Para responder a la pregunta, necesitamos definir algunas dinámicas de los receptores y los efectos correspondientes.
Se ha establecido que tras una única administración de psicodélicos clásicos se produce una desensibilización masiva y prolongada de los receptores 5-HT2a, lo que conduce al fenómeno de taquifilaxia - una marcada disminución de la expresión del efecto cuando se reintroduce la droga. Sin embargo, esto no parece ser suficientemente específico, ya que existen otras sustancias que provocan una desensibilización/internalización masiva de los receptores (por ejemplo, agonistas CB1).
El foco de atención se desplaza hacia la farmacodinámica: los psicodélicos clásicos afectan al sistema serotoninérgico, que a su vez regula tanto los modos tónicos como fásicos de descarga de las neuronas dopaminérgicas en la región del tapón ventral, además de modular el funcionamiento de las sinapsis dopaminérgicas en el núcleo adyacente.
Se ha demostrado que si la propiedad de "inhibir la recaptación de dopamina" se añade a la de la recaptación de serotonina, el potencial adictivo y de abuso se reduce varias veces. Creo que se trata de una observación bastante utilitaria, tanto para los adictos practicantes como para las personas implicadas en el desarrollo de fármacos. Sorprendentemente, ninguna guía de tratamiento de adicciones químicas menciona el uso de ISRS o liberadores de serotonina, y eso es una pena.
Cambiando de tema. Como sabemos, diferentes subtipos de receptores de serotonina tienen diferentes efectos sobre los niveles de dopamina en el nAcc (núcleo adyacente), y por lo tanto tienen diferentes efectos sobre el comportamiento de búsqueda de drogas y sus propiedades reforzantes.
5-HT2a aumenta la liberación de dopamina y se suma a la adictividad de la sustancia psicoactiva. Teniendo en cuenta lo anterior, es posible prevenir la adicción, ya sea de antemano (reduciendo la densidad del receptor 5-HT2a, por ejemplo con un antipsicótico) o bloqueando el receptor o deteniendo la actividad propia/intrínseca del receptor mediante un agonista inverso como la eplivanserina. Este es un punto muy importante y sutil. Los mecanismos de interrupción de la adicción a las drogas todavía se están estudiando, no existen enfoques ideales para prevenirla. Sin embargo, es posible que el 5-HT2a esté implicado. Tomar catanserina reduce en gran medida la tasa de reincidencia (provocando una ruptura en determinadas condiciones), del mismo modo que un alcohólico se descompone al ver una botella de alcohol.
5-HT2b. Existen pocos datos sobre este receptor, y mucho menos sobre su activación selectiva. Es cierto que existe un compuesto, el 6-APB, que es un empatógeno cuyos efectos son similares a los de la MDMA. Tiene una afinidad por el 5-HT2b 100 veces mayor que el 5-HT2a y el 5-HT2c. Según informes de bluelight.org y erowid.org, no se ha observado ningún ansia especial ni dependencia física de ella.
Por último, el invitado principal del programa antidroga, ¡el 5-HT2c! Los agonistas selectivos de este receptor reducen el ansia, la autoinyección y otros efectos de las sustancias adictivas, y ya existen héroes de este tipo en el mercado: la lorcaserina.
Este fármaco anorexígeno tiene un potente potencial antiadictivo, y un plus es que facilita la visualización del papel pintado para psy-trance
5-HT2c, al activar las interneuronas GABAérgicas en el VTA, inhibe el disparo de las neuronas DA, todo bastante prosaico, pero eso no es todo. Incluso si la dopamina llega al nAcc, el receptor 5-HT2c allí, a través de la señalización intracelular, inhibe la fosforilación de DARPP-32, y este es un aspecto muy importante del reordenamiento intracelular en la adicción. Por desgracia o por suerte, la dopamina no desciende en el estriado dorsal por la activación de 5-HT2c.
Nuestro circuito fundamental de refuerzo nAcc-VTA tiene su propio feedforward. Consiste en las llamadas neuronas de pico medio que envían sus "tentáculos" GABAérgicos de vuelta a las neuronas DA del VTA. El 5-HT2c las activa, pero el receptor D1 las bloquea. La conclusión es sencilla: cuando los estimulantes aumentan los niveles de dopamina en el nAcc, interrumpen/rompen/dañan el bucle de retroalimentación negativa, aumentando así enormemente el potencial de aprendizaje celular. Permítanme recordar a los biocachers que los supernootrópicos se sitúan en el plano de los agonistas de los receptores D1 desplazados, de los que, sin embargo, hay un montón en otras áreas clave del aprendizaje, como el hipocampo.
Otro punto electrofisiológico precursor de los psicoestimulantes y los agonistas 5-HT2c es el cambio en la excitabilidad celular a través del efecto sobre los canales de potasio K.v1.x
¿Cuál es la respuesta a la pregunta de hoy?
Los psicodélicos clásicos tienen propiedades antiadictivas, pero ¿qué pasa con los agonistas selectivos 5-HT2a? Piensa por ti mismo.