4,4'-Dimetilaminorex - (4,4'-DMAR; 4-metil-5-(4-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-2-amina) es un derivado sintético sustituido de la oxazolina, clasificado como análogo del aminorex y del 4-metilaminorex. El aminorex figura en la Lista IV del Convenio de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971. Un nuevo psicoestimulante sintético 4,4'- DMAR se encontró por primera vez en noviembre de 2012 en los Países Bajos, y después de un tiempo se extendió por toda Europa. Las diferencias en la estructura química entre los dos psicoestimulantes se deben a la presencia de grupos metilo. Así, el Aminorex no tiene grupos metilo, mientras que el 4-metilaminorex tiene un grupo metilo de 4 posiciones en el anillo de oxazolina. A veces se llama "Serotoni", "Speckled Cherry", "Speckled Cross" en las calles. Es un entactógeno de diseño con propiedades psicoestimulantes. El 4,4'-DMAR tiene una fórmula molecular C11H14N2O, tiene dos centros quirales en el anillo de oxazolina, lo que permite la formación de 4 enantiómeros. Algunos otros nombres de la sustancia incluyen: 4-metil-5-(4-metilfenil)-4,5-dihidrooxazol-2-amina; 4-metil-5-(p-tolil)-4,5-dihidrooxazol-2-amina; 4,5-dihidro-4-metil-5-(4-metilfenil)-2-oxazolamina; [4-metil-5-(p-tolil)-2-oxazolin-2-il]amina; 4-metil-5-(para-metilfenil)-2-amino-oxazolina; para-metil-4-metilaminorex; p-metil-4-metilaminorex; 4-metilaminorex; p-metil derivado; 4,4′-dimetilaminorex; p4-DMAR; 4-metil-euforia; 4-metil-U4Euh; 4-M-4-MAR; ST; ST60; ICE; McN-822; 4-MAX.
Síntesis de 4,4'-DMAR
Racematos de base libre cis- y trans- derivados del mismo precursor 4'-metil-norefedrina mediante bromuro de cianógeno para la síntesis de ambos productos, que se describieron como sustancias incoloras y sólidas. Las formas de base libre cis- y trans- tienen un punto de fusión de 136-138 °C y 101-103 °C, respectivamente, mientras que la forma hidrosoluble del clorhidrato tiene un punto de fusión de 163-165 °C. El Cis-4,4'-DMAR es un polvo cristalino blanco disponible como producto químico de investigación en tiendas de química en línea. El contenido de los comprimidos, que suelen tener una alta concentración de 4,4'-DMAR, puede variar de un producto a otro porque pueden tener la sustancia en diferentes concentraciones y junto con otras sustancias, que tienen un mecanismo de acción similar; por ejemplo, los comprimidos pueden contener cierta cantidad de catinonas sintéticas, cannabinoides sintéticos, benzofuranos o etilfenidatos, lo que influye tanto en la cinética como en la dinámica de la sustancia en el cuerpo humano. Según el OEDT, en 2015 hubo muchos casos de efectos secundarios peligrosos y muchos desenlaces mortales asociados a su consumo.
Farmacodinámica y farmacocinética.Síntesis de 4,4'-DMAR
Racematos de base libre cis- y trans- derivados del mismo precursor 4'-metil-norefedrina mediante bromuro de cianógeno para la síntesis de ambos productos, que se describieron como sustancias incoloras y sólidas. Las formas de base libre cis- y trans- tienen un punto de fusión de 136-138 °C y 101-103 °C, respectivamente, mientras que la forma hidrosoluble del clorhidrato tiene un punto de fusión de 163-165 °C. El Cis-4,4'-DMAR es un polvo cristalino blanco disponible como producto químico de investigación en tiendas de química en línea. El contenido de los comprimidos, que suelen tener una alta concentración de 4,4'-DMAR, puede variar de un producto a otro porque pueden tener la sustancia en diferentes concentraciones y junto con otras sustancias, que tienen un mecanismo de acción similar; por ejemplo, los comprimidos pueden contener cierta cantidad de catinonas sintéticas, cannabinoides sintéticos, benzofuranos o etilfenidatos, lo que influye tanto en la cinética como en la dinámica de la sustancia en el cuerpo humano. Según el OEDT, en 2015 hubo muchos casos de efectos secundarios peligrosos y muchos desenlaces mortales asociados a su consumo.
Hasta la fecha, no existen estudios sobre los efectos farmacodinámicos del 4,4'-DMAR en el cuerpo humano. Tras la administración intravenosa, la concentración máxima de la sustancia se alcanza a los 15 minutos, con un rápido descenso de su concentración durante cuatro horas; la semivida es de unos 46,5 minutos. Tras la administración, la sustancia se extiende rápidamente al tejido cerebral y alcanza su concentración máxima en 30-60 minutos con una relación cerebro-plasma de 24, lo que se asocia a una lipofilia bastante buena (logP 5 1,5). En cuanto al metabolismo, el proceso comienza con la hidroxilación, la hidrólisis y la desaminación oxidativa. El metabolito formado como resultado de la hidrólisis es un derivado parametrizado de la norefedrina, que es una sustancia psicoactiva utilizada como estimulante, descongestionante y agente anorexígeno. Este hecho sugiere que el metabolito puede tener una actividad similar.
Además, la oxidación y la hidroxilación aromática son vías metabólicas características de los compuestos similares a las anfetaminas. Sin embargo, el principal metabolito detectado tanto en plasma como en el tejido cerebral, se formó por oxidación del grupo parametílico del cis-4,4-DMAR. En estudios sobre 4,4'-DMAR en ratas se reveló que el cis-4,4'-DMAR era un potente liberador de dophamina, noradrenalina y serotonina. Se determinó la curva dosis-respuesta para DAT, NET y SERT, EC50=8,6 nm, 26,9 nm y 18,5 nm, respectivamente. El estudio también mostró una relación DAT/SERT con un indicador de 2. En cuanto a la influencia de la 4,4'-DMAR en los sinaptosomas del cerebro de rata, se descubrió que la sustancia tenía una actividad liberadora de dopamina y noradrenalina mucho más potente que la MDMA. Curiosamente, el cis-4,4'-DMAR actúa como liberador totalmente eficaz, al mismo tiempo que el trans-4,4'-DMAR actúa como bloqueador de la absorción. La unión de 4,4′-DMAR al receptor 5-HT2A provoca algunos efectos alucinógenos leves, similares a los de la MDMA.
En estudios con ratones se comprobó que la 4,4'-DMAR induce agitación psicomotora dependiente de la dosis, aumento de la sudoración, salivación, hipertermia, agresión estimulada, convulsiones y muerte. La cis- 4,4'-DMAR es menos activa en cuanto a efectos de toxicidad aguda que su transformante. El análisis inmunohistoquímico determina que la intoxicación aguda con esta sustancia induce una elevada expresión de marcadores de estrés oxidativo/nitrosativo (8-OHdG, iNOS, NT y NOX2), marcadores de apoptosis (Smac/DIABLO и NF-κB) y proteínas de choque térmico (HSP27, HSP70, HSP90) en la corteza frontal, lo que indica un potencial efecto neurotóxico de la sustancia. Los estudios sobre la excreción en orina revelaron que el deterioro de los parámetros fisiológicos y neuroconductuales puede estar asociado con la inhibición del metabolismo de cis-4,4′-DMAR a una dosis equivalente para un ser humano de 0,486 mg/kg, que se corresponde con un bajo nivel de toxicidad, efectos eufóricos, disminución del apetito, aumento de la frecuencia cardiaca y de la actividad motora. La dosis equivalente para un humano 2,12 - 3,15 mg/kg corresponde a efectos medios con potenciación de los efectos de toxicidad aguda estándar, que implican los siguientes síntomas: ansiedad, agitación, insomnio, bruxismo, etc. Dosis superiores 14-20 mg/kg se asocian con el cuadro clínico clásico de toxicidad aguda por psicoestimulantes consistente en trastornos fatales del sistema cardiovascular y muerte.
La agitación psicomotora, el aumento de la actividad motora espontánea y un patrón de "hiperactividad inusual" observados en ratones, son una presentación clásica de los efectos iniciales de 4,4'-DMAR. Desde el punto de vista farmacológico, coincide con un aumento de los niveles extracelulares de monoaminas, especialmente en el estriado dorsal y ventral. La hipertermia tras la ingesta de 4,4'-DMAR se produce debido a su influencia sobre los receptores 5HT2A. La hipertermia se ve potenciada por la actividad motora y el aumento del metabolismo, lo que, a su vez, incrementa el riesgo de efectos secundarios y de síndrome serotoninérgico. Alternativamente, el aumento del nivel de norepinefrina también puede subyacer al efecto hipertérmico. Su mecanismo de acción conduce a un deterioro de la pérdida de calor debido a la vasoconstricción causada por α1AR, la estimulación de los receptores adrenérgicos α1 y β3 regula la proteína mitocondrial en los músculos esqueléticos, desacoplando la proteína UCP-3, causando termogénesis. La hipertermia en su conjunto se considera un efecto secundario grave potencialmente agudo y una de las principales causas de muerte. La administración sistémica de cis-4,4'-DMAR a una dosis de 30 mg/kg provoca un desenlace letal en el 50% de los ratones. Antes de la muerte se producen contracciones tónicas totales de toda la musculatura y convulsiones. Tales propiedades proconvulsivas de esta sustancia pueden estar asociadas a su mayor afinidad y actividad bloqueante con respecto a los transportadores SERT y de monoaminas. En los estudios de Valavanidis se reveló que los ratones a los que se administró 4-4'-DMAR en dosis elevadas presentaban una mayor expresión de 8-OHdG, que es un marcador de daño oxidativo del ADN, así como de otros marcadores similares. Este hecho sirve de base para suponer la existencia de daños definitivos en el organismo por formas activas de nitrógeno, así como el desarrollo de estrés nitrosativo. Fuentes oficiales informan, que tras la toxicidad no letal por 4,4'-DMAR en una niña de 14 años, la concentración de la sustancia en sangre fue de 0,448 mg/l. Los síntomas incluían pupilas dilatadas y ansiedad. En cuanto a los casos letales, se informó de 8 muertes en Hungría, 1 muerte en Polonia y 23 muertes en el Reino Unido. La concentración en muestras biológicas postmortem variaba de 0,02 a 18, 68 mg/l en sangre, de 5,93 a 43,9 mg/l en orina.
Efectos clínicos del 4,4'-DMAR.Además, la oxidación y la hidroxilación aromática son vías metabólicas características de los compuestos similares a las anfetaminas. Sin embargo, el principal metabolito detectado tanto en plasma como en el tejido cerebral, se formó por oxidación del grupo parametílico del cis-4,4-DMAR. En estudios sobre 4,4'-DMAR en ratas se reveló que el cis-4,4'-DMAR era un potente liberador de dophamina, noradrenalina y serotonina. Se determinó la curva dosis-respuesta para DAT, NET y SERT, EC50=8,6 nm, 26,9 nm y 18,5 nm, respectivamente. El estudio también mostró una relación DAT/SERT con un indicador de 2. En cuanto a la influencia de la 4,4'-DMAR en los sinaptosomas del cerebro de rata, se descubrió que la sustancia tenía una actividad liberadora de dopamina y noradrenalina mucho más potente que la MDMA. Curiosamente, el cis-4,4'-DMAR actúa como liberador totalmente eficaz, al mismo tiempo que el trans-4,4'-DMAR actúa como bloqueador de la absorción. La unión de 4,4′-DMAR al receptor 5-HT2A provoca algunos efectos alucinógenos leves, similares a los de la MDMA.
En estudios con ratones se comprobó que la 4,4'-DMAR induce agitación psicomotora dependiente de la dosis, aumento de la sudoración, salivación, hipertermia, agresión estimulada, convulsiones y muerte. La cis- 4,4'-DMAR es menos activa en cuanto a efectos de toxicidad aguda que su transformante. El análisis inmunohistoquímico determina que la intoxicación aguda con esta sustancia induce una elevada expresión de marcadores de estrés oxidativo/nitrosativo (8-OHdG, iNOS, NT y NOX2), marcadores de apoptosis (Smac/DIABLO и NF-κB) y proteínas de choque térmico (HSP27, HSP70, HSP90) en la corteza frontal, lo que indica un potencial efecto neurotóxico de la sustancia. Los estudios sobre la excreción en orina revelaron que el deterioro de los parámetros fisiológicos y neuroconductuales puede estar asociado con la inhibición del metabolismo de cis-4,4′-DMAR a una dosis equivalente para un ser humano de 0,486 mg/kg, que se corresponde con un bajo nivel de toxicidad, efectos eufóricos, disminución del apetito, aumento de la frecuencia cardiaca y de la actividad motora. La dosis equivalente para un humano 2,12 - 3,15 mg/kg corresponde a efectos medios con potenciación de los efectos de toxicidad aguda estándar, que implican los siguientes síntomas: ansiedad, agitación, insomnio, bruxismo, etc. Dosis superiores 14-20 mg/kg se asocian con el cuadro clínico clásico de toxicidad aguda por psicoestimulantes consistente en trastornos fatales del sistema cardiovascular y muerte.
La agitación psicomotora, el aumento de la actividad motora espontánea y un patrón de "hiperactividad inusual" observados en ratones, son una presentación clásica de los efectos iniciales de 4,4'-DMAR. Desde el punto de vista farmacológico, coincide con un aumento de los niveles extracelulares de monoaminas, especialmente en el estriado dorsal y ventral. La hipertermia tras la ingesta de 4,4'-DMAR se produce debido a su influencia sobre los receptores 5HT2A. La hipertermia se ve potenciada por la actividad motora y el aumento del metabolismo, lo que, a su vez, incrementa el riesgo de efectos secundarios y de síndrome serotoninérgico. Alternativamente, el aumento del nivel de norepinefrina también puede subyacer al efecto hipertérmico. Su mecanismo de acción conduce a un deterioro de la pérdida de calor debido a la vasoconstricción causada por α1AR, la estimulación de los receptores adrenérgicos α1 y β3 regula la proteína mitocondrial en los músculos esqueléticos, desacoplando la proteína UCP-3, causando termogénesis. La hipertermia en su conjunto se considera un efecto secundario grave potencialmente agudo y una de las principales causas de muerte. La administración sistémica de cis-4,4'-DMAR a una dosis de 30 mg/kg provoca un desenlace letal en el 50% de los ratones. Antes de la muerte se producen contracciones tónicas totales de toda la musculatura y convulsiones. Tales propiedades proconvulsivas de esta sustancia pueden estar asociadas a su mayor afinidad y actividad bloqueante con respecto a los transportadores SERT y de monoaminas. En los estudios de Valavanidis se reveló que los ratones a los que se administró 4-4'-DMAR en dosis elevadas presentaban una mayor expresión de 8-OHdG, que es un marcador de daño oxidativo del ADN, así como de otros marcadores similares. Este hecho sirve de base para suponer la existencia de daños definitivos en el organismo por formas activas de nitrógeno, así como el desarrollo de estrés nitrosativo. Fuentes oficiales informan, que tras la toxicidad no letal por 4,4'-DMAR en una niña de 14 años, la concentración de la sustancia en sangre fue de 0,448 mg/l. Los síntomas incluían pupilas dilatadas y ansiedad. En cuanto a los casos letales, se informó de 8 muertes en Hungría, 1 muerte en Polonia y 23 muertes en el Reino Unido. La concentración en muestras biológicas postmortem variaba de 0,02 a 18, 68 mg/l en sangre, de 5,93 a 43,9 mg/l en orina.
Según la ACMD y el EVCDDA, los efectos deseables incluyen euforia, aumento de la sociabilidad y la energía, estado de alerta y confianza en uno mismo, mientras que los efectos indeseables van desde palpitaciones, hipertermia, sudoración, excitación, bruxismo, espasmos faciales, estimulación, disforia y pupilas dilatadas hasta psicosis y alucinaciones. Los efectos deseables de la 4,4'-DMAR incluyen psicoestimulación, que se describe como casi idéntica a la acción de la anfetamina, pero menos pronunciada en dosis equivalentes, lo que se explica por un determinado mecanismo de acción y afinidad con los receptores; euforia pronunciada y apatía similar a la de la MDMA, pero menos pronunciada; se registra reducción de la ansiedad tras la ingesta de dosis bajas o medias de la sustancia; aumento de la empatía y del deseo de comunicarse; mejora del control sobre el cuerpo; vigilia; efecto de "distorsión del tiempo", aumento de la libido; aceleración del pensamiento y aumento de la motivación; efecto de "inflación del ego" cuando se administra en dosis medias, así como sensación de "deriva" con deformación y ligera distorsión de los objetos dinámicos; aumento de la resistencia y disminución del apetito.
Los efectos negativos indeseables incluyen: sequedad de boca, deshidratación, aumento de la tensión arterial, desarrollo de ansiedad y paranoia (incluso en pequeñas dosis debido al mecanismo de acción específico), aumento del ritmo cardíaco, cambio en las emociones, aumento de la sudoración, trastornos del tracto gastrointestinal con síntomas de dispepsia, trastorno de la síntesis de ácido clorhídrico con cambios en el pH del estómago, broncodilatación, micción frecuente o incapacidad para orinar debido a espasmos, bruxismo, disfunción eréctil temporal, espasmos musculares y convulsiones, "piernas inquietas" el desarrollo de un estado subdepresivo transitorio, la alteración de la regulación de la temperatura, el aumento incontrolable de la temperatura corporal, el efecto de "visión vibrante"psicosis, despersonalización (poco probable), fatiga cognitiva, cefalea, aparición de hipertensión arterial maligna, extremidades frías debido a espasmos vasculares periféricos del lecho microcirculatorio y alteración del flujo sanguíneo de las venas, arritmia con alteración de la conducción AV, espasmo coronario transitorio, encefalopatía tóxica (en dosis elevadas).
Los efectos negativos indeseables incluyen: sequedad de boca, deshidratación, aumento de la tensión arterial, desarrollo de ansiedad y paranoia (incluso en pequeñas dosis debido al mecanismo de acción específico), aumento del ritmo cardíaco, cambio en las emociones, aumento de la sudoración, trastornos del tracto gastrointestinal con síntomas de dispepsia, trastorno de la síntesis de ácido clorhídrico con cambios en el pH del estómago, broncodilatación, micción frecuente o incapacidad para orinar debido a espasmos, bruxismo, disfunción eréctil temporal, espasmos musculares y convulsiones, "piernas inquietas" el desarrollo de un estado subdepresivo transitorio, la alteración de la regulación de la temperatura, el aumento incontrolable de la temperatura corporal, el efecto de "visión vibrante"psicosis, despersonalización (poco probable), fatiga cognitiva, cefalea, aparición de hipertensión arterial maligna, extremidades frías debido a espasmos vasculares periféricos del lecho microcirculatorio y alteración del flujo sanguíneo de las venas, arritmia con alteración de la conducción AV, espasmo coronario transitorio, encefalopatía tóxica (en dosis elevadas).
Modo de empleo y dosis.
Cuando se administra por vía oral mediante cápsulas de gelatina (o ingiriendo comprimidos que contienen la sustancia o polvo, envueltos previamente en papel de fumar, "bombardeo") la dosis mínima de 4,4′-DMAR comienza con 0,8-2,1 mg/kg. Los efectos iniciales se describen como un cambio gradual en la visión, el desarrollo de algunas ilusiones en la periferia de la vista, mejora del estado de ánimo, empatía, psicoestimulación leve o moderada. Los efectos iniciales comienzan 10-20 minutos después del uso y alcanzan su punto máximo en 45-60 minutos con una rápida nivelación. La dosis media administrada por vía oral oscila entre 2,2 y 3,15 mg/kg. A los efectos anteriores se añaden una psicoestimulación más pronunciada y la aparición de ilusiones hasta alucinaciones leves (visuales y auditivas). Otros efectos secundarios son la ansiedad y la paranoia; la dosis alta de la sustancia comienza con 4 mg/kg. Cuando se administra por vía intranasal, la dosis mínima eficaz de 4,4′-DMAR puro, asociada a determinados efectos, es de 0,5-0,8 mg/kg; la dosis media es de 1,2-1,9 mg/kg. La dosis alta de la sustancia administrada por vía intranasal es de 2,5 mg/kg y más.
Instrucciones especiales e interacciones.
No se recomienda utilizar 4,4′-DMAR junto con antagonistas de la vitamina K, antidepresivos, clonidina, b-bloqueantes (excluyendo la acción simpaticomimética), agentes hipertensivos, anestésicos halogenados, alcohol y anticonvulsivos. Asimismo, no se recomienda el uso conjunto de esta sustancia con fármacos antibacterianos del grupo de los aminoglucósidos, tetraciclinas y macrólidos. Las contraindicaciones absolutas del uso de 4,4′-DMAR incluyen aterosclerosis vascular grave, cualquier enfermedad cardiovascular sintomática, curso de MAOis (y 14 días después de la última toma de un fármaco de este grupo), glaucoma, hipertiroidismo.
Después de su uso, es aconsejable controlar la presión arterial, el pulso y la temperatura corporal cada hora. Es absolutamente necesario restablecer el equilibrio hidroelectrolítico. Para ello, se utiliza agua clorurada-bicarbonatada-sódica en un volumen de unos tres litros en 24 horas. Si es imposible vaciar la vejiga, se recomienda tomar un baño caliente, beber un agente antiespasmódico. Con fines preventivos, 24 horas antes del acto de uso, es necesario comenzar a tomar un curso de inhibidores de la bomba de protones, preparaciones de magnesio (preferiblemente combinación de asparaginato y orotato), ácido ascórbico a una dosis de 500 mg por día y continuar tomando estos medicamentos durante al menos 5 días después del acto de uso. El uso intranasal se asocia siempre a daños en las mucosas. Para reducir los riesgos de desarrollar consecuencias, es necesario lavar la nariz con una solución salina ligeramente saturada cada 30 minutos con fines preventivos, realizar ejercicios respiratorios con actos de exhalación forzada, utilizar preparados de hierbas que incluyen componentes tales como la genciana amarilla, onagra, acetosa, acedera, saúco negro, verbena officinalis.
Instrucciones especiales e interacciones.
No se recomienda utilizar 4,4′-DMAR junto con antagonistas de la vitamina K, antidepresivos, clonidina, b-bloqueantes (excluyendo la acción simpaticomimética), agentes hipertensivos, anestésicos halogenados, alcohol y anticonvulsivos. Asimismo, no se recomienda el uso conjunto de esta sustancia con fármacos antibacterianos del grupo de los aminoglucósidos, tetraciclinas y macrólidos. Las contraindicaciones absolutas del uso de 4,4′-DMAR incluyen aterosclerosis vascular grave, cualquier enfermedad cardiovascular sintomática, curso de MAOis (y 14 días después de la última toma de un fármaco de este grupo), glaucoma, hipertiroidismo.
Después de su uso, es aconsejable controlar la presión arterial, el pulso y la temperatura corporal cada hora. Es absolutamente necesario restablecer el equilibrio hidroelectrolítico. Para ello, se utiliza agua clorurada-bicarbonatada-sódica en un volumen de unos tres litros en 24 horas. Si es imposible vaciar la vejiga, se recomienda tomar un baño caliente, beber un agente antiespasmódico. Con fines preventivos, 24 horas antes del acto de uso, es necesario comenzar a tomar un curso de inhibidores de la bomba de protones, preparaciones de magnesio (preferiblemente combinación de asparaginato y orotato), ácido ascórbico a una dosis de 500 mg por día y continuar tomando estos medicamentos durante al menos 5 días después del acto de uso. El uso intranasal se asocia siempre a daños en las mucosas. Para reducir los riesgos de desarrollar consecuencias, es necesario lavar la nariz con una solución salina ligeramente saturada cada 30 minutos con fines preventivos, realizar ejercicios respiratorios con actos de exhalación forzada, utilizar preparados de hierbas que incluyen componentes tales como la genciana amarilla, onagra, acetosa, acedera, saúco negro, verbena officinalis.
Bajo riesgo cuando se utiliza junto con 4,4'-DMAR (o amplificación de los efectos de 4,4'-DMAR): N2O, MDMA, anfetamina, cocaína y otros psicoestimulantes.
Alto riesgo cuando se utiliza juntocon 4 ,4'-DMAR: DOx, NBOMes, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, DXM, PCP.
Riesgoextremadamente alto cuando se utiliza junto con 4,4' -DMAR: αMT, tramadol, MAOis, setas, LSD, DMT, mescalina, 2C-x, cannabis, ketamina, MXE, cafeína, alcohol, GHB/GBL, opiáceos.
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