισθήματα μόνο με τη δύναμη της βούλησης. Μπορούμε να φιλοσοφήσουμε γι' αυτόν, σύμφωνα με τα λόγια της Delia Guzmán: "Δεν πρέπει να πολεμάμε τον πόνο, αλλά να τον θεωρούμε ως οδηγό φως, ως έναν τρόπο να μας προειδοποιεί και να μας κάνει να επανεξετάζουμε τις πράξεις μας και να προσαρμόζουμε τις ενέργειές μας.
Μπορείτε να δείτε τον πόνο ως λειτουργία ενός εξαιρετικά οργανωμένου συστήματος και ως προστατευτική αντίδραση, αλλά όλα αυτά μένουν πίσω όταν τον νιώσετε ο ίδιος ή όταν δείτε πώς τον νιώθει κάποιος άλλος. Οπόνος πρέπει να καταπολεμηθεί, πρέπει να ληφθούν όλα τα δυνατά μέτρα για να γίνει η ζωή του ατόμου ευκολότερη, για να βελτιωθεί η ποιότητά της.
Τώρα απομένει να παρακολουθήσουμε περαιτέρω πολυάριθμες κλινικές δοκιμές και μελέτες αυτής της εξαιρετικά ενδιαφέρουσας και σημαντικής ανακάλυψης, ίσως να περιμένουμε νέες εργασίες που σχετίζονται με τον αποκλεισμό των επιδράσεων της β-αρρεστίνης και ίσως να συμμετέχουμε και εμείς οι ίδιοι στις ανακαλύψεις. Όλα αυτά για να μην ζήσει ένα άτομο που υποφέρει από πόνο την αρχή του Κόμη του Μόντε Κρίστο "περιμένω και ελπίζω", αλλά να ζήσει μια πλήρη ζωή, στο μέτρο του δυνατού για να συμπεριλάβει όλα τα θετικά αυτής της έννοιας.
