Síntesis del carfentanilo
"Por ejemplo, el carfentanilo es aproximadamente 4000 veces más potente que la heroína y tiene un índice terapéutico extremadamente favorable [...]. Por lo tanto, una semana de trabajo fácil para dos químicos podría proporcionar 1 (un) kilogramo de carfentanil que equivaldría a cuatro toneladas métricas de heroína pura"
A una mezcla de 102 partes de fenetil-piperidona-4, 47 partes de anilina y 370 partes de ácido acético se añade gota a gota un soln de 36 partes de KCN en 100 partes de agua, a una temperatura entre 35-45°C (reacción exotérmica). Una vez completada la adición, se retira el baño de enfriamiento y el conjunto se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 650 partes de hidróxido de amonio y se añaden 500 partes de hielo picado. Se extrae la mezcla con cloroformo. El extracto orgánico se secó sobre carbonato potásico, se filtró y se evaporó. El resudie (sólido) se trituró en diisopropiléter (DIPE). Tras mantener a RT, se obtiene 4-anilino-4-ciano-1-(2-feniletil)-piperidina (I); mp 120-121°C.
A 4500 partes de H2SO4 conc. se añaden por partes 710 partes de (I), manteniendo la T por debajo de 25 C. Una vez completado, se continúa agitando toda la noche a RT. La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de 10.000 partes de hielo picado y 3.600 partes de hidróxido amónico. Se extrae el producto con cloroformo, se seca el extracto, se filtra y se evapora. El residuo se agita en 140 partes de DIPE, se enfría, el producto se filtra y se seca, obteniéndose 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinocarboxamida (II), mp 182,5°C.
Una mezcla de 105 partes de (II), 53,7 partes de KOH y 275 partes de etilenglicol se agita y se pone a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar el MR se vierte sobre 1000 partes de agua y se filtra el conjunto. El filtrado se acidifica fuertemente con solución de HCl hasta que el precipitado formado entra en la solución. A continuación, se alcaliniza fuertemente con una solución concéntrica de NaOH (solución exotérmica) y se filtra en caliente. Se filtra y se recristaliza en agua, obteniéndose el ácido 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinocarboxílico, sal sódica (III), mp >300°C (dec).
Se agita una solución de 62,3 partes de (III), en 340 partes de HMPA (triamida hexametilfosfórica, puede sustituirse por DMSO) y se calienta hasta 100°C. Después de enfriar a 10°C, se añaden gota a gota 28,4 partes de yodometano (reacción ligeramente exotérmica). Una vez completada, se continúa la agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. Después se vierte la mezcla de reacción en agua (800 partes) y se extrae el producto con tolueno. El extracto se lava con agua, se seca, se filtra y se evapora. El residuo aceitoso se solidifica al triturar en DIPA, obteniéndose 4-(fenilamino)- 1-(2-fenetil)-4-piperidinocarboxilato de metilo (IV), mp 94,9 C.
Una mezcla de 33,8 partes de (IV) y 100 partes de anhídrido propiónico se agita a reflujo durante 6,5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar durante la noche a RT mientras se agita y se vierte sobre agua helada. El producto se extrae con tolueno, el extracto se lava con agua, se seca, se filtra y se evapora. El residuo se convierte en la sal de citrato en IPA y éter dietílico. La sal aceitosa se tritura en una mezcla de IPA y éter, el producto sólido se filtra y se recristaliza dos veces primero a partir de IPA, luego a partir de acetona, se seca al vacío a 100 C, obteniéndose citrato de carfentanilo, mp 151-154°C. Para la sal de oxalato ED50 = 0.0006 mg/kg i/v, esto significa que para 100-kg de cuerpo se necesitan sólo 0.06 mg.
Para su información, para 3-metilfentanilo (ED50 = 0,00058 mg / kg i / v.) buscar es la síntesis en J. Med. Chem. vol 17, No. 10, p. 1047 (1974).
Se añadió lentamente una solución de 60.5 g (0.929 mol) de cianuro potásico en 181 mL de agua a una solución agitada de 127 g (0.625 mol) de 1-(beta-fenetil)-4-piperidona y 87.1 g (0.935 mol) de anilina en 635 mL de acético glacial a 25°-30°C. Después de agitar un total de 45 mL de cianuro potásico, la solución se disolvió en agua. Después de agitar durante un total de 45 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 900 g de hielo y 1610 mL de hidróxido amónico concentrado con agitación durante dos horas durante las cuales precipitó un sólido marrón. El sólido se filtró y se lavó con agua. La recristalización a partir de isopropanol dio un total de 125 g (66% de rendimiento) de producto, 1-(beta-fenetil)- 4-((N-fenilamino)-4-piperidina carbonitrilo, como cristales color canela, p.m. 119°-120°C.
Se añadió ácido fórmico (600 mL) a 600 mL de anhídrido acético a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla no superara los 42°C. A esta solución se añadieron 119 g (0,39 mol) de 1-(beta-fenetil)- 4-(N-fenilamino)-4-piperidina carbonitrilo a 5-10°C. con agitación. Tras una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se alcalinizó a pH 7,4 con una solución diluida de hidróxido sódico, durante la cual precipitó un sólido de color canela. El sólido se filtró y se lavó con agua. La recristalización a partir de metanol dio 100,4 g (77,3% de rendimiento) del producto 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil- N-fenilamino)-piperidina carbonitrilo, como cristales blancos, p.m. 136-138°C.
A una suspensión de 100 g (0,30 mol) de 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidina carbonitrilo m 1,0 L de metanol anhidro se añadió lentamente una solución de 670 g (18,4 mol) de cloruro de hidrógeno en 2,0 L de metanol anhidro a 3-10°C. La solución amarilla resultante se sometió a reflujo durante dos horas y, a continuación, se dejó destilar el metanol hasta recoger 1,7 L durante las tres horas siguientes. Durante este tiempo precipitó un sólido blanco. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró, obteniéndose 79 g (64,2% de rendimiento) de producto, dihidrocloruro de 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidinimidato de metilo, como sólido blanco, p.m. 196-198°C (dec).
Una suspensión de 79 g (0,19 mol) de dihidrocloruro de 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-piperidinimidato de metilo en 675 ml de agua se alcalinizó hasta pH 9 con solución diluida de hidróxido sódico. El sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó en un desecador de vacío para dar 61,5 g (98,8% de rendimiento) de producto, 1-(beta-fenetil)-4-(fenilamino)- piperidina carboxamida, como un sólido blanco p.m. 181-183°.
Se dejó refluir durante 3 horas una disolución de 28,4 g (0,088 mol) de 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidina carboxamida y 17 g de hidróxido potásico en 114 mL de etilenglicol. La mezcla de reacción se vertió en 228 mL de agua helada y se acidificó a pH 6-6,5 con ácido clorhídrico concentrado durante el cual precipitó un sólido de color tostado. El sólido se filtró y se lavó con agua fría. El sólido se suspendió en benceno y el agua se eliminó por destilación azeotrópica. La mezcla se enfrió y se filtró, obteniéndose 28 g (98,3% de rendimiento) de producto, ácido 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidinocarboxílico, como sólido blanco, p.m. 254-255°C (dec).
Se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (12 mL) a una suspensión agitada de 25,6 g (0,079 mol) de ácido 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidincarboxílico en 95 mL de metanol anhidro. La solución resultante se sometió a reflujo durante un total de 73 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en 1 L de agua helada, sobre la que precipitó un sólido marrón gomoso. La mezcla se hizo básica a pH 7,4 con solución diluida de hidróxido sódico y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar 21 g de producto bruto que se recristalizó de N-hexano para dar 19,0 g (71,1% de rendimiento) del producto deseado, 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidina carboxilato de metilo, en forma de cristales blancos, p.m. 92-93°C.
Una mezcla de 10,0 g (0,03 mol) de 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-carboxilato de metilpiperidina y 100 g (0,77 mol) de anhídrido propiónico se calentó a reflujo durante 6 horas. La mayor parte del anhídrido propiónico se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en unos 100 mL de agua helada y se alcalinizó a pH 8 con hidróxido amónico. La mezcla se extrajo con cloroformo y los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo, que pesó unos 12 g, se disolvió en 50 mL de isopropanol y se trató con una disolución de 3,8 g (0,03 mol) de ácido oxálico disuelto en 50 mL de isopropanol. El producto se dejó cristalizar toda la noche a temperatura ambiente. Cuando se filtró y secó, se obtuvieron 12,2 g (85% de rendimiento) de oxalato de carfentanilo, u oxalato de 1-(beta-fenetil)-(N- propionil-N-fenilamino)-4-piperidina carboxilato de metilo, p.m. 183-185°C.
