Introducción
El bupropión, comercializado como Wellbutrin (en forma de liberación sostenida, liberación inmediata o liberación prolongada), Zyban, y conocido también como anfebutamona, es un medicamento de catinona utilizado en la etiqueta para el trastorno depresivo mayor y para dejar de fumar. Bupropión también se utiliza fuera de etiqueta para el trastorno afectivo estacional y el TDAH. El bupropión también se utiliza con fines recreativos por sus efectos estimulantes y delirantes. Es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (IRND) y un antagonista de los receptores nicotínicos de la acetilcolina. Puede ejercer sus acciones delirantes a través del antagonismo de los receptores nicotínicos de acetilcolina.
Este manual representa una síntesis sencilla de esta sustancia con una explicación detallada de cada paso del método. Este método no requiere una gran cantidad de productos químicos, cristalería y habilidades y tiene un rendimiento bastante bueno. Además, puedes encontrar un video tutorial de síntesis al final de este tema.
Bupropion, es una molécula de la clase de las catinonas con un átomo de cloro sustituido en R3 de su anillo fenilo, y una tert-btilamina en el grupo amino. Las catinonas son una subcategoría de las anfetaminas, que comparten la estructura anfetamínica básica de un anillo de fenilo unido a un grupo amino (NH2) a través de una cadena de etilo y una sustitución adicional de metilo en Rα. El bupropión y otras catinonas se diferencian por su sustitución cetónica en el carbono beta del esqueleto anfetamínico, lo que significa que son β-ceto-anfetaminas.
Grado de dificultad: 4/10Este manual representa una síntesis sencilla de esta sustancia con una explicación detallada de cada paso del método. Este método no requiere una gran cantidad de productos químicos, cristalería y habilidades y tiene un rendimiento bastante bueno. Además, puedes encontrar un video tutorial de síntesis al final de este tema.
Bupropion, es una molécula de la clase de las catinonas con un átomo de cloro sustituido en R3 de su anillo fenilo, y una tert-btilamina en el grupo amino. Las catinonas son una subcategoría de las anfetaminas, que comparten la estructura anfetamínica básica de un anillo de fenilo unido a un grupo amino (NH2) a través de una cadena de etilo y una sustitución adicional de metilo en Rα. El bupropión y otras catinonas se diferencian por su sustitución cetónica en el carbono beta del esqueleto anfetamínico, lo que significa que son β-ceto-anfetaminas.
Equipo y cristalería
- Matraz de fondo redondo (RBF) de 50 mL;
- Agitadormagnético con calentador;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar el aparato;
- Embudo cuentagotas de igualación de presión de 50 mL;
- Baño de agua con hielo;
- Máquina Rotovap;
- Fuente de vacío;
- Embudo;
- Embudo de decantación de 250 ó 500 mL;
- Matraz Buchner y embudo [puede utilizarse un filtro Schott para pequeñas cantidades];
- Balanza de laboratorio (0,01-100 g es adecuada) [depende de la carga de síntesis];
- Termómetro de laboratorio (de 10°C a 100°C);
- 500 mL x2; 100 mL x2 Vasos de precipitados;
- Matraces Erlenmeyer de 250 mL x2;
- Papel de filtro;
- Papel indicador del pH;
- Pipeta Pasteur (medio);
- Varilla de vidrio y espátula;
Reactivos.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-cloropropiofenona (1);
- 5,0 mL de diclorometano (CH2Cl2);
- 6,0 mL (6,0 mmol) de solución 1,0 M de bromo (Br2) en diclorometano;
- 5 mL de t-butilamina;
- 5 mL de N-metilpirrolidinona (NMP);
- ~250 mL de agua destilada;
- 75 mL Éter dietílico (o éter de petróleo);
- ~100 g Carbonato potásico anhidro (K2CO3) [o MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL Solución conc. de ácido clorhídrico (HCl:alcohol isopropílico 20:100 v:v);
Clorhidrato de bupropión [clorhidrato de 2-(terc-butilamino)-1-(3-clorofenil)propan-1-ona]
Punto de ebullición: 334,8 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 233-234°C;
Peso molecular: 276,2 g/mol;
Densidad: N/D;
Número CAS: 31677-93-7 [34911-55-2 base libre].
Procedimiento
3'-cloropropiofenona (1) a 2-bromo-3'-cloropropiofenona (2)
Ponga 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-cloropropiofenona (1), en un matraz de fondo redondo (RBF) de 50 mL, añada 5,0 mL de diclorometano (CH2Cl2) y una barra de agitación magnética y agite hasta que se disuelva el sólido. Sujetar el matraz a la campana y acoplar un embudo cuentagotas de 50 mL para igualar la presión. Ponga 6,0 mL (6,0 mmol) de una disolución 1,0 M de Br2 en CH2Cl2 en el embudo y añada unas gotas al RBF. Si la reacción no comienza inmediatamente (a juzgar por la desaparición del color del bromo), calienta brevemente el matraz con la mano o con un baño de agua templada. Una vez iniciada la reacción, el color del bromo desaparecerá rápidamente y el RBF deberá colocarse en un baño de hielo. La solución de bromo puede añadirse ahora gota a gota al matraz con agitación; añada la solución de bromo con la rapidez suficiente para que el color del bromo haya desaparecido antes de añadir la siguiente gota. Una vez añadido todo el bromo, retire el embudo cuentagotas e introduzca un aparato de destilación simple o una máquina rotovap. Destile el disolvente de la mezcla de reacción colocando el RBF agitado en un baño de agua caliente (55-60°С). Cuando sehaya destilado todo el diclorometano (se recogerán algo menos de 10 mL debido a las pérdidas por evaporación), la temperatura del destilado debe ascender a 40 °С (la p.b. del diclorometano), retirar el aparato de destilación.
Ponga 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-cloropropiofenona (1), en un matraz de fondo redondo (RBF) de 50 mL, añada 5,0 mL de diclorometano (CH2Cl2) y una barra de agitación magnética y agite hasta que se disuelva el sólido. Sujetar el matraz a la campana y acoplar un embudo cuentagotas de 50 mL para igualar la presión. Ponga 6,0 mL (6,0 mmol) de una disolución 1,0 M de Br2 en CH2Cl2 en el embudo y añada unas gotas al RBF. Si la reacción no comienza inmediatamente (a juzgar por la desaparición del color del bromo), calienta brevemente el matraz con la mano o con un baño de agua templada. Una vez iniciada la reacción, el color del bromo desaparecerá rápidamente y el RBF deberá colocarse en un baño de hielo. La solución de bromo puede añadirse ahora gota a gota al matraz con agitación; añada la solución de bromo con la rapidez suficiente para que el color del bromo haya desaparecido antes de añadir la siguiente gota. Una vez añadido todo el bromo, retire el embudo cuentagotas e introduzca un aparato de destilación simple o una máquina rotovap. Destile el disolvente de la mezcla de reacción colocando el RBF agitado en un baño de agua caliente (55-60°С). Cuando sehaya destilado todo el diclorometano (se recogerán algo menos de 10 mL debido a las pérdidas por evaporación), la temperatura del destilado debe ascender a 40 °С (la p.b. del diclorometano), retirar el aparato de destilación.
De 2-bromo-3'-cloropropiofenona(2) a base libre de Bupropión (3)
La pequeña cantidad de líquido denso que queda en el matraz en esta fase es 2-bromo-3'-cloropropiofenona (2), que es un lacrimógeno suave (ver Precauciones más arriba). Utilizando un embudo, añada al matraz 10 mL de una mezcla 50:50 de t-butilamina y N-metilpirrolidinona (NMP), y caliente el matraz (sin tapar) a 55-60°С (baño María con agitación durante 10 minutos). El matraz contiene ahora (3), la forma de base libre del bupropión. [Aunque la mayor parte del lacrimógeno (2) se ha consumido en la formación de (3 ), debe seguir trabajando en la campana]. Hay otras dos sustancias además de (3 ) en el matraz: el exceso de t-butilamina y el disolvente NMP. Las tres sustancias son solubles en éter, pero las dos últimas también lo son en agua, mientras que (3 ), como base libre, no lo es. Aprovecharemos estas diferencias de solubilidad para aislar nuestro producto en forma pura. Transfiere el contenido del matraz a un embudo de decantación, añade 25 mL de agua destilada y extrae la mezcla 3 veces con porciones de 25 mL de éter (o éter de petróleo), recogiendo y combinando los extractos de éter en un vaso de precipitados. Recuerda agitar bien el embudo separador durante cada extracción y esperar a que las capas se separen completamente. [La(s) capa(s) de éter estará(n) en la parte superior y contendrá (n) el producto (3), mientras que la capa acuosa estará en la parte inferior. La capa acuosa contiene el disolvente NMP y el exceso de t-butilamina; deseche esta capa, enjuague el embudo con agua destilada y devuelva los extractos acuosos combinados al embudo de decantación. Agitar la solución de éter cinco veces con porciones de 25 mL de agua, dejando que las capas se separen cada vez y desechando después la capa de agua. Transfiere la solución de éter a un matraz Erlenmeyer limpio y seco y elimina el agua restante agitándola en el vaso con K2CO3 anhidro (o MgSO4, Na2SO4). Debe añadirse K2CO3 hasta que el nuevo material se arremoline libremente en el disolvente sin aglutinarse. Rendimiento medio 75-85%.
La pequeña cantidad de líquido denso que queda en el matraz en esta fase es 2-bromo-3'-cloropropiofenona (2), que es un lacrimógeno suave (ver Precauciones más arriba). Utilizando un embudo, añada al matraz 10 mL de una mezcla 50:50 de t-butilamina y N-metilpirrolidinona (NMP), y caliente el matraz (sin tapar) a 55-60°С (baño María con agitación durante 10 minutos). El matraz contiene ahora (3), la forma de base libre del bupropión. [Aunque la mayor parte del lacrimógeno (2) se ha consumido en la formación de (3 ), debe seguir trabajando en la campana]. Hay otras dos sustancias además de (3 ) en el matraz: el exceso de t-butilamina y el disolvente NMP. Las tres sustancias son solubles en éter, pero las dos últimas también lo son en agua, mientras que (3 ), como base libre, no lo es. Aprovecharemos estas diferencias de solubilidad para aislar nuestro producto en forma pura. Transfiere el contenido del matraz a un embudo de decantación, añade 25 mL de agua destilada y extrae la mezcla 3 veces con porciones de 25 mL de éter (o éter de petróleo), recogiendo y combinando los extractos de éter en un vaso de precipitados. Recuerda agitar bien el embudo separador durante cada extracción y esperar a que las capas se separen completamente. [La(s) capa(s) de éter estará(n) en la parte superior y contendrá (n) el producto (3), mientras que la capa acuosa estará en la parte inferior. La capa acuosa contiene el disolvente NMP y el exceso de t-butilamina; deseche esta capa, enjuague el embudo con agua destilada y devuelva los extractos acuosos combinados al embudo de decantación. Agitar la solución de éter cinco veces con porciones de 25 mL de agua, dejando que las capas se separen cada vez y desechando después la capa de agua. Transfiere la solución de éter a un matraz Erlenmeyer limpio y seco y elimina el agua restante agitándola en el vaso con K2CO3 anhidro (o MgSO4, Na2SO4). Debe añadirse K2CO3 hasta que el nuevo material se arremoline libremente en el disolvente sin aglutinarse. Rendimiento medio 75-85%.
De base libre de bupropión (3) a clorhidrato de bupropión (4)
En este punto, el vaso de precipitados contiene una solución de base libre de bupropión, (3), en éter. Como la mayoría de las aminas, la base libre de este compuesto es soluble en éter e insoluble en agua. Pero cuando ( 3) se hace reaccionar con un ácido, formará una sal que tendrá propiedades de solubilidad opuestas, siendo insoluble en éter pero soluble en agua. La mayoría de los productos farmacéuticos son aminas, como el bupropión, y casi siempre se comercializan y administran en su forma salina, normalmente el cloruro. Siguiendo una antigua convención, los cloruros de aminas en farmacia y medicina se denominan "clorhidrato": por ejemplo, clorhidrato de morfina, clorhidrato de fluoxetina (Prozac). Formaremos la sal clorhidrato en una mezcla de disolventes compuesta principalmente por éter para que precipite en forma cristalina. Decantar la solución de éter a través de un embudo tapado holgadamente con algodón en un vaso de precipitados seco enfriado en un baño de hielo. El polvo blanco que queda es el agente desecante, K2CO3. Remueve este polvo con suficiente éter fresco para cubrirlo, deja que se asiente y decanta el éter a través del mismo embudo tapado con algodón (o utiliza papel de filtro simple) en el vaso de precipitados en el baño de hielo. A continuación, puedes desechar el tapón de algodón y el desecante K2CO3. Con una pipeta Pasteur, añade una solución 20:100 v:v de HCl conc.:alcohol isopropílico gota a gota con agitación manual a la solución de éter enfriada hasta que el contenido del vaso sea ácido al papel pH. Se necesitarán unas cuantas pipetas llenas; compruebe el pH tocando con una varilla de agitación humedecida con la solución un pequeño trozo de papel pH humedecido con agua. Aproximadamente a la mitad del punto de equivalencia, comenzarán a formarse en el vaso de precipitados cristales blancos y brillantes de clorhidrato de bupropión, (4). Cuando el pH del vaso sea < 3, se habrá añadido suficiente ácido. Cubra el vaso de precipitados sin apretar con un vidrio de reloj y deje que se enfríe completamente durante 5-10 minutos en el baño de hielo. Recoger los cristales por filtración suave al vacío, lavarlos dos veces con pequeñas porciones de éter y dejarlos secar al aire. [No fuerce una corriente rápida de aire a través de los cristales durante la filtración al vacío; si lo hace, pueden desarrollar una carga eléctrica estática, y al acercarse con una espátula saltarán por el banco como judías saltarinas mexicanas].
Videotutorial de síntesis
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