Το UR-144 (1-Pentyl-1H-indol-3-yl)-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-methanone - είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων κανναβινοειδών, ο οποίος ανήκει σε μια νέα κατηγορία συνθετικών κανναβινοειδών. Δημιουργήθηκε το 2006 από μια εταιρεία, την Abbott Laboratories, ως μια ουσία με υψηλή συγγένεια πρόσδεσης στους υποδοχείς СB2 (1,8 nM) και με χαμηλή συγγένεια στους υποδοχείς CB1 (150 nM). Είναι επίσης γνωστή με άλλες ονομασίες (ή περιλαμβάνεται σε συνδυασμό ουσιών με τις ακόλουθες ονομασίες): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Αρχικά, απέκτησε δημοτικότητα ως "νόμιμη" εναλλακτική λύση της κλασικής κάνναβης σε χώρες όπου η χρήση της δεν ήταν ελεγχόμενη. Βρέθηκε για πρώτη φορά σε φυτικό λιβάνι που κατασχέθηκε τον Ιούνιο του 2012 στην Κορέα. Μετά από αυτό, εξαπλώθηκε γρήγορα σε όλο τον κόσμο: Ευρώπη, Ιαπωνία και ΗΠΑ. Η χρήση του UR-144 ήταν ένας τρόπος να παρακάμψει τους νέους νόμους για τον έλεγχο των ναρκωτικών. Σύμφωνα με την έκθεση του επικεφαλής υγειονομικού επιθεωρητή, το UR-144 ήταν το πιο δημοφιλές νέο ψυχοδραστικό ναρκωτικό (NPS) στην αγορά ναρκωτικών στην Πολωνία κατά το χρονικό διάστημα από το 2013 έως το 2014. Μέχρι σήμερα, σύμφωνα με τα στοιχεία του EMCDDA, το UR-144 έχει εντοπιστεί σε κατασχεθέντα προϊόντα στη Λετονία, την Κροατία, την Ισπανία, τη Δανία, το Βέλγιο, τη Γερμανία, τη Γαλλία, τη Σλοβενία, την Τουρκία, το Ηνωμένο Βασίλειο, τη Σουηδία, την Ουγγαρία, τη Νορβηγία, την Πολωνία και τη Φινλανδία. Σύμφωνα με τα στοιχεία της Ευρωπαϊκής Έκθεσης για τα Ναρκωτικά, το UR-144 ήταν ένα από τα πιο συχνά κατασχεθέντα συνθετικά ναρκωτικά το 2015. Σήμερα το UR-144 αποτελεί ελεγχόμενη ουσία στο Πρόγραμμα Ι της DEA. Το σημείο τήξης αυτής της ουσίας είναι περίπου 68 °C και το σημείο βρασμού είναι περίπου 426 °C σε πίεση 760 mmHg, διαλυτότητα 30 mg/ml σε αιθανόλη, DMSO και διμεθυλοφορμαμίδιο. Χρησιμοποιείται συχνότερα σε μείγμα με καπνό και βότανα ή χορηγείται από το στόμα ή με τη μορφή εισπνοής σε αρχική δόση 0,5-2 mg. Το εύρος της δόσης κυμαίνεται από 2,5 έως 20 mg. Σύνθεση της TMCP-ινδόλης (ενδιάμεσο προϊόν UR-144).
Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική και κλινικές επιδράσεις.
Ο μεταβολισμός του UR-144 περιλαμβάνει κυρίως υδροξυλίωση (μονο- και δι-), αποκορεσμένη διυδροξυλίωση, καρβοξυλίωση, οξειδωτική αποφθορίωση (αμφιλεγόμενη δήλωση, υπάρχουν περισσότερα δεδομένα για την απουσία της τελευταίας). Τα ένζυμα που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της πρώτης φάσης είναι τα CYP1A2 και CYP2C9 (κυρίως το CYP3A4) και η οδός μετασχηματισμού ξεκινά με το τμήμα TMCP. Οι μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες είναι οι πιο συνηθισμένοι τόσο σε μελέτες vitro όσο και σε μελέτες in vivo. Αποβάλλονται στα ούρα είτε αμετάβλητα είτε με τη μορφή συζευγμάτων γλυκορονιδίου. Μέχρι σήμερα είναι γνωστοί έξι μεταβολίτες: μεταβολίτης, μεταβολίτης N-(5-υδροξυπεντυλίου), (±)-N-(4-υδροξυπεντυλίου) μεταβολίτης, μεταβολίτης N-(2-υδροξυπεντυλίου), N-(5-υδροξυπεντυλίου)-β-D-γλυκουρονίδιο, και μεταβολίτης του αποικοδομητή Ν-πεντανοϊκού οξέος UR-144.
Λαμβάνοντας υπόψη ότι το CB1 εντοπίζεται κυρίως στο κεντρικό σύστημα και το CB2 εντοπίζεται κυρίως σε κύτταρα που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα (μακροφάγα, λεμφικό σύστημα), μετά την ενεργοποίηση του CB1 από THC ή SCRAs, μεταξύ άλλων, παρατηρείται απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών σε πολλές ανασταλτικές και διεγερτικές συνάψεις του εγκεφάλου, με τη μεσολάβηση του συστήματος G-πρωτεϊνών. Αυτό τελικά οδηγεί σε μείωση του cAMP και σε μείωση της δραστηριότητας των εξαρτώμενων από το cAMP πρωτεϊνικών κινασών. Μελέτες της Wiley έχουν αποδείξει την 83-πλάσια εκλεκτικότητα της δέσμευσης του UR-144 στους CB2-υποδοχείς με τον εντοπισμό της εκτόπισης των ραδιοσημασμένων αγωνιστών [3H]CP-55,940 από αυτόν τον τύπο υποδοχέα, Ki = 28,9 nM, σύμφωνα με The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Αν και η εκλεκτικότητα του UR-144 στον υποδοχέα CB2 είναι τουλάχιστον 6 φορές υψηλότερη, η συγγένεια πρόσδεσής του στον CB-1 είναι 1,4 φορές υψηλότερη, από εκείνη της THC. Παρ' όλα αυτά, η τιμή του UR-144 για το CB1 Ki είναι σχετικά χαμηλή (1,4 nM), σε σύγκριση με τα ανάλογα του, π.χ. JWH-01. Σε μελέτες σε ποντίκια, το UR-144 είχε δοσοεξαρτώμενη δράση ως πλήρης αγωνιστής αυτών των υποδοχέων, η οποία παρεμποδίστηκε εύκολα από τον ανταγωνιστή κανναβινοειδών - rimonabant. Οι επιδράσεις περιλάμβαναν αντινοσηψία, καταπληξία, υποθερμία και αναστολή της τοπικοκινητικής δραστηριότητας, για παράδειγμα, η τοπικοκινητική δραστηριότητα σε ποντίκια καταστράφηκε ανάλογα με τον χρόνο και τη δόση του UR-144 με ID50 7,8 mg/kg. Η μέγιστη συγκέντρωση της ουσίας επιτυγχάνεται 18-24 λεπτά από τη λήψη. Η δυνητική μέση θανατηφόρος δόση θεωρείται ότι είναι δείκτες από 0,65 έως 2,25 mg/kg, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες. Σε μελέτες σε κυτταρική σειρά ανθρώπινων εμβρυϊκών νεφρών (HEK-293), η οποία εκφράζει υποδοχείς CB2, το UR-144 κατέδειξε αποτελέσματα ως πλήρης αγωνιστής, που περιλαμβάνουν την κινητοποίηση ιόντων ασβεστίου με μέγιστη μοριακή απόκριση έως και 93%. Μέσω μιας λειτουργικής ανάλυσης που καθορίζει τη μεταβολή των ενδοκυτταρικών επιπέδων CB-1 ([3H]Win55-212-2) και των αγωνιστών CB-2 ([3H]CP55-940), το UR-144 αναστέλλει την εσωτερίκευση και για τους δύο τύπους υποδοχέων με δείκτες IC50=27,2 και 83,6, αντίστοιχα. Αυτό υποδεικνύει 3 φορές εκλεκτικότητα στο CB-1 σε σύγκριση με εκείνη του THC. Η πυρολυμένη μορφή του UR-144 έχει μεγαλύτερη αγωνιστική δράση στους υποδοχείς CB1 σε σύγκριση με το μη πυρολυμένο UR-144, γεγονός που υποδεικνύει ότι η θέρμανση των συνθετικών κανναβινοειδών, που περιέχουν κυκλοπροπυλική μερίδα, κατά τη διάρκεια του καπνίσματος μπορεί να οδηγήσει σε βαθύτερες φαρμακολογικές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Οι θετικές επιθυμητές επιδράσεις αυτής της ουσίας περιλαμβάνουν τις ίδιες επιδράσεις που εμφανίζονται μετά τη χρήση THC: ευφορία, μέτρια χαλάρωση, χαρούμενη συμπεριφορά, κάποιες ψευδαισθήσεις κ.ο.κ. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι το UR-144 είναι ένα συνθετικό κανναβινοειδές (και επίσης λόγω της φαρμακοδυναμικής του), έχει πιο έντονες παρενέργειες, οι οποίες περιλαμβάνουν: ταλάντευση (τρεμάμενο βάδισμα), διαταραχή του συντονισμού, αυξημένη αρτηριακή πίεση (ή έντονη μείωση) και σφυγμοί, αφασία, σπασμοί, επιθετική συμπεριφορά, αργές κινήσεις, ερυθρότητα του επιπεφυκότα, ψευδαισθήσεις, υπνηλία, sopor ή κώμα, συσπάσεις των βλεφάρων, αιμορραγία των ούλων, μυδρίαση, αποπροσανατολισμός, άγχος και παράνοια, κατάθλιψη (σε μετενέργειες)- σπάνια εμφανίζεται το σύνδρομο αποπροσωποποίησης/ αποπραγματισμού.
Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι ο συνηθέστερος τρόπος χορήγησης του UR-144 είναι το κάπνισμα, ο προσδιορισμός της δοσολογίας δεν είναι δυνατός. Ωστόσο, μέσω της ανάλυσης των ερευνητικών δεδομένων, είναι δυνατόν να γίνει μια διαβάθμιση των δόσεων της καθαρής ουσίας ως προς το ποσοστό THC και CBD στην ουσία. Έτσι, η αρχική ελάχιστη δόση του UR-144, η οποία θα προκαλέσει σημαντικές και αισθητές κλινικές επιδράσεις, είναι 0,05 mg/kg. Ο δείκτης αυτός μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με διάφορους παράγοντες και μπορεί να φθάσει τα 0,15 mg/kg. Οι μεσαίες δόσεις για την ουσία αυτή έχουν εύρος από 0,15 έως 0,3 mg/kg. Λαμβάνοντας υπόψη ένα δυναμικό υψηλού κινδύνου για παρενέργειες, δεν συνιστάται η χορήγηση σε υψηλή δόση λόγω της πλήρους απώλειας του ελέγχου της σωματικής και ψυχικής κατάστασης του ατόμου.
Τοξικότητα.
Σύμφωνα με στοιχεία του Τμήματος Αριστείας Βιοϊατρικής Επιστήμης και Δημόσιας Υγείας, καταγράφονται σημαντικοί δείκτες οξείας τοξικότητας σε ασθενείς που χρησιμοποιούν το UR-144, συμπεριλαμβανομένης της μέτριας αύξησης της αρτηριακής πίεσης (SBP και DBP) και της καρδιακής συχνότητας, παρόμοια με αυτή που συμβαίνει λόγω χρήσης κάνναβης. Η έναρξη των επιδράσεων στη λειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος αρχίζει μετά από 5-10 λεπτά και διαρκεί για 1 ώρα. Έτσι, η χαμηλή ψυχοτρόπος δράση ενθαρρύνει τη χρήση υψηλών δόσεων της ουσίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πιθανές οξείες τοξικές επιδράσεις: σύγχυση και σοβαρή ζάλη, ναυτία και έμετο. Σε γενικές γραμμές, οι τοξικές επιδράσεις περιλαμβάνουν: ταχυκαρδία, ναυτία/έμετο, υπνηλία, μυδρίαση και υποκαλιαιμία. Λιγότερο συχνά είναι συμπτώματα όπως μείωση ή απουσία του αντανακλαστικού της κόρης στο φως, διέγερση, ζάλη, παραισθησία, αφασία, μυϊκές συσπάσεις, γενικευμένοι σπασμοί, μυοκλονία, υπόπνοια με υποξαιμία και εισρόφηση με οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια ποικίλου βαθμού- τα περισσότερα συμπτώματα υποχωρούν μόνα τους μέσα σε λίγες ώρες. Υπάρχουν επίσης δεδομένα για μια περίπτωση οξείας νεφρικής βλάβης μετά από εφάπαξ χρήση του UR-144 σε υψηλές δόσεις, η οποία μπορεί να υποδηλώνει πιθανή νεφροτοξικότητα.
Λαμβάνοντας υπόψη ότι το CB1 εντοπίζεται κυρίως στο κεντρικό σύστημα και το CB2 εντοπίζεται κυρίως σε κύτταρα που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα (μακροφάγα, λεμφικό σύστημα), μετά την ενεργοποίηση του CB1 από THC ή SCRAs, μεταξύ άλλων, παρατηρείται απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών σε πολλές ανασταλτικές και διεγερτικές συνάψεις του εγκεφάλου, με τη μεσολάβηση του συστήματος G-πρωτεϊνών. Αυτό τελικά οδηγεί σε μείωση του cAMP και σε μείωση της δραστηριότητας των εξαρτώμενων από το cAMP πρωτεϊνικών κινασών. Μελέτες της Wiley έχουν αποδείξει την 83-πλάσια εκλεκτικότητα της δέσμευσης του UR-144 στους CB2-υποδοχείς με τον εντοπισμό της εκτόπισης των ραδιοσημασμένων αγωνιστών [3H]CP-55,940 από αυτόν τον τύπο υποδοχέα, Ki = 28,9 nM, σύμφωνα με The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Αν και η εκλεκτικότητα του UR-144 στον υποδοχέα CB2 είναι τουλάχιστον 6 φορές υψηλότερη, η συγγένεια πρόσδεσής του στον CB-1 είναι 1,4 φορές υψηλότερη, από εκείνη της THC. Παρ' όλα αυτά, η τιμή του UR-144 για το CB1 Ki είναι σχετικά χαμηλή (1,4 nM), σε σύγκριση με τα ανάλογα του, π.χ. JWH-01. Σε μελέτες σε ποντίκια, το UR-144 είχε δοσοεξαρτώμενη δράση ως πλήρης αγωνιστής αυτών των υποδοχέων, η οποία παρεμποδίστηκε εύκολα από τον ανταγωνιστή κανναβινοειδών - rimonabant. Οι επιδράσεις περιλάμβαναν αντινοσηψία, καταπληξία, υποθερμία και αναστολή της τοπικοκινητικής δραστηριότητας, για παράδειγμα, η τοπικοκινητική δραστηριότητα σε ποντίκια καταστράφηκε ανάλογα με τον χρόνο και τη δόση του UR-144 με ID50 7,8 mg/kg. Η μέγιστη συγκέντρωση της ουσίας επιτυγχάνεται 18-24 λεπτά από τη λήψη. Η δυνητική μέση θανατηφόρος δόση θεωρείται ότι είναι δείκτες από 0,65 έως 2,25 mg/kg, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες. Σε μελέτες σε κυτταρική σειρά ανθρώπινων εμβρυϊκών νεφρών (HEK-293), η οποία εκφράζει υποδοχείς CB2, το UR-144 κατέδειξε αποτελέσματα ως πλήρης αγωνιστής, που περιλαμβάνουν την κινητοποίηση ιόντων ασβεστίου με μέγιστη μοριακή απόκριση έως και 93%. Μέσω μιας λειτουργικής ανάλυσης που καθορίζει τη μεταβολή των ενδοκυτταρικών επιπέδων CB-1 ([3H]Win55-212-2) και των αγωνιστών CB-2 ([3H]CP55-940), το UR-144 αναστέλλει την εσωτερίκευση και για τους δύο τύπους υποδοχέων με δείκτες IC50=27,2 και 83,6, αντίστοιχα. Αυτό υποδεικνύει 3 φορές εκλεκτικότητα στο CB-1 σε σύγκριση με εκείνη του THC. Η πυρολυμένη μορφή του UR-144 έχει μεγαλύτερη αγωνιστική δράση στους υποδοχείς CB1 σε σύγκριση με το μη πυρολυμένο UR-144, γεγονός που υποδεικνύει ότι η θέρμανση των συνθετικών κανναβινοειδών, που περιέχουν κυκλοπροπυλική μερίδα, κατά τη διάρκεια του καπνίσματος μπορεί να οδηγήσει σε βαθύτερες φαρμακολογικές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Οι θετικές επιθυμητές επιδράσεις αυτής της ουσίας περιλαμβάνουν τις ίδιες επιδράσεις που εμφανίζονται μετά τη χρήση THC: ευφορία, μέτρια χαλάρωση, χαρούμενη συμπεριφορά, κάποιες ψευδαισθήσεις κ.ο.κ. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι το UR-144 είναι ένα συνθετικό κανναβινοειδές (και επίσης λόγω της φαρμακοδυναμικής του), έχει πιο έντονες παρενέργειες, οι οποίες περιλαμβάνουν: ταλάντευση (τρεμάμενο βάδισμα), διαταραχή του συντονισμού, αυξημένη αρτηριακή πίεση (ή έντονη μείωση) και σφυγμοί, αφασία, σπασμοί, επιθετική συμπεριφορά, αργές κινήσεις, ερυθρότητα του επιπεφυκότα, ψευδαισθήσεις, υπνηλία, sopor ή κώμα, συσπάσεις των βλεφάρων, αιμορραγία των ούλων, μυδρίαση, αποπροσανατολισμός, άγχος και παράνοια, κατάθλιψη (σε μετενέργειες)- σπάνια εμφανίζεται το σύνδρομο αποπροσωποποίησης/ αποπραγματισμού.
Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι ο συνηθέστερος τρόπος χορήγησης του UR-144 είναι το κάπνισμα, ο προσδιορισμός της δοσολογίας δεν είναι δυνατός. Ωστόσο, μέσω της ανάλυσης των ερευνητικών δεδομένων, είναι δυνατόν να γίνει μια διαβάθμιση των δόσεων της καθαρής ουσίας ως προς το ποσοστό THC και CBD στην ουσία. Έτσι, η αρχική ελάχιστη δόση του UR-144, η οποία θα προκαλέσει σημαντικές και αισθητές κλινικές επιδράσεις, είναι 0,05 mg/kg. Ο δείκτης αυτός μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με διάφορους παράγοντες και μπορεί να φθάσει τα 0,15 mg/kg. Οι μεσαίες δόσεις για την ουσία αυτή έχουν εύρος από 0,15 έως 0,3 mg/kg. Λαμβάνοντας υπόψη ένα δυναμικό υψηλού κινδύνου για παρενέργειες, δεν συνιστάται η χορήγηση σε υψηλή δόση λόγω της πλήρους απώλειας του ελέγχου της σωματικής και ψυχικής κατάστασης του ατόμου.
Τοξικότητα.
Σύμφωνα με στοιχεία του Τμήματος Αριστείας Βιοϊατρικής Επιστήμης και Δημόσιας Υγείας, καταγράφονται σημαντικοί δείκτες οξείας τοξικότητας σε ασθενείς που χρησιμοποιούν το UR-144, συμπεριλαμβανομένης της μέτριας αύξησης της αρτηριακής πίεσης (SBP και DBP) και της καρδιακής συχνότητας, παρόμοια με αυτή που συμβαίνει λόγω χρήσης κάνναβης. Η έναρξη των επιδράσεων στη λειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος αρχίζει μετά από 5-10 λεπτά και διαρκεί για 1 ώρα. Έτσι, η χαμηλή ψυχοτρόπος δράση ενθαρρύνει τη χρήση υψηλών δόσεων της ουσίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πιθανές οξείες τοξικές επιδράσεις: σύγχυση και σοβαρή ζάλη, ναυτία και έμετο. Σε γενικές γραμμές, οι τοξικές επιδράσεις περιλαμβάνουν: ταχυκαρδία, ναυτία/έμετο, υπνηλία, μυδρίαση και υποκαλιαιμία. Λιγότερο συχνά είναι συμπτώματα όπως μείωση ή απουσία του αντανακλαστικού της κόρης στο φως, διέγερση, ζάλη, παραισθησία, αφασία, μυϊκές συσπάσεις, γενικευμένοι σπασμοί, μυοκλονία, υπόπνοια με υποξαιμία και εισρόφηση με οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια ποικίλου βαθμού- τα περισσότερα συμπτώματα υποχωρούν μόνα τους μέσα σε λίγες ώρες. Υπάρχουν επίσης δεδομένα για μια περίπτωση οξείας νεφρικής βλάβης μετά από εφάπαξ χρήση του UR-144 σε υψηλές δόσεις, η οποία μπορεί να υποδηλώνει πιθανή νεφροτοξικότητα.
Last edited by a moderator: