La AM-2201 (1-(5-Fluoropentil)-[1H-indol-3-il]-(naftalen-1-il)-metanona es un cannabinoide sintético, creado inicialmente en el año 2000 como herramienta farmacológica para el estudio del sistema endocannabinoide. Es un potente agonista completo de los receptores cannabinoides (CB1R), que provoca efectos psicoactivos, similares a los del fitocannabinoide Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), pero su afinidad de unión es 40 veces mayor que la del THC. Del mismo modo, la afinidad de unión del АМ-2201 a los receptores cannabinoides de tipo 2 (CB2R), responsables de los efectos periféricos mediados por cannabinoides, es 14 veces mayor que la del THC. Fumar es la forma más común de administración, y las dosis típicas de AM-2201 oscilan entre 250 ug y 2 mg. Por regla general, el AM-2201 forma parte de las siguientes sustancias: "Spice", "K2", "hierba legal", "cannabis sintético", "incienso de hierbas". Además, en Alemania se descubrió que era un aditivo de más de 90 marcas diferentes de "mezclas de hierbas", entre las que se incluían: Agent Orange', 'Atomic Bomb', 'Green', 'Jamaican Gold Extreme', 'Manga Xtreme', 'New Bonzai' y 'XoXo'. La Red de Alerta sobre el Abuso de Drogas (DAWN) informa de unas 15.000 visitas a urgencias asociadas al abuso de cannabinoides sintéticos. Se identificaron metabolitos del AM-2201 en aproximadamente el 60% de las muestras de sangre. Mientras se calienta (por ejemplo, al fumar), el AM-2201 puede transformarse en JWH-018 en menor medida. El JWH-018 fue uno de los primeros cannabinoides sintéticos, incluido en varias legislaciones nacionales sobre control de drogas. Sin embargo, el AM-2201 no se considera un precursor directo de ninguna sustancia, controlada internacionalmente. El AM-2201 es un naftoilindol, alquilado en el nitrógeno indol y con un átomo de flúor en la posición 5 de la cadena lateral pentilo. Desde la perspectiva de la química básica, puede considerarse relativamente inerte, ya que se sustituye por un motivo de naftoilindol en posición recreativa C-3. Debido a la aromaticidad del sistema indol, el nitrógeno no conlleva un aumento de la "basicidad". A diferencia de sus análogos no fluorados, puede transformarse en JWH-018 y JWH-022 a temperaturas más altas en menor medida. El perfil analítico de esta sustancia se describe en muchos artículos diferentes, y los métodos utilizados incluyen LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, RMN, FTIR ATR y detección UV-VIS. Se puede detectar en suero, sangre entera, pelo, fluido oral, en muestras de orina el principal objetivo analítico son sus principales metabolitos.
La sustancia en sí tiene el aspecto de sólido cristalino blanco (en forma pura), soluble en etanol (5 mg/ml). Tiene una fórmula molecular C24H22FNO, peso molecular 359,43 g/mol, punto de fusión 93,7 °C. El punto de ebullición de la sustancia es indeterminado. La síntesis del АМ-2201 fue descrita por primera vez en 2001 por Alexandros Makriyannis y Hongfeng Deng. Comienza con una solución de 1-H de indol en el éter etílico del ácido acético, se añade una solución de bromuro de metil magnesio en el éter etílico del ácido acético. A continuación, se añade cloruro de naftaleno-1-carbonilo (preparado a partir de ácido naftaleno-1-carboxílico y cloruro de tionilo) y, por último, se añade también una solución acuosa de cloruro de amonio. A continuación, se lava y recristaliza el filtrado resultante de 1H-indol-3-il(naftalen-1-il)metanona. Este producto se añade a la suspensión de hidruro sódico en dimetilformamida (DMF) y, a continuación, se añade 5-bromopentilacetato para la N-alquilación. Tras la escisión del acetato mediante una solución de metanol de hidróxido potásico, se lleva a cabo la fluorización de la cadena lateral de pentilo utilizando trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) y diclorometano.
Farmacocinética y farmacodinámica del АМ-2201.
El АМ-2201 es metabolizado por varias enzimas de la familia CYP450. En estudios sobre microsomas hepáticos humanos (HLM) y sobre proteína humana recombinante se identificó que CYP2C9 y CYP1A2 son las principales enzimas, implicadas en la oxidación del АМ-2201, mientras que CYP2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 tienen un papel insignificante en esta etapa del metabolismo. Como complemento de las reacciones metabólicas, el AM-2201 experimenta una defluoración enzimática, que se presume en presencia del citocromo Р450 2Е1. También se ha revelado que CYP1A2, 2C9 y 2C19 median en la defluorinación oxidativa. En estudios in vitro e in vivo, se reveló la diferencia entre JWH-018 y А-2201. Así, el N-(4OH-pentilo) de JWH-018 se forma exclusivamente tras la absorción de JWH-018, por lo que puede utilizarse como marcador diagnóstico para diferenciar entre la absorción de JWH-018 y AM-2201. Los principales metabolitos incluyen: AM-2201 N-(4-OH-pentilo), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentilo), JWH-018 ácido pentanoico, JWH-073 N-(4- OH-butil) y JWH-073 ácido butanoico. La conjugación con ácido glucurónico se lleva a cabo por varias UDP-glucuronosiltranseferasa principalmente hepáticas (UGT1A1, UGT1A9 y UGT2B7) y enzimas que incluyen: JWH-018 N-(5-OH- pentilo), JWH-018 ácido pentanoico, JWH-073 N-(4-OH-butil) así como JWH-073 ácido butanoico.
En cuanto a las constantes farmacológicas, tras la administración de 5 mg de АМ-2201 se detecta una concentración máxima en suero con un indicador de 0,56 n/ml al cabo de 1 hora y 35 minutos, y sigue siendo detectable en suero durante los cinco días siguientes (con un límite de detección de 0,8 pg/ml). Este hecho indica una vida media de varios días. En estudios de Carlier sobre el metabolismo del AM-2201 en ratas se determinaron perfiles de tiempo-concentración en plasma, que dependían significativamente de la dosis y el tiempo, mientras que la concentración aumentaba linealmente a medida que aumentaba la dosis. Así, tras la administración de AM-2201 a una dosis de 0,3 mg/kg, la concentración fue significativamente mayor, que tras la administración de 0,1 mg/kg, mientras que fue detectable en plasma incluso después de 4 horas con un indicador de 3,22 μg/L. El tiempo máximo hasta la concentración máxima fue de 1,3 horas, y no dependió de la dosis administrada. Sin embargo, la semivida de eliminación dependió de la dosis administrada. El tiempo hasta la concentración máxima del metabolito WH-018 N-(5-hidroxipentilo) fue de 2 horas, y el metabolito pudo detectarse incluso después de 24 horas. En 2013, Hutter informó del primer estudio farmacocinético del AM-2201 en humanos, que se basó en la ingesta única de la sustancia a una dosis de 0,07 mg/kg. En su estudio, la concentración de AM-2201 en plasma descendió de 0,6 a <0,02 μg/L (LOQ) en 1,5-125 horas tras la administración. Sólo se identificaron 4 metabolitos en suero: JWH-018 ácido N-pentanoico, JWH-018 N-(5-hidroxipentilo), AM-2201 6'-hidroxiindol y AM-2201 N-(4-hidroxipentilo). Es importante señalar que las concentraciones séricas de ácido N-pentanoico de JWH-018 superaron a las de АМ-2201 en todas las muestras. Las concentraciones máximas de N-(5-hidroxipentilo) JWH-018 y de ácido N-pentanoico JWH-018 se registraron después de 1,5 y 4,1 horas desde la administración de la sustancia, respectivamente. El ácido N-pentanoico JWH-018 fue detectable hasta 57 horas después de la ingesta. Los diferentes indicadores en ratas y humanos, presumiblemente, son el resultado de diferencias interespecíficas y diferencias en las formas de administración. Así pues, tras la administración oral de AM-2201 el metabolismo gastrointestinal fue más significativo que la vía sc, que es una forma de evitar esta vía metabólica. La concentración de AM-2201 en sangre en casos humanos no superó los 5 μg/L.
Aún no se han revelado datos sobre la farmacodinámica de la sustancia in vivo. Sin embargo, se sabe que tiene una alta afinidad de unión a los receptores cannabinoides de primer tipo expresada como IC50 (ocupación del 50% de los receptores) - 1,0 nM y a los receptores cannabinoides de segundo tipo - 2,6 nM, en comparación con la afinidad del delta-9 tetrahidrocannabinol (THC) - 40,7 nM para los receptores CB1- y 36,4 nM para los receptores CB2. Además, en estudios in vitro con análisis de unión de [35S] guanosina-5'-O-(3-tio)-trifosfato ([35S]GTPγS) se determina que la concentración efectiva del 50% (EC50) es de 0,24 nM, con propiedades agonísticas plenas de la sustancia en cuanto a los receptores. A partir de estos datos y de las observaciones clínicas, cabe suponer que el AM-2201 presenta los efectos típicos de los agonistas CB1. Estos efectos pueden incluir sedación, disfunción cognitiva, taquicardia, hipotensión postural, sequedad de boca, ataxia, inmunosupresión y efectos psicotrópicos. Una diferencia pronunciada con respecto al THC es la formación de metabolitos potencialmente farmacológicamente activos por el AM-2201. Mientras que en el caso del THC, sólo se sabe que uno de los metabolitos principales tiene propiedades psicoactivas, y conserva la afinidad de unión con los receptores cannabinoides (11-OH-THC: Ki en el receptor CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Un par de metabolitos del AM-2201 conservan una alta afinidad de unión al receptor CB1 con una clasificación relativa de unión AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentilo) = JWH-018 N-(5-OH- pentilo) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butil). El metabolito glucoronidado JWH-018 N-(5-OH-pentilo) conserva su afinidad por el receptor CB1 y su actividad como antagonista neutro (Ki: 922 nM). No hay datos sobre si este metabolito es capaz de antagonizar los efectos farmacológicos de JWH-018 in vivo, o si se forman concentraciones suficientes en el lugar de acción.
Efectos clínicos, dosis y toxicidad del АМ-2201.
El uso de la sustancia por personas con enfermedades mentales está totalmente prohibido. En cuanto a la posible adicción, la dependencia mental de la sustancia se produce exclusivamente con el uso repetido a largo plazo. Hay datos sobre la posibilidad de aparición del síndrome de abstinencia, que se caracteriza por distorsión del estado de ánimo, temblor en las extremidades, aumento de la ansiedad, estado subdepresivo, aumento espontáneo de la frecuencia cardíaca y ataques de pánico, y los síntomas anteriores se nivelan en 2-3 meses de abstinencia sin la terapia farmacológica.La sustancia en sí tiene el aspecto de sólido cristalino blanco (en forma pura), soluble en etanol (5 mg/ml). Tiene una fórmula molecular C24H22FNO, peso molecular 359,43 g/mol, punto de fusión 93,7 °C. El punto de ebullición de la sustancia es indeterminado. La síntesis del АМ-2201 fue descrita por primera vez en 2001 por Alexandros Makriyannis y Hongfeng Deng. Comienza con una solución de 1-H de indol en el éter etílico del ácido acético, se añade una solución de bromuro de metil magnesio en el éter etílico del ácido acético. A continuación, se añade cloruro de naftaleno-1-carbonilo (preparado a partir de ácido naftaleno-1-carboxílico y cloruro de tionilo) y, por último, se añade también una solución acuosa de cloruro de amonio. A continuación, se lava y recristaliza el filtrado resultante de 1H-indol-3-il(naftalen-1-il)metanona. Este producto se añade a la suspensión de hidruro sódico en dimetilformamida (DMF) y, a continuación, se añade 5-bromopentilacetato para la N-alquilación. Tras la escisión del acetato mediante una solución de metanol de hidróxido potásico, se lleva a cabo la fluorización de la cadena lateral de pentilo utilizando trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) y diclorometano.
Farmacocinética y farmacodinámica del АМ-2201.
El АМ-2201 es metabolizado por varias enzimas de la familia CYP450. En estudios sobre microsomas hepáticos humanos (HLM) y sobre proteína humana recombinante se identificó que CYP2C9 y CYP1A2 son las principales enzimas, implicadas en la oxidación del АМ-2201, mientras que CYP2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 tienen un papel insignificante en esta etapa del metabolismo. Como complemento de las reacciones metabólicas, el AM-2201 experimenta una defluoración enzimática, que se presume en presencia del citocromo Р450 2Е1. También se ha revelado que CYP1A2, 2C9 y 2C19 median en la defluorinación oxidativa. En estudios in vitro e in vivo, se reveló la diferencia entre JWH-018 y А-2201. Así, el N-(4OH-pentilo) de JWH-018 se forma exclusivamente tras la absorción de JWH-018, por lo que puede utilizarse como marcador diagnóstico para diferenciar entre la absorción de JWH-018 y AM-2201. Los principales metabolitos incluyen: AM-2201 N-(4-OH-pentilo), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentilo), JWH-018 ácido pentanoico, JWH-073 N-(4- OH-butil) y JWH-073 ácido butanoico. La conjugación con ácido glucurónico se lleva a cabo por varias UDP-glucuronosiltranseferasa principalmente hepáticas (UGT1A1, UGT1A9 y UGT2B7) y enzimas que incluyen: JWH-018 N-(5-OH- pentilo), JWH-018 ácido pentanoico, JWH-073 N-(4-OH-butil) así como JWH-073 ácido butanoico.
En cuanto a las constantes farmacológicas, tras la administración de 5 mg de АМ-2201 se detecta una concentración máxima en suero con un indicador de 0,56 n/ml al cabo de 1 hora y 35 minutos, y sigue siendo detectable en suero durante los cinco días siguientes (con un límite de detección de 0,8 pg/ml). Este hecho indica una vida media de varios días. En estudios de Carlier sobre el metabolismo del AM-2201 en ratas se determinaron perfiles de tiempo-concentración en plasma, que dependían significativamente de la dosis y el tiempo, mientras que la concentración aumentaba linealmente a medida que aumentaba la dosis. Así, tras la administración de AM-2201 a una dosis de 0,3 mg/kg, la concentración fue significativamente mayor, que tras la administración de 0,1 mg/kg, mientras que fue detectable en plasma incluso después de 4 horas con un indicador de 3,22 μg/L. El tiempo máximo hasta la concentración máxima fue de 1,3 horas, y no dependió de la dosis administrada. Sin embargo, la semivida de eliminación dependió de la dosis administrada. El tiempo hasta la concentración máxima del metabolito WH-018 N-(5-hidroxipentilo) fue de 2 horas, y el metabolito pudo detectarse incluso después de 24 horas. En 2013, Hutter informó del primer estudio farmacocinético del AM-2201 en humanos, que se basó en la ingesta única de la sustancia a una dosis de 0,07 mg/kg. En su estudio, la concentración de AM-2201 en plasma descendió de 0,6 a <0,02 μg/L (LOQ) en 1,5-125 horas tras la administración. Sólo se identificaron 4 metabolitos en suero: JWH-018 ácido N-pentanoico, JWH-018 N-(5-hidroxipentilo), AM-2201 6'-hidroxiindol y AM-2201 N-(4-hidroxipentilo). Es importante señalar que las concentraciones séricas de ácido N-pentanoico de JWH-018 superaron a las de АМ-2201 en todas las muestras. Las concentraciones máximas de N-(5-hidroxipentilo) JWH-018 y de ácido N-pentanoico JWH-018 se registraron después de 1,5 y 4,1 horas desde la administración de la sustancia, respectivamente. El ácido N-pentanoico JWH-018 fue detectable hasta 57 horas después de la ingesta. Los diferentes indicadores en ratas y humanos, presumiblemente, son el resultado de diferencias interespecíficas y diferencias en las formas de administración. Así pues, tras la administración oral de AM-2201 el metabolismo gastrointestinal fue más significativo que la vía sc, que es una forma de evitar esta vía metabólica. La concentración de AM-2201 en sangre en casos humanos no superó los 5 μg/L.
Aún no se han revelado datos sobre la farmacodinámica de la sustancia in vivo. Sin embargo, se sabe que tiene una alta afinidad de unión a los receptores cannabinoides de primer tipo expresada como IC50 (ocupación del 50% de los receptores) - 1,0 nM y a los receptores cannabinoides de segundo tipo - 2,6 nM, en comparación con la afinidad del delta-9 tetrahidrocannabinol (THC) - 40,7 nM para los receptores CB1- y 36,4 nM para los receptores CB2. Además, en estudios in vitro con análisis de unión de [35S] guanosina-5'-O-(3-tio)-trifosfato ([35S]GTPγS) se determina que la concentración efectiva del 50% (EC50) es de 0,24 nM, con propiedades agonísticas plenas de la sustancia en cuanto a los receptores. A partir de estos datos y de las observaciones clínicas, cabe suponer que el AM-2201 presenta los efectos típicos de los agonistas CB1. Estos efectos pueden incluir sedación, disfunción cognitiva, taquicardia, hipotensión postural, sequedad de boca, ataxia, inmunosupresión y efectos psicotrópicos. Una diferencia pronunciada con respecto al THC es la formación de metabolitos potencialmente farmacológicamente activos por el AM-2201. Mientras que en el caso del THC, sólo se sabe que uno de los metabolitos principales tiene propiedades psicoactivas, y conserva la afinidad de unión con los receptores cannabinoides (11-OH-THC: Ki en el receptor CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Un par de metabolitos del AM-2201 conservan una alta afinidad de unión al receptor CB1 con una clasificación relativa de unión AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentilo) = JWH-018 N-(5-OH- pentilo) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butil). El metabolito glucoronidado JWH-018 N-(5-OH-pentilo) conserva su afinidad por el receptor CB1 y su actividad como antagonista neutro (Ki: 922 nM). No hay datos sobre si este metabolito es capaz de antagonizar los efectos farmacológicos de JWH-018 in vivo, o si se forman concentraciones suficientes en el lugar de acción.
Efectos clínicos, dosis y toxicidad del АМ-2201.
La proporción de АМ-2201 en diversas "mezclas de hierbas" es heterogénea y puede variar (según las distintas fuentes) de 1 a 300 mg/g. El indicador medio oscila en torno a los 30 mg/g. Teniendo en cuenta el hecho de que el método más común de administración de AM-2201 es fumar, la identificación de las dosis exactas en una mezcla es imposible. Sin embargo, analizando los datos de la investigación, se puede hacer una gradación de dosis de sustancia pura en términos de porcentaje de THC y CBD en la sustancia. Así, la dosis mínima inicial (incluidos los datos del OEDT) de АМ-2201, que se asocia a efectos clínicos significativos y perceptibles, es de 3-4 μg/kg. Las dosis medias oscilan entre 8 y 17 μg/kg. Cualquier dosis superior a 20 μg/kg es alta, y se considera que implica el mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios pronunciados. Considerando un riesgo potencialmente alto de desarrollar efectos secundarios, no se recomienda utilizar AM-2201 en dosis altas debido a la pérdida de control sobre el estado físico y mental. Cuando se administra por inhalación, el inicio de los efectos se produce en 5 minutos y el pico de efectos se alcanza a los 30-50 minutos. Los efectos pueden durar entre 60 y 180 minutos, el periodo post-efecto dura hasta 5 horas dependiendo de la dosis.
Los efectos positivos deseables de la sustancia incluyen los mismos efectos que se producen debido al consumo de THC: euforia, relajación moderada, comportamiento alegre, algunas ilusiones, etc. Sin embargo, teniendo en cuenta el hecho de que el AM-2201 es un cannabinoide sintético (y debido a su especificidad farmacodinámica), tiene efectos secundarios más pronunciados, que incluyen: balanceo (marcha temblorosa), alteración de la coordinación, aumento de la presión arterial (o una disminución pronunciada) y el pulso, afasia, convulsiones, comportamiento agresivo, movimientos lentos, enrojecimiento de la conjuntiva, alucinaciones, somnolencia, sopor o coma, temblor de los párpados, sangrado de las encías, midriasis, desorientación, ansiedad y paranoia, depresión (en los efectos posteriores), síndrome de despersonalización / desrealización ocurre raramente. Además, los efectos negativos incluyen taquicardia, agitación, alucinaciones, hipertensión, un ligero aumento de la glucosa en sangre, hipopotasemia, vómitos, dolor torácico, convulsiones, mioclonía, ansiedad grave que conduce a ataques de pánico y psicosis aguda.
La toxicidad del AM-2201 sólo se ha estudiado en células neuronales primarias del cerebro anterior y mostró una inducción de citotoxicidad que dependía de la concentración. Durante la preincubación con un antagonista selectivo de CB1, se deprimió la citotoxicidad del АМ-2201 (30 μM), lo que indica un papel importante de los receptores CB1 en la inducción de citotoxicidad de esta línea de células, y no en otros mecanismos. Además, la citotoxicidad del АМ-2201 se produce a través de la apoptosis y está mediada por caspasas, lo que indica un fuerte efecto neurotóxico. Debido a la naturaleza lipofílica de esta sustancia, no puede excluirse que se produzcan concentraciones más elevadas en las secciones profundas (a través del efecto de acumulación) o en las células epiteliales del tubo digestivo (que están expuestas directamente al humo o a la sustancia pura). La neurotoxicidad del AM-2201 queda demostrada por el hecho de que el sistema endocannabinoide ya está formado en el sistema nervioso central en desarrollo desde el momento de la concepción y también por el hecho de que el cannabimimético -55.212-2, al interferir en el sistema endocannabinoide, provoca anencefalia y trastornos neuroconductuales en la descendencia. También se puede suponer que, teniendo en cuenta las propiedades físico-químicas de la sustancia, ésta puede pasar a los tejidos fetales a través de la placenta. Los síntomas clínicos de abstinencia más frecuentes son: ansiedad, humor inestable, arrebatos de llanto, sensación de vacío interior, dificultad respiratoria, hiperacusia, dolor somático, hiperventilación, sudoración intensa, ansiedad motora e interna, insomnio, tos, problemas de concentración.
Los efectos positivos deseables de la sustancia incluyen los mismos efectos que se producen debido al consumo de THC: euforia, relajación moderada, comportamiento alegre, algunas ilusiones, etc. Sin embargo, teniendo en cuenta el hecho de que el AM-2201 es un cannabinoide sintético (y debido a su especificidad farmacodinámica), tiene efectos secundarios más pronunciados, que incluyen: balanceo (marcha temblorosa), alteración de la coordinación, aumento de la presión arterial (o una disminución pronunciada) y el pulso, afasia, convulsiones, comportamiento agresivo, movimientos lentos, enrojecimiento de la conjuntiva, alucinaciones, somnolencia, sopor o coma, temblor de los párpados, sangrado de las encías, midriasis, desorientación, ansiedad y paranoia, depresión (en los efectos posteriores), síndrome de despersonalización / desrealización ocurre raramente. Además, los efectos negativos incluyen taquicardia, agitación, alucinaciones, hipertensión, un ligero aumento de la glucosa en sangre, hipopotasemia, vómitos, dolor torácico, convulsiones, mioclonía, ansiedad grave que conduce a ataques de pánico y psicosis aguda.
La toxicidad del AM-2201 sólo se ha estudiado en células neuronales primarias del cerebro anterior y mostró una inducción de citotoxicidad que dependía de la concentración. Durante la preincubación con un antagonista selectivo de CB1, se deprimió la citotoxicidad del АМ-2201 (30 μM), lo que indica un papel importante de los receptores CB1 en la inducción de citotoxicidad de esta línea de células, y no en otros mecanismos. Además, la citotoxicidad del АМ-2201 se produce a través de la apoptosis y está mediada por caspasas, lo que indica un fuerte efecto neurotóxico. Debido a la naturaleza lipofílica de esta sustancia, no puede excluirse que se produzcan concentraciones más elevadas en las secciones profundas (a través del efecto de acumulación) o en las células epiteliales del tubo digestivo (que están expuestas directamente al humo o a la sustancia pura). La neurotoxicidad del AM-2201 queda demostrada por el hecho de que el sistema endocannabinoide ya está formado en el sistema nervioso central en desarrollo desde el momento de la concepción y también por el hecho de que el cannabimimético -55.212-2, al interferir en el sistema endocannabinoide, provoca anencefalia y trastornos neuroconductuales en la descendencia. También se puede suponer que, teniendo en cuenta las propiedades físico-químicas de la sustancia, ésta puede pasar a los tejidos fetales a través de la placenta. Los síntomas clínicos de abstinencia más frecuentes son: ansiedad, humor inestable, arrebatos de llanto, sensación de vacío interior, dificultad respiratoria, hiperacusia, dolor somático, hiperventilación, sudoración intensa, ansiedad motora e interna, insomnio, tos, problemas de concentración.
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