4-MMC a partir de 4-metilbenzaldehído mediante el reactivo de Grignard

[G.Patton]

Introducción.

La 4-MMC(3) se sintetizó como se indica en las imágenes siguientes. La reacción del 4-metilbenzaldehído con bromuro de etilmagnesio, seguida de oxidación con clorocromato de piridinio (PCC) sobre gel de sílice y bromación con ácido bromhídrico/peróxido de hidrógeno dio lugar a la bromocetona lacrimógena(2), que se utilizó sin purificación adicional. Se hizo reaccionar con metilamina etanólica en acetonitrilo para producir 4-MMC, que se purificaron por cromatografía de flash. Las bases libres se convirtieron en su sal clorhidrato con cloruro de hidrógeno etéreo para obtener (3). Este método también puede utilizarse para sintetizar 2- y 3-MMC(n-metilmetcatinona). Esta síntesis se puede escalar fácilmente porque no requiere cristalería elaborada y manipulaciones difíciles. Desafortunadamente, según los datos de la literatura, este método tiene un bajo rendimiento. Basándome en mi experiencia sintética, creo que el rendimiento de la reacción puede aumentarse ampliando la carga de un lote.

Equipo y cristalería

Matraz de fondo redondo o en forma de pera de 200 ml;
Embudo separador de 100 ml;
Vaso de precipitados de 100 ml (x2) y 50 ml;
Globo de nitrógeno;
Agitador magnético (el volumen depende del lote);
Aspirador;
Baño de hielo (0 °C);
Matraz Buchner y embudo;
Papel de filtro;
Cilindro graduado para 100 ml y 20 ml;
Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
Embudo convencional pequeño (d 5-10 cm);
Pipeta graduada 10 ml x2 o dispensador para 5-10 ml;
Balanza de laboratorio (0.1 g-100 g);

Reactivos.

4,2 g de 4-metilbenzaldehído;
34 g de clorocromato de piridinio (PCC) sobre gel de sílice 33%;
60 ml de THF;
8 g de bromuro de etilmagnesio (reactivo de Grignard);
200 g de MgSO4 anhidro;
50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M (7,3%) (HCl);
350 ml de diclorometano (DCM);
10,8 ml de hidrobromuro acuoso 2M (7,3%) (HCl).8 ml Ácido bromhídrico acuoso (48 % en peso, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml Peróxido de hidrógeno (30 % en peso, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml Metilamina etanólica (8M, 10 mmol);
3,5 ml Acetonitrilo;
62 ml Éter dietílico;
15 ml Cloruro de hidrógeno etéreo en (2M).

Procedimiento.

2-Bromo-1-(4-metilfenil)propan-1-ona (2).

Se añadió lentamente una solución de 4-metilbenzaldehído(1) (35 mmol, 4,20 g) en THF (20 ml) a una mezcla de bromuro de etilmagnesio (3M en éter dietílico, 20 ml, 60 mmol, 8 g) y THF (20 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. El exceso de reactivo de Grignard se descompuso mediante la adición prudente de agua, y la mezcla se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se particionó entre ácido clorhídrico (HCl) acuoso 2M (7,3%) y diclorometano (DCM). El secado (MgSO4) y la eliminación del disolvente dieron lugar a un aceite incoloro, que se disolvió en diclorometano (100 ml).

Se añadió a clorocromato de piridinio sobre gel de sílice (34 g, 33% PCC). Lamezcla se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente para obtener un aceite casi incoloro al que se añadió ácido bromhídrico acuoso concentrado (48 % en peso, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g).

La mezcla se enfrió en un baño de hielo (0 °C) y, con agitación enérgica, se añadió peróxido de hidrógeno (30 % en peso, 7,25 ml, 64 mmol) a lo largo de 20 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se dejó agitando durante la noche y se elaboró por extracción en diclorometano, secado (MgSO4) y evaporación para dar un aceite amarillo: 2-bromo-1-(4-metilfenil) propan-1-ona(2), 84% de rendimiento a partir de 4-metilbenzaldehído(1). Se utilizó sin más purificación.

4-MMC(3).
Se añadió una mezcla de metilamina etanólica (8M, 1,34 ml, 10 mmol) y acetonitrilo (1,5 ml) a una solución de 2-bromo-1-(4-metilfenil)propan-1-ona(2) (5 mmol, 1,14 g) en acetonitrilo (2 ml). Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla se añadió a éter dietílico (50 ml) y se filtró.

El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía de flash (metanol:diclorometano, 1:9) y el producto se convirtió en la sal de clorhidrato con cloruro de hidrógeno etéreo en (2M) para proporcionar el producto como polvo blanco: clorhidrato de 2-(metilamino)-1-(4-metilfenil) propan-1-ona(3) (289 mg, 27%), p. t. m. 249-252 °C.