Ο καθένας φαινόταν να γνωρίζει πώς δημιουργείται ένα νέο φάρμακο εδώ και πολύ καιρό, ειδικά μετά το covid-19, όταν όλοι παρακολουθούσαν αυτές ακριβώς τις κλινικές δοκιμές εμβολίων. Ωστόσο, δεν είναι τόσο απλό. Με λίγα λόγια - σε αυτή τη δημοσίευση, θα μάθετε πόσο καιρό διαρκεί η διαδικασία δημιουργίας ενός φαρμάκου και πόσο δαπανηρή είναι. Και ίσως μπορείτε να μαντέψετε ότι αν λένε στην τηλεόραση ότι οι επιστήμονες ανακάλυψαν μια ουσία που μπορεί να νικήσει τον καρκίνο ή κάποια άλλη ασθένεια, είναι πολύ νωρίς για να τρέξετε στο φαρμακείο ελπίζοντας να αγοράσετε αυτό το νέο φάρμακο.
Ιδέα
Ιδέα
- Για να αρχίσουν οι επιστήμονες ή μια φαρμακευτική εταιρεία να αναπτύσσουν ένα φάρμακο, πρέπει να υπάρχει ένας συνδυασμός πολλών παραγόντων.
- Η κοινωνική σημασία της ασθένειας.
- Οιγνωστοί μοριακοί μηχανισμοί ανάπτυξης της νόσου.
- Οικονομικοί πόροι και η δυνατότητα δημιουργίας ενός συγκεκριμένου φαρμάκου.
Με άλλα λόγια, πρέπει να υπάρχει μια ιδέα.
Τι αποτελεί "στόχο" για το φάρμακο;
Μαζί, μια ομάδα επιστημόνων επιλέγει έναν στόχο και έναν τρόπο για να τον στοχεύσει, προκειμένου να θεραπεύσει ή να προλάβει την ασθένεια.
Στόχος του φαρμάκου είναι ένα βιολογικό μακρομόριο που σχετίζεται με μια συγκεκριμένη λειτουργία, η διαταραχή της οποίας οδηγεί σε μια ασθένεια. Οι πιο συνηθισμένοι στόχοι των φαρμάκων είναι οι πρωτεΐνες - υποδοχείς και ένζυμα. Το infographic δείχνει ποια μακρομόρια αποτελούν συχνότερα στόχο των φαρμάκων. Κοιτάζοντας μπροστά, αξίζει να σημειωθεί ότι η ουσία - το φάρμακο - προσαρμόζεται στη συνέχεια στον "στόχο". Το πιο συνηθισμένο παράδειγμα είναι η κυκλοοξυγενάση 1 (στόχος) και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (φάρμακο).
Αναζήτηση συνδέσμων
Μόλις οι επιστήμονες βρουν έναν στόχο για ένα φάρμακο, πρέπει να βρουν με τι θα τον "σημαδέψουν". Ένα ligand (δυνητικό φάρμακο) είναι μια χημική ένωση (συνήθως χαμηλού μοριακού βάρους) που αλληλεπιδρά ειδικά με τον στόχο της και επηρεάζει έτσι τις διεργασίες στο εσωτερικό του κυττάρου.
Η μελέτη όλων των πιθανών ουσιών είναι, φυσικά, μη ρεαλιστική: υπάρχουν τουλάχιστον 1.040 ligands. Ως εκ τούτου, επιβάλλεται ένας αριθμός περιορισμών στη δομή των πιθανών συνδέσμων, γεγονός που περιορίζει σημαντικά την αναζήτηση.
Ως σημείο εκκίνησης χρησιμοποιούνται συνήθως βιβλιοθήκες ενώσεων που δημιουργούνται από εξειδικευμένες εταιρείες σύμφωνα με τους όρους που θέτει ο προγραμματιστής ή είναι ήδη διαθέσιμες στο οπλοστάσιο μιας φαρμακευτικής εταιρείας. Τέτοιες βιβλιοθήκες μπορεί να περιέχουν εκατομμύρια ουσίες.
Αρχικά, η δοκιμασία διαλογής βοηθά να διαπιστωθεί κατά πόσον οι επιλεγμένοι συνδέτες επηρεάζουν τον υπό μελέτη στόχο. Η δοκιμασία διαλογής είναι είτε εργαστηριακή (in vitro) είτε ηλεκτρονική (in silico).
Εργαστηριακή διαλογή: Σε ειδικές αντικειμενοφόρους πλάκες, ένα ρομπότ ξεθάβει ουσίες δοκιμής από πιπέτες ακολουθώντας ένα προκαθορισμένο πρόγραμμα.
Οι αντικειμενοφόροι πλάκες είναι πλάκες που περιέχουν φρεάτια με χιλιάδες μικρολίτρα διαφορετικών πρωτεϊνών-στόχων ή ολόκληρων γενετικά τροποποιημένων κυττάρων.
Στη συνέχεια πραγματοποιείται μια ανάγνωση, η οποία λέει σε ποιο φρεάτιο ανιχνεύεται η βιολογική δραστηριότητα. Ο ανιχνευτής μπορεί να την ανιχνεύσει με βάση το ραδιενεργό σήμα, τον φθορισμό, την πόλωση του φωτός και πολλές άλλες παραμέτρους.
Βελτιστοποίηση
Από χιλιάδες διαθέσιμες ουσίες με συγκεκριμένες ιδιότητες, πρέπει να επιλεγούν εκατοντάδες μόρια που είναι ικανά, μετά από περαιτέρω τροποποίηση και δοκιμές σε βακτήρια ή κυτταροκαλλιέργειες, να δώσουν δεκάδες "υποψήφιες" ενώσεις που προορίζονται για προκλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των δοκιμών σε ζώα.
Η βελτιστοποίηση μπορεί να συνίσταται στην "αποκοπή" ενός τμήματος του γνωστού ligand ή αντίστροφα, στην προσθήκη νέων στοιχείων σε αυτό και στη νέα δοκιμή για αλληλεπίδραση με τον στόχο. Επιστρέφοντας στην ασπιρίνη: προέρχεται από το σαλικυλικό οξύ με την προσθήκη μιας ακετυλομάδας.
Τι αποτελεί "στόχο" για το φάρμακο;
Μαζί, μια ομάδα επιστημόνων επιλέγει έναν στόχο και έναν τρόπο για να τον στοχεύσει, προκειμένου να θεραπεύσει ή να προλάβει την ασθένεια.
Στόχος του φαρμάκου είναι ένα βιολογικό μακρομόριο που σχετίζεται με μια συγκεκριμένη λειτουργία, η διαταραχή της οποίας οδηγεί σε μια ασθένεια. Οι πιο συνηθισμένοι στόχοι των φαρμάκων είναι οι πρωτεΐνες - υποδοχείς και ένζυμα. Το infographic δείχνει ποια μακρομόρια αποτελούν συχνότερα στόχο των φαρμάκων. Κοιτάζοντας μπροστά, αξίζει να σημειωθεί ότι η ουσία - το φάρμακο - προσαρμόζεται στη συνέχεια στον "στόχο". Το πιο συνηθισμένο παράδειγμα είναι η κυκλοοξυγενάση 1 (στόχος) και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (φάρμακο).
Αναζήτηση συνδέσμων
Μόλις οι επιστήμονες βρουν έναν στόχο για ένα φάρμακο, πρέπει να βρουν με τι θα τον "σημαδέψουν". Ένα ligand (δυνητικό φάρμακο) είναι μια χημική ένωση (συνήθως χαμηλού μοριακού βάρους) που αλληλεπιδρά ειδικά με τον στόχο της και επηρεάζει έτσι τις διεργασίες στο εσωτερικό του κυττάρου.
Η μελέτη όλων των πιθανών ουσιών είναι, φυσικά, μη ρεαλιστική: υπάρχουν τουλάχιστον 1.040 ligands. Ως εκ τούτου, επιβάλλεται ένας αριθμός περιορισμών στη δομή των πιθανών συνδέσμων, γεγονός που περιορίζει σημαντικά την αναζήτηση.
Ως σημείο εκκίνησης χρησιμοποιούνται συνήθως βιβλιοθήκες ενώσεων που δημιουργούνται από εξειδικευμένες εταιρείες σύμφωνα με τους όρους που θέτει ο προγραμματιστής ή είναι ήδη διαθέσιμες στο οπλοστάσιο μιας φαρμακευτικής εταιρείας. Τέτοιες βιβλιοθήκες μπορεί να περιέχουν εκατομμύρια ουσίες.
Αρχικά, η δοκιμασία διαλογής βοηθά να διαπιστωθεί κατά πόσον οι επιλεγμένοι συνδέτες επηρεάζουν τον υπό μελέτη στόχο. Η δοκιμασία διαλογής είναι είτε εργαστηριακή (in vitro) είτε ηλεκτρονική (in silico).
Εργαστηριακή διαλογή: Σε ειδικές αντικειμενοφόρους πλάκες, ένα ρομπότ ξεθάβει ουσίες δοκιμής από πιπέτες ακολουθώντας ένα προκαθορισμένο πρόγραμμα.
Οι αντικειμενοφόροι πλάκες είναι πλάκες που περιέχουν φρεάτια με χιλιάδες μικρολίτρα διαφορετικών πρωτεϊνών-στόχων ή ολόκληρων γενετικά τροποποιημένων κυττάρων.
Στη συνέχεια πραγματοποιείται μια ανάγνωση, η οποία λέει σε ποιο φρεάτιο ανιχνεύεται η βιολογική δραστηριότητα. Ο ανιχνευτής μπορεί να την ανιχνεύσει με βάση το ραδιενεργό σήμα, τον φθορισμό, την πόλωση του φωτός και πολλές άλλες παραμέτρους.
Βελτιστοποίηση
Από χιλιάδες διαθέσιμες ουσίες με συγκεκριμένες ιδιότητες, πρέπει να επιλεγούν εκατοντάδες μόρια που είναι ικανά, μετά από περαιτέρω τροποποίηση και δοκιμές σε βακτήρια ή κυτταροκαλλιέργειες, να δώσουν δεκάδες "υποψήφιες" ενώσεις που προορίζονται για προκλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των δοκιμών σε ζώα.
Η βελτιστοποίηση μπορεί να συνίσταται στην "αποκοπή" ενός τμήματος του γνωστού ligand ή αντίστροφα, στην προσθήκη νέων στοιχείων σε αυτό και στη νέα δοκιμή για αλληλεπίδραση με τον στόχο. Επιστρέφοντας στην ασπιρίνη: προέρχεται από το σαλικυλικό οξύ με την προσθήκη μιας ακετυλομάδας.
Βασικές δοκιμές
Οι επιλεγμένες ενώσεις δοκιμάζονται αρχικά σε βιοχημικές-φαρμακολογικές μελέτες ή πειράματα σε κυτταροκαλλιέργειες, απομονωμένα κύτταρα και απομονωμένα όργανα.
Δεδομένου ότι αυτά τα μοντέλα δεν είναι ικανά να αναπαράγουν πλήρως το πλήρες φάσμα των βιολογικών διεργασιών σε έναν πραγματικό οργανισμό, κάθε πιθανό φάρμακο δοκιμάζεται σε ζώα. Μόνο τα πειράματα σε ζώα μπορούν να απαντήσουν στο ερώτημα αν τα επιθυμητά αποτελέσματα εμφανίζονται σε μη τοξικές ή χαμηλές τοξικές δόσεις.
Η μελέτη τοξικότητας αξιολογεί τις ακόλουθες παραμέτρους.
Οι επιλεγμένες ενώσεις δοκιμάζονται αρχικά σε βιοχημικές-φαρμακολογικές μελέτες ή πειράματα σε κυτταροκαλλιέργειες, απομονωμένα κύτταρα και απομονωμένα όργανα.
Δεδομένου ότι αυτά τα μοντέλα δεν είναι ικανά να αναπαράγουν πλήρως το πλήρες φάσμα των βιολογικών διεργασιών σε έναν πραγματικό οργανισμό, κάθε πιθανό φάρμακο δοκιμάζεται σε ζώα. Μόνο τα πειράματα σε ζώα μπορούν να απαντήσουν στο ερώτημα αν τα επιθυμητά αποτελέσματα εμφανίζονται σε μη τοξικές ή χαμηλές τοξικές δόσεις.
Η μελέτη τοξικότητας αξιολογεί τις ακόλουθες παραμέτρους.
- Τοξικότητα κατά τη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη χρήση.
- Η πιθανότητα γενετικής βλάβης (γονοτοξικότητα, μεταλλαξιγένεση).
- Πιθανότητα ανάπτυξης όγκων (ογκογονικότητα και καρκινογονικότητα).
- Δυνατότητα γέννησης άρρωστου εμβρύου (τερατογένεση).
Στα ζώα, οι υπό μελέτη ενώσεις ελέγχονται επίσης ως προς την απορρόφηση, την κατανομή, τον μεταβολισμό και την απέκκριση (φαρμακοκινητική).
Μετά από αυτό το στάδιο της απομάκρυνσης στο στάδιο των κλινικών δοκιμών στον άνθρωπο παραμένουν στην καλύτερη περίπτωση 1-3 φάρμακα (υπενθυμίζεται ότι αρχικά υπήρχαν περίπου 1000 πιθανά φάρμακα!).
Μετά από αυτό το στάδιο της απομάκρυνσης στο στάδιο των κλινικών δοκιμών στον άνθρωπο παραμένουν στην καλύτερη περίπτωση 1-3 φάρμακα (υπενθυμίζεται ότι αρχικά υπήρχαν περίπου 1000 πιθανά φάρμακα!).
Είσοδος στην αγορά
Οικλινικές δοκιμές περιλαμβάνουν διάφορες φάσεις, τις οποίες απεικονίζει το infographic.
Αρχικά, τα νέα φάρμακα δοκιμάζονται σε υγιή άτομα για να διαπιστωθεί αν οι επιδράσεις που διαπιστώνονται στις δοκιμές σε ζώα παρατηρούνται στον άνθρωπο και για να προσδιοριστούν οι σχέσεις δόσης-επίδρασης.
Στη συνέχεια, ένα πιθανό νέο φάρμακο δοκιμάζεται σε επιλεγμένους ασθενείς για να διαπιστωθεί η θεραπευτική αποτελεσματικότητα για την ασθένεια για την οποία προορίζεται. Οι θετικές επιδράσεις πρέπει να είναι εμφανείς και οι ανεπιθύμητες επιδράσεις αποδεκτά μικρές.
Στη συνέχεια, μεγάλες ομάδες ασθενών εγγράφονται στη μελέτη, με τις οποίες το υπό εξέταση φάρμακο συγκρίνεται με την καθιερωμένη θεραπεία ως προς τα θεραπευτικά αποτελέσματα.
Κατά τηδιαδικασία των κλινικών δοκιμών, πολλά νέα φάρμακα κρίνονται ακατάλληλα για χρήση.
Η απόφαση για την έγκριση ενός νέου φαρμάκου λαμβάνεται από την εθνική ρυθμιστική αρχή (FDA). Οι αιτούντες (φαρμακευτικές εταιρείες) υποβάλλουν στον ρυθμιστικό οργανισμό ένα πλήρες σύνολο τεκμηρίωσης προκλινικών και κλινικών δοκιμών στις οποίες τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που λαμβάνονται πληρούν τις καθορισμένες απαιτήσεις και την προβλεπόμενη μορφή του προϊόντος (δισκία, κάψουλες κ.λπ.)
Μετά την έγκριση, το νέο φάρμακο μπορεί να πωλείται με εμπορική ονομασία και έτσι καθίσταται διαθέσιμο για συνταγογράφηση από τους γιατρούς και διανομή στα φαρμακεία. Παράλληλα, αναπτύσσονται η τεχνολογική διαδικασία παραγωγής του φαρμάκου, οι απαιτήσεις ποιότητας και οι μέθοδοι ανάλυσης.
Το φάρμακο συνεχίζει να παρακολουθείται καθώς διανέμεται. Η τελική κρίση για τη σχέση οφέλους-κινδύνου ενός νέου φαρμάκου μπορεί να γίνει μόνο με βάση τη μακροχρόνια εμπειρία από τη χρήση του. Με αυτόν τον τρόπο καθορίζεται η θεραπευτική αξία ενός νέου φαρμάκου.
Σε διάφορες περιπτώσεις, η διαδικασία ανάπτυξης ενός νέου φαρμάκου από την ιδέα μέχρι την εφαρμογή διαρκεί περίπου 5 έως 18 χρόνια. Το συνολικό κόστος ανάπτυξης, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων που δεν έχουν φθάσει στην αγορά, συχνά υπερβαίνει το 1 δισεκατομμύριο δολάρια (έως και 2,5 δισεκατομμύρια δολάρια κατά μέσο όρο).
Οικλινικές δοκιμές περιλαμβάνουν διάφορες φάσεις, τις οποίες απεικονίζει το infographic.
Αρχικά, τα νέα φάρμακα δοκιμάζονται σε υγιή άτομα για να διαπιστωθεί αν οι επιδράσεις που διαπιστώνονται στις δοκιμές σε ζώα παρατηρούνται στον άνθρωπο και για να προσδιοριστούν οι σχέσεις δόσης-επίδρασης.
Στη συνέχεια, ένα πιθανό νέο φάρμακο δοκιμάζεται σε επιλεγμένους ασθενείς για να διαπιστωθεί η θεραπευτική αποτελεσματικότητα για την ασθένεια για την οποία προορίζεται. Οι θετικές επιδράσεις πρέπει να είναι εμφανείς και οι ανεπιθύμητες επιδράσεις αποδεκτά μικρές.
Στη συνέχεια, μεγάλες ομάδες ασθενών εγγράφονται στη μελέτη, με τις οποίες το υπό εξέταση φάρμακο συγκρίνεται με την καθιερωμένη θεραπεία ως προς τα θεραπευτικά αποτελέσματα.
Κατά τηδιαδικασία των κλινικών δοκιμών, πολλά νέα φάρμακα κρίνονται ακατάλληλα για χρήση.
Η απόφαση για την έγκριση ενός νέου φαρμάκου λαμβάνεται από την εθνική ρυθμιστική αρχή (FDA). Οι αιτούντες (φαρμακευτικές εταιρείες) υποβάλλουν στον ρυθμιστικό οργανισμό ένα πλήρες σύνολο τεκμηρίωσης προκλινικών και κλινικών δοκιμών στις οποίες τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που λαμβάνονται πληρούν τις καθορισμένες απαιτήσεις και την προβλεπόμενη μορφή του προϊόντος (δισκία, κάψουλες κ.λπ.)
Μετά την έγκριση, το νέο φάρμακο μπορεί να πωλείται με εμπορική ονομασία και έτσι καθίσταται διαθέσιμο για συνταγογράφηση από τους γιατρούς και διανομή στα φαρμακεία. Παράλληλα, αναπτύσσονται η τεχνολογική διαδικασία παραγωγής του φαρμάκου, οι απαιτήσεις ποιότητας και οι μέθοδοι ανάλυσης.
Το φάρμακο συνεχίζει να παρακολουθείται καθώς διανέμεται. Η τελική κρίση για τη σχέση οφέλους-κινδύνου ενός νέου φαρμάκου μπορεί να γίνει μόνο με βάση τη μακροχρόνια εμπειρία από τη χρήση του. Με αυτόν τον τρόπο καθορίζεται η θεραπευτική αξία ενός νέου φαρμάκου.
Σε διάφορες περιπτώσεις, η διαδικασία ανάπτυξης ενός νέου φαρμάκου από την ιδέα μέχρι την εφαρμογή διαρκεί περίπου 5 έως 18 χρόνια. Το συνολικό κόστος ανάπτυξης, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων που δεν έχουν φθάσει στην αγορά, συχνά υπερβαίνει το 1 δισεκατομμύριο δολάρια (έως και 2,5 δισεκατομμύρια δολάρια κατά μέσο όρο).