Síntesis de Shulgin de la 4-bromo-2,5-dimetoxifenetilamina (2c-b):
Una solución de 100 g de 2,5-dimetoxibenzaldehído, en 220 g de nitrometano, se trató con 10 g de acetato de amonio anhidro, y se calentó en baño de vapor durante 2,5 horas, agitando de vez en cuando. La mezcla de reacción, de color rojo intenso, se separó del exceso de nitrometano al vacío, y el residuo cristalizó espontáneamente.
Este nitrostireno bruto se purificó pulverizándolo en alcohol isopropílico. Después se filtró y se secó al aire, y se obtuvieron 85 g de 2,5-dimetoxi-β-nitrostireno, en forma de producto amarillo anaranjado, con una pureza adecuada para el siguiente paso. Puede conseguirse una nueva purificación recristalizando en IPA hirviendo.
En un matraz de fondo redondo de 2 L, equipado con un agitador magnético y colocado en atmósfera inerte, se añadieron 750 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF), que contenía 30 g de hidruro de litio-aluminio. A continuación, se añadieron 60 g de 2,5-dimetoxi-b-nitrostireno en la solución de THF. La solución final presentaba un color amarillo-marrón sucio, y se mantuvo a temperatura de reflujo durante 24 horas.
Tras dejarla enfriar, se destruyó el exceso de hidruro añadiendo IPA, gota a gota. A continuación, se añadieron 30 ml de NaOH al 15% para convertir los sólidos inorgánicos en una masa filtrable. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó, primero con THF y después con MeOH (metanol).
Los licores madre y los lavados se combinaron y se separaron del disolvente al vacío, y el residuo se suspendió en 1,5 ml de H2O. A continuación, se acidificó con HCl, se lavó con 3×100 ml de CH2Cl2, se alcalinizó fuertemente con NaOH al 25% y se volvió a extraer con 4×100 ml de CH2Cl2.
Los extractos combinados se separaron del disolvente al vacío, lo que dio lugar a 26 g de un residuo aceitoso, que se destiló a 120-130 ºC, a 0,5 mm/Hg, con lo que se obtuvieron 21 g de un aceite blanco, 2,5-dimetoxi-feniletilamina (2C-H), que atrapa muy fácilmente el dióxido de carbono del aire.
A una solución, bajo agitación vigorosa, de 24,8 g de 2,5-dimetoxifeniletilamina en 40 ml de ácido acético glacial, se añadieron 22 g de bromo elemental (Br2) disuelto en 40 ml de ácido acético. Al cabo de unos dos minutos, empezaron a formarse sólidos y a desprenderse bastante calor. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara de nuevo la temperatura ambiente, se filtró y los sólidos se lavaron, con moderación, con ácido acético frío.
Se trataba de la sal hidrobromuro. Hay muchas formas complicadas de sales, tanto polimorfas como hidratos, que pueden hacer que el aislamiento y la caracterización de la 2C-B sean peligrosos. La ruta más segura es formar la sal hidroclorada insoluble mediante la base libre. Toda la masa de la sal húmeda con ácido acético se disolvió en H2O templado, se alcalinizó al menos hasta pH 11 con NaOH al 25% y se extrajo con 3×100 ml de CH2Cl2.
La eliminación del disolvente proporcionó 33,7 g de residuo, que se destiló a 115-130 °C, a 0,4 mm/Hg. El aceite blanco, 27,6 g, se disolvió en 50 ml de H2O que contenían 7,0 g de ácido acético. Esta solución clara se agitó enérgicamente y se trató con 20 ml de HCl concentrado. Entonces se produjo la formación inmediata de la sal anhidra de 4-bromo-2,5-dimetoxifenetilamina (2C-B). Esta masa de cristales se separó por filtración, se lavó con un poco de H2O y después con varias porciones de 50 ml de Et2O (éter dietílico). Tras secarlo completamente al aire, se obtuvieron 31,05 g de finas agujas blancas, con una p.f. de 237-239 ºC. Cuando hay demasiado H2O en el momento de añadir el HCl concentrado final, se obtiene una forma hidratada de 2C-B. La sal de hidrobromuro funde a 214,5-215 ºC. Se observó que la sal de acetato tenía una p.f. de 208-209 ºC.
Una solución de 100 g de 2,5-dimetoxibenzaldehído, en 220 g de nitrometano, se trató con 10 g de acetato de amonio anhidro, y se calentó en baño de vapor durante 2,5 horas, agitando de vez en cuando. La mezcla de reacción, de color rojo intenso, se separó del exceso de nitrometano al vacío, y el residuo cristalizó espontáneamente.
Este nitrostireno bruto se purificó pulverizándolo en alcohol isopropílico. Después se filtró y se secó al aire, y se obtuvieron 85 g de 2,5-dimetoxi-β-nitrostireno, en forma de producto amarillo anaranjado, con una pureza adecuada para el siguiente paso. Puede conseguirse una nueva purificación recristalizando en IPA hirviendo.
En un matraz de fondo redondo de 2 L, equipado con un agitador magnético y colocado en atmósfera inerte, se añadieron 750 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF), que contenía 30 g de hidruro de litio-aluminio. A continuación, se añadieron 60 g de 2,5-dimetoxi-b-nitrostireno en la solución de THF. La solución final presentaba un color amarillo-marrón sucio, y se mantuvo a temperatura de reflujo durante 24 horas.
Tras dejarla enfriar, se destruyó el exceso de hidruro añadiendo IPA, gota a gota. A continuación, se añadieron 30 ml de NaOH al 15% para convertir los sólidos inorgánicos en una masa filtrable. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó, primero con THF y después con MeOH (metanol).
Los licores madre y los lavados se combinaron y se separaron del disolvente al vacío, y el residuo se suspendió en 1,5 ml de H2O. A continuación, se acidificó con HCl, se lavó con 3×100 ml de CH2Cl2, se alcalinizó fuertemente con NaOH al 25% y se volvió a extraer con 4×100 ml de CH2Cl2.
Los extractos combinados se separaron del disolvente al vacío, lo que dio lugar a 26 g de un residuo aceitoso, que se destiló a 120-130 ºC, a 0,5 mm/Hg, con lo que se obtuvieron 21 g de un aceite blanco, 2,5-dimetoxi-feniletilamina (2C-H), que atrapa muy fácilmente el dióxido de carbono del aire.
A una solución, bajo agitación vigorosa, de 24,8 g de 2,5-dimetoxifeniletilamina en 40 ml de ácido acético glacial, se añadieron 22 g de bromo elemental (Br2) disuelto en 40 ml de ácido acético. Al cabo de unos dos minutos, empezaron a formarse sólidos y a desprenderse bastante calor. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara de nuevo la temperatura ambiente, se filtró y los sólidos se lavaron, con moderación, con ácido acético frío.
Se trataba de la sal hidrobromuro. Hay muchas formas complicadas de sales, tanto polimorfas como hidratos, que pueden hacer que el aislamiento y la caracterización de la 2C-B sean peligrosos. La ruta más segura es formar la sal hidroclorada insoluble mediante la base libre. Toda la masa de la sal húmeda con ácido acético se disolvió en H2O templado, se alcalinizó al menos hasta pH 11 con NaOH al 25% y se extrajo con 3×100 ml de CH2Cl2.
La eliminación del disolvente proporcionó 33,7 g de residuo, que se destiló a 115-130 °C, a 0,4 mm/Hg. El aceite blanco, 27,6 g, se disolvió en 50 ml de H2O que contenían 7,0 g de ácido acético. Esta solución clara se agitó enérgicamente y se trató con 20 ml de HCl concentrado. Entonces se produjo la formación inmediata de la sal anhidra de 4-bromo-2,5-dimetoxifenetilamina (2C-B). Esta masa de cristales se separó por filtración, se lavó con un poco de H2O y después con varias porciones de 50 ml de Et2O (éter dietílico). Tras secarlo completamente al aire, se obtuvieron 31,05 g de finas agujas blancas, con una p.f. de 237-239 ºC. Cuando hay demasiado H2O en el momento de añadir el HCl concentrado final, se obtiene una forma hidratada de 2C-B. La sal de hidrobromuro funde a 214,5-215 ºC. Se observó que la sal de acetato tenía una p.f. de 208-209 ºC.
