Ολική σύνθεση της σουφεντανίλης
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Περίληψη
Η σουφεντανίλη, ένα ισχυρό αναλγητικό ανιλιδοπιπεριδίνης, συντέθηκε από μια απλή θειο-φαινυλαιθυλαμίνη μέσω μιας ακολουθίας έξι βημάτων. Τα βασικά μέρη αυτής της σύνθεσης περιελάμβαναν μια αποτελεσματική κατασκευή της θειοφαινυλαιθυλοπιπεριδόνης με αμινομεθανοαποσιλίωση-κυκλοποίηση ακολουθούμενη από οξείδωση Swern και μια άμεση καθεστωτικά εκλεκτική Ν-νουκλεοφιλική σπειροειδή διάσπαση εποξειδίου με ανιλίνη που προάγεται από οξέα Lewis.
Εισαγωγή
Η σουφεντανίλη(1), ένα γνωστό αναλγητικό που χαρακτηρίζεται από υψηλή δραστικότητα, ταχεία έναρξη και µικρή διάρκεια δράσης, ανήκει σε µια σειρά 4-προπιονιλιδοπιπεριδινών που αντιπροσωπεύει µια κατηγορία αναλγητικών που µοιάζουν µε τη µορφίνη4. Πρόσφατα πραγµατοποιήθηκαν εκτεταµένες συνθετικές µελέτες µε επίκεντρο την 4-ανιλιδοπιπεριδίνη και τα δοµικά της ανάλογα1, αν και έχουν αναφερθεί λίγες συνθετικές µελέτες για τη σουφεντανίλη. Πιο πρόσφατα, στο εργαστήριό µας πραγµατοποιήθηκε µια σειρά εργασιών για τις συνθέσεις της σουφεντανίλης και των δοµικών αναλόγων της σε συνδυασµό µε την ανάπτυξη των νέων αναλγητικών παραγόντων. Αναφέραμε επίσης μια ιδανική συνθετική οδό για τις Ν-αρυλοπιπεριδίνες ως μέρος των επιτυχημένων αποτελεσμάτων μας8 και περιγράφουμε εδώ μια ολική σύνθεση της σουφεντανίλης με πλήρη λεπτομέρεια.
Πειραματικό
Εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά, όλα τα αρχικά υλικά ελήφθησαν από εμπορικούς προμηθευτές και χρησιμοποιήθηκαν χωρίς περαιτέρω καθαρισμό. Το τετραϋδροφουράνιο αποστάχθηκε από κετυλικό βενζοφαινόνη νατρίου. Το Ν,Ν-διμεθυλοφορμαμίδιο και το διμεθυλοσουλφοξείδιο αποστάχθηκαν υπό μειωμένη πίεση από υδρίδιο ασβεστίου και αποθηκεύτηκαν πάνω σε μοριακά κόσκινα 4Α υπό αργό. Το διχλωρομεθάνιο, η τριαιθυλαμίνη, το βενζόλιο, το τολουόλιο και η πυριδίνη αποστάχθηκαν πρόσφατα από υδρίδιο ασβεστίου. Το νιτρομεθάνιο αποστάχθηκε και αποθηκεύτηκε πάνω από υδρίδιο ασβεστίου υπό αργό. Όλοι οι διαλύτες που χρησιμοποιήθηκαν για την απομόνωση των προϊόντων ρουτίνας και τη χρωματογραφία ήταν βαθμού αντιδραστηρίου και αποστάχθηκαν. Οι φιάλες αντίδρασης ξηράνθηκαν σε φούρνο στους 120°C. Οι ευαίσθητες στον αέρα και την υγρασία αντιδράσεις εκτελούνταν υπό ατμόσφαιρα αργού. Η χρωματογραφία στήλης φλας πραγματοποιήθηκε με χρήση silica gel 60 (230-400 mesh, Merck) με τους αναφερόμενους διαλύτες. Η χρωματογραφία λεπτής στιβάδας πραγματοποιήθηκε με χρήση πλακών πηκτής σιλικόνης 0,25 mm (Merck). Τα σημεία τήξεως μετρήθηκαν σε συσκευή σημείου τήξεως Buchi και ήταν μη διορθωμένα.
4-υδροξυ-1-(2-θειοφαινυλο)-πιπεριδίνη (7)
Ένα ετερογενές μείγμα αλλυλτριμεθυλοσιλάνιο (2,0 ml, 12,6 mmol), νερό (2,8 ml), τριφθοροοξικό θειοφαινυλαιθυλαμμώνιο (2,02 g, 8,4 mmol) και 37% υδατική φορμαλδεΰδη (1,87 ml, 23,1 mmol) σε νερό αναδεύτηκε στους 58°C επί 24 ώρες. Προστέθηκε νερό και στη συνέχεια το μείγμα της αντίδρασης αλκαλοποιήθηκε με 1N NaOH και εκχυλίστηκε με CH2Cl2. Τα οργανικά εκχυλίσματα πλύθηκαν με άλμη, ξηράνθηκαν σε άνυδρο MgSO4 και εξατμίστηκαν. Το υπόλειμμα καθαρίστηκε με χρωματογράφο στήλης) (MeOH/CHCl3, 1:10) για να δώσει την πιπεριδίνη 7 (0,77 g, 43,3%) ως λευκό στερεό.
1-(2-θειοφαιναιθυλο)-4-πιπεριδόνη (8)
Χλωριούχο οξαλύλιο (0,44 ml, 5,17 mmol) διαλυμένο σε CH2Cl2 (12 ml) τοποθετήθηκε σε φιάλη υπό άζωτο. Η φιάλη ψύχθηκε στους -78°C και προστέθηκε DMSO (0,73 ml) σε CH2Cl2 (2,15 ml) σταγόνα-σταγόνα για περίπου 5 λεπτά. Η ανάδευση συνεχίστηκε στους -78°C για επιπλέον 10 λεπτά και ακολούθησε προσθήκη της αλκοόλης 7 (575 mg, 2,72 mmol) σε CH2Cl2 (2 ml) για περίπου 5 λεπτά. Μετά από επιπλέον 15 λεπτά με ανάδευση, προστέθηκε τριαιθυλαμίνη (2,88 ml, 20,7 mmol) για περίπου 5 λεπτά με ανάδευση και στη συνέχεια το μείγμα της αντίδρασης αφέθηκε να θερμανθεί σε θερμοκρασία δωματίου. Προστέθηκε νερό (12 ml) και το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε εκ νέου με CH2Cl2 (50 ml). Τα συνδυασμένα οργανικά στρώματα πλύθηκαν με άλμη και ξηράνθηκαν σε άνυδρο MgSO4. Το διηθημένο διάλυμα συμπυκνώθηκε και το υπόλειμμα καθαρίστηκε με χρωματογραφία στήλης για να δώσει την κετόνη 8 (556 mg, 98%) ως λευκό στερεό.
4-Ανιλινομεθυλο-4-υδροξυ-1-(2-θειοφαινυλο)πιπεριδίνη (10)
και 2-Ανιλινο-1-(2-θειοφαινυλο)-4-πιπεριδυλομεθανόλη (11)
Η ανιλίνη (0,16 ml, 1,76 mmol) και το τετραφθοροβορικό τριαιθυλοξόνιο (0,44 ml διαλύματος 1Μ σε CH2Cl2, 0,44 mmol) προστέθηκαν στο οξιράνιο 9 (196 mg, 0,88 mmol) σε CH2Cl2 (8 ml) στους -78°C. Το μείγμα αναδεύτηκε στους -78°C για 6 h. Μετά την απόσβεση με νερό, το διάλυμα βασικοποιήθηκε με 1 N NaOH και εκχυλίστηκε με CH2Cl2 (20 ml). Τα οργανικά στρώματα ξηράνθηκαν σε άνυδρο MgSO4 και εξατμίστηκαν. Το υπόλειμμα καθαρίστηκε με χρωματογραφία στήλης για να δώσει πιπεριδυλομεθανόλη 11 (19,7 mg, 6,2%) και υδροξυπιπεριδίνη 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-μεθοξυμεθυλο-1-(2-θειοφαινυλο)]-4-πιπεριδυλο-N-φαινυλοπροπαναμίδιο (Σουφεντανίλη) (1)
Μείγμα πιπεριδυλαμίνης 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) και προπιονικού ανυδρίτη (1,2 mL, 0,009 mol) επαναρροφήθηκε υπό ανάδευση επί 19 ώρες. Ψύχθηκε στους 0°C, το μείγμα βασικοποιήθηκε με NH4OH και εκχυλίστηκε με CH2Cl2. Τα οργανικά στρώματα ξηράνθηκαν σε MgSO4 και εξατμίστηκαν. Το υπόλειμμα χρωματογραφήθηκε για να προκύψει η σουφεντανίλη 1 (0,8 mg, 50%).
Αποτελέσματα και συζήτηση
Η συνθετική μας προσέγγιση που παρουσιάζεται στο Σχήμα 1 περιελάμβανε μια αποτελεσματική κατασκευή του σκελετού της πιπεριδόνης μέσω διαδοχικής αμινομεθανοαποσιλίωσης-κυκλοποίησης και οξείδωσης της προκύπτουσας υδροξυπιπεριδίνης. Η Ν-αρυλαλκυλοπιπεριδόνη 3 µετατράπηκε επίσης άµεσα στη σπειροεποξυπιπεριδίνη 2 ως δεύτερο πιθανό ενδιάµεσο προϊόν, το οποίο αντέδρασε µε ανιλίνη για να δώσει 4-ανιλινοπιπεριδίνη µαζί µε 4-ανιλινοµεθυλοπιπεριδίνη ως το καθεστωτικό ισοµερές της.
Η ενδομοριακή κυκλοποίηση τύπου Mannich ως βασικό βήμα της σύνθεσής μας πραγματοποιήθηκε, όπως περιγράφεται στο σχήμα 2, με αντίδραση του άλατος του τριφθοροοξικού οξέος της αρχικής θειοφαινυλοαιθυλαμίνης 5 με 1,1 ισοδύναμο αλλυλτριμεθυλοσιλάνιο και 2,3 ισοδύναμα 37% υδατικής φορμαλδεΰδης3,5. Η προκύπτουσα 4-υδροξυ-θειοφαινυλοαιθυλοπιπεριδίνη 7 οξειδώθηκε σε πιπεριδόνη 8 με την εισαγωγή εποξειδικού τμήματος. Πρέπει να σημειωθεί ότι μόνο η οξείδωση Swern ήταν αποτελεσματική για την οξείδωση της υδροξυπιπεριδίνης7.
Η μετατροπή σε ένα βήμα της θειοφαινυλαιθυλοπιπεριδόνης 8 στο σπειροεξοξείδιο 9 ως δεύτερο δυνητικό ενδιάμεσο προϊόν επιτεύχθηκε με κατεργασία με διμεθυλοσουλφονικό υλίδιο, όπως φαίνεται στο σχήμα 2. Εξετάστηκε η ποικιλία των συνθηκών αντίδρασης για το καθεστωτικά εκλεκτικό άνοιγμα του δακτυλίου του εποξειδίου στον περισσότερο υποκατεστημένο άνθρακα από την ανιλίνη.
Το τετραφθοροβορικό τριαιθυλοξόνιο (Et3O+BF4-) ως οξύ Lewis σε χλωριούχο μεθυλένιο κάτω από τους -78°C αποδείχθηκε η καλύτερη επιλογή για την υψηλότερη καθεστωτική εκλεκτικότητα (1,8:1) υπέρ του 11. Η χρήση άλλων οξέων Lewis έδωσε το καθεστωτικό ισομερές 10 ως κυρίαρχο προϊόν ή μόνο παραπροϊόντα με αντίδραση τύπου retro-Mannich. Παρόλο που η καθεστωτική εκλεκτικότητα και οι αποδόσεις δεν είναι ακόµη ικανοποιητικές, η άµεση εισαγωγή του πυρηνόφιλου της ανιλίνης στο σπειροεποξείδιο στον περισσότερο υποκατεστηµένο άνθρακα επιτρέπει τη µετατροπή της αρυλαλκυλοπιπεριδόνης σε δύο στάδια στο εξαιρετικά προηγµένο ενδιάµεσο σουφεντανύλιο. Η µεθυλίωση της πιπεριδυλοµεθανόλης(11) επιτεύχθηκε µε αρχική αντίδραση µε διαζοµεθάνιο6. Τέλος, η σύνθεση ολοκληρώθηκε µε τη γνωστή ακυλίωση της ανιλινοπιπεριδίνης 12 µε προπιονικό ανυδρίτη2 για να προκύψει το επιθυµητό προϊόν, το οποίο ήταν πανοµοιότυπο από κάθε άποψη µε την αυθεντική σουφεντανίλη.
Συµπερασµατικά, η συνολική σύνθεση της σουφεντανίλης πραγµατοποιήθηκε µε έξι µόνο βήµατα αντίδρασης. Τα βασικά χαρακτηριστικά αυτής της σύνθεσης περιλαμβάνουν την αποτελεσματική κατασκευή του σκελετού της θειοφαινυλοπιπεριδίνης από τη θειοφαινυλοαιθυλαμίνη και το καθεστωτικά εκλεκτικό άνοιγμα του δακτυλίου του σπειροεποξειδίου στον πιο υποκατεστημένο άνθρακα με Ν-πυρηνόφιλο. Η µεθοδολογία αυτή µπορεί να εφαρµοστεί για την αποτελεσµατική σύνθεση άλλων αναλγητικών της ανιλινοπιπεριδίνης και των δοµικών αναλόγων τους.
Αναφορές
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Περίληψη
Η σουφεντανίλη, ένα ισχυρό αναλγητικό ανιλιδοπιπεριδίνης, συντέθηκε από μια απλή θειο-φαινυλαιθυλαμίνη μέσω μιας ακολουθίας έξι βημάτων. Τα βασικά μέρη αυτής της σύνθεσης περιελάμβαναν μια αποτελεσματική κατασκευή της θειοφαινυλαιθυλοπιπεριδόνης με αμινομεθανοαποσιλίωση-κυκλοποίηση ακολουθούμενη από οξείδωση Swern και μια άμεση καθεστωτικά εκλεκτική Ν-νουκλεοφιλική σπειροειδή διάσπαση εποξειδίου με ανιλίνη που προάγεται από οξέα Lewis.
Εισαγωγή
Η σουφεντανίλη(1), ένα γνωστό αναλγητικό που χαρακτηρίζεται από υψηλή δραστικότητα, ταχεία έναρξη και µικρή διάρκεια δράσης, ανήκει σε µια σειρά 4-προπιονιλιδοπιπεριδινών που αντιπροσωπεύει µια κατηγορία αναλγητικών που µοιάζουν µε τη µορφίνη4. Πρόσφατα πραγµατοποιήθηκαν εκτεταµένες συνθετικές µελέτες µε επίκεντρο την 4-ανιλιδοπιπεριδίνη και τα δοµικά της ανάλογα1, αν και έχουν αναφερθεί λίγες συνθετικές µελέτες για τη σουφεντανίλη. Πιο πρόσφατα, στο εργαστήριό µας πραγµατοποιήθηκε µια σειρά εργασιών για τις συνθέσεις της σουφεντανίλης και των δοµικών αναλόγων της σε συνδυασµό µε την ανάπτυξη των νέων αναλγητικών παραγόντων. Αναφέραμε επίσης μια ιδανική συνθετική οδό για τις Ν-αρυλοπιπεριδίνες ως μέρος των επιτυχημένων αποτελεσμάτων μας8 και περιγράφουμε εδώ μια ολική σύνθεση της σουφεντανίλης με πλήρη λεπτομέρεια.
Πειραματικό
Εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά, όλα τα αρχικά υλικά ελήφθησαν από εμπορικούς προμηθευτές και χρησιμοποιήθηκαν χωρίς περαιτέρω καθαρισμό. Το τετραϋδροφουράνιο αποστάχθηκε από κετυλικό βενζοφαινόνη νατρίου. Το Ν,Ν-διμεθυλοφορμαμίδιο και το διμεθυλοσουλφοξείδιο αποστάχθηκαν υπό μειωμένη πίεση από υδρίδιο ασβεστίου και αποθηκεύτηκαν πάνω σε μοριακά κόσκινα 4Α υπό αργό. Το διχλωρομεθάνιο, η τριαιθυλαμίνη, το βενζόλιο, το τολουόλιο και η πυριδίνη αποστάχθηκαν πρόσφατα από υδρίδιο ασβεστίου. Το νιτρομεθάνιο αποστάχθηκε και αποθηκεύτηκε πάνω από υδρίδιο ασβεστίου υπό αργό. Όλοι οι διαλύτες που χρησιμοποιήθηκαν για την απομόνωση των προϊόντων ρουτίνας και τη χρωματογραφία ήταν βαθμού αντιδραστηρίου και αποστάχθηκαν. Οι φιάλες αντίδρασης ξηράνθηκαν σε φούρνο στους 120°C. Οι ευαίσθητες στον αέρα και την υγρασία αντιδράσεις εκτελούνταν υπό ατμόσφαιρα αργού. Η χρωματογραφία στήλης φλας πραγματοποιήθηκε με χρήση silica gel 60 (230-400 mesh, Merck) με τους αναφερόμενους διαλύτες. Η χρωματογραφία λεπτής στιβάδας πραγματοποιήθηκε με χρήση πλακών πηκτής σιλικόνης 0,25 mm (Merck). Τα σημεία τήξεως μετρήθηκαν σε συσκευή σημείου τήξεως Buchi και ήταν μη διορθωμένα.
4-υδροξυ-1-(2-θειοφαινυλο)-πιπεριδίνη (7)
Ένα ετερογενές μείγμα αλλυλτριμεθυλοσιλάνιο (2,0 ml, 12,6 mmol), νερό (2,8 ml), τριφθοροοξικό θειοφαινυλαιθυλαμμώνιο (2,02 g, 8,4 mmol) και 37% υδατική φορμαλδεΰδη (1,87 ml, 23,1 mmol) σε νερό αναδεύτηκε στους 58°C επί 24 ώρες. Προστέθηκε νερό και στη συνέχεια το μείγμα της αντίδρασης αλκαλοποιήθηκε με 1N NaOH και εκχυλίστηκε με CH2Cl2. Τα οργανικά εκχυλίσματα πλύθηκαν με άλμη, ξηράνθηκαν σε άνυδρο MgSO4 και εξατμίστηκαν. Το υπόλειμμα καθαρίστηκε με χρωματογράφο στήλης) (MeOH/CHCl3, 1:10) για να δώσει την πιπεριδίνη 7 (0,77 g, 43,3%) ως λευκό στερεό.
1-(2-θειοφαιναιθυλο)-4-πιπεριδόνη (8)
Χλωριούχο οξαλύλιο (0,44 ml, 5,17 mmol) διαλυμένο σε CH2Cl2 (12 ml) τοποθετήθηκε σε φιάλη υπό άζωτο. Η φιάλη ψύχθηκε στους -78°C και προστέθηκε DMSO (0,73 ml) σε CH2Cl2 (2,15 ml) σταγόνα-σταγόνα για περίπου 5 λεπτά. Η ανάδευση συνεχίστηκε στους -78°C για επιπλέον 10 λεπτά και ακολούθησε προσθήκη της αλκοόλης 7 (575 mg, 2,72 mmol) σε CH2Cl2 (2 ml) για περίπου 5 λεπτά. Μετά από επιπλέον 15 λεπτά με ανάδευση, προστέθηκε τριαιθυλαμίνη (2,88 ml, 20,7 mmol) για περίπου 5 λεπτά με ανάδευση και στη συνέχεια το μείγμα της αντίδρασης αφέθηκε να θερμανθεί σε θερμοκρασία δωματίου. Προστέθηκε νερό (12 ml) και το υδατικό στρώμα εκχυλίστηκε εκ νέου με CH2Cl2 (50 ml). Τα συνδυασμένα οργανικά στρώματα πλύθηκαν με άλμη και ξηράνθηκαν σε άνυδρο MgSO4. Το διηθημένο διάλυμα συμπυκνώθηκε και το υπόλειμμα καθαρίστηκε με χρωματογραφία στήλης για να δώσει την κετόνη 8 (556 mg, 98%) ως λευκό στερεό.
4-Ανιλινομεθυλο-4-υδροξυ-1-(2-θειοφαινυλο)πιπεριδίνη (10)
και 2-Ανιλινο-1-(2-θειοφαινυλο)-4-πιπεριδυλομεθανόλη (11)
Η ανιλίνη (0,16 ml, 1,76 mmol) και το τετραφθοροβορικό τριαιθυλοξόνιο (0,44 ml διαλύματος 1Μ σε CH2Cl2, 0,44 mmol) προστέθηκαν στο οξιράνιο 9 (196 mg, 0,88 mmol) σε CH2Cl2 (8 ml) στους -78°C. Το μείγμα αναδεύτηκε στους -78°C για 6 h. Μετά την απόσβεση με νερό, το διάλυμα βασικοποιήθηκε με 1 N NaOH και εκχυλίστηκε με CH2Cl2 (20 ml). Τα οργανικά στρώματα ξηράνθηκαν σε άνυδρο MgSO4 και εξατμίστηκαν. Το υπόλειμμα καθαρίστηκε με χρωματογραφία στήλης για να δώσει πιπεριδυλομεθανόλη 11 (19,7 mg, 6,2%) και υδροξυπιπεριδίνη 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-μεθοξυμεθυλο-1-(2-θειοφαινυλο)]-4-πιπεριδυλο-N-φαινυλοπροπαναμίδιο (Σουφεντανίλη) (1)
Μείγμα πιπεριδυλαμίνης 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) και προπιονικού ανυδρίτη (1,2 mL, 0,009 mol) επαναρροφήθηκε υπό ανάδευση επί 19 ώρες. Ψύχθηκε στους 0°C, το μείγμα βασικοποιήθηκε με NH4OH και εκχυλίστηκε με CH2Cl2. Τα οργανικά στρώματα ξηράνθηκαν σε MgSO4 και εξατμίστηκαν. Το υπόλειμμα χρωματογραφήθηκε για να προκύψει η σουφεντανίλη 1 (0,8 mg, 50%).
Αποτελέσματα και συζήτηση
Η συνθετική μας προσέγγιση που παρουσιάζεται στο Σχήμα 1 περιελάμβανε μια αποτελεσματική κατασκευή του σκελετού της πιπεριδόνης μέσω διαδοχικής αμινομεθανοαποσιλίωσης-κυκλοποίησης και οξείδωσης της προκύπτουσας υδροξυπιπεριδίνης. Η Ν-αρυλαλκυλοπιπεριδόνη 3 µετατράπηκε επίσης άµεσα στη σπειροεποξυπιπεριδίνη 2 ως δεύτερο πιθανό ενδιάµεσο προϊόν, το οποίο αντέδρασε µε ανιλίνη για να δώσει 4-ανιλινοπιπεριδίνη µαζί µε 4-ανιλινοµεθυλοπιπεριδίνη ως το καθεστωτικό ισοµερές της.
Η ενδομοριακή κυκλοποίηση τύπου Mannich ως βασικό βήμα της σύνθεσής μας πραγματοποιήθηκε, όπως περιγράφεται στο σχήμα 2, με αντίδραση του άλατος του τριφθοροοξικού οξέος της αρχικής θειοφαινυλοαιθυλαμίνης 5 με 1,1 ισοδύναμο αλλυλτριμεθυλοσιλάνιο και 2,3 ισοδύναμα 37% υδατικής φορμαλδεΰδης3,5. Η προκύπτουσα 4-υδροξυ-θειοφαινυλοαιθυλοπιπεριδίνη 7 οξειδώθηκε σε πιπεριδόνη 8 με την εισαγωγή εποξειδικού τμήματος. Πρέπει να σημειωθεί ότι μόνο η οξείδωση Swern ήταν αποτελεσματική για την οξείδωση της υδροξυπιπεριδίνης7.
Η μετατροπή σε ένα βήμα της θειοφαινυλαιθυλοπιπεριδόνης 8 στο σπειροεξοξείδιο 9 ως δεύτερο δυνητικό ενδιάμεσο προϊόν επιτεύχθηκε με κατεργασία με διμεθυλοσουλφονικό υλίδιο, όπως φαίνεται στο σχήμα 2. Εξετάστηκε η ποικιλία των συνθηκών αντίδρασης για το καθεστωτικά εκλεκτικό άνοιγμα του δακτυλίου του εποξειδίου στον περισσότερο υποκατεστημένο άνθρακα από την ανιλίνη.
Το τετραφθοροβορικό τριαιθυλοξόνιο (Et3O+BF4-) ως οξύ Lewis σε χλωριούχο μεθυλένιο κάτω από τους -78°C αποδείχθηκε η καλύτερη επιλογή για την υψηλότερη καθεστωτική εκλεκτικότητα (1,8:1) υπέρ του 11. Η χρήση άλλων οξέων Lewis έδωσε το καθεστωτικό ισομερές 10 ως κυρίαρχο προϊόν ή μόνο παραπροϊόντα με αντίδραση τύπου retro-Mannich. Παρόλο που η καθεστωτική εκλεκτικότητα και οι αποδόσεις δεν είναι ακόµη ικανοποιητικές, η άµεση εισαγωγή του πυρηνόφιλου της ανιλίνης στο σπειροεποξείδιο στον περισσότερο υποκατεστηµένο άνθρακα επιτρέπει τη µετατροπή της αρυλαλκυλοπιπεριδόνης σε δύο στάδια στο εξαιρετικά προηγµένο ενδιάµεσο σουφεντανύλιο. Η µεθυλίωση της πιπεριδυλοµεθανόλης(11) επιτεύχθηκε µε αρχική αντίδραση µε διαζοµεθάνιο6. Τέλος, η σύνθεση ολοκληρώθηκε µε τη γνωστή ακυλίωση της ανιλινοπιπεριδίνης 12 µε προπιονικό ανυδρίτη2 για να προκύψει το επιθυµητό προϊόν, το οποίο ήταν πανοµοιότυπο από κάθε άποψη µε την αυθεντική σουφεντανίλη.
Συµπερασµατικά, η συνολική σύνθεση της σουφεντανίλης πραγµατοποιήθηκε µε έξι µόνο βήµατα αντίδρασης. Τα βασικά χαρακτηριστικά αυτής της σύνθεσης περιλαμβάνουν την αποτελεσματική κατασκευή του σκελετού της θειοφαινυλοπιπεριδίνης από τη θειοφαινυλοαιθυλαμίνη και το καθεστωτικά εκλεκτικό άνοιγμα του δακτυλίου του σπειροεποξειδίου στον πιο υποκατεστημένο άνθρακα με Ν-πυρηνόφιλο. Η µεθοδολογία αυτή µπορεί να εφαρµοστεί για την αποτελεσµατική σύνθεση άλλων αναλγητικών της ανιλινοπιπεριδίνης και των δοµικών αναλόγων τους.
Αναφορές
- Borne, R. F, Fifer, E. K. and Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. and Wiley, R., Conversion of α-Amino Acid to Acylamide Ketones and Oxazoles. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. and Fobare, W. F, Ενδομοριακές παραλλαγές της αμινομεθανοαποσιλίωσης: Αντιδράσεις ιόντων ιμινίου που παράγονται in situ με αλλυλσιλάνια. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. and Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. and Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. Μια εύκολη πορεία προς τις πιπεριδίνες µέσω µιας διαδικασίας αµινοµεθανοαποσιλιλίωσης-κυκλοποίησης. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. and Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. and Swern, D., Οξείδωση αλκοολών με "ενεργοποιημένο" διμεθυλοσουλφοξείδιο. A preparative steric and mechanistic study. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. and Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
