Todo el mundo lo recuerda de la escuela: las sustancias están formadas por moléculas, las moléculas están formadas por átomos. Si la composición es la misma, la sustancia es la misma. Sin embargo, las cosas son más complicadas: de dos moléculas con la misma fórmula, una puede ser un medicamento necesario y la otra un veneno peligroso.
Hoy exploraremos por qué una imagen especular de una molécula funciona de forma diferente, por qué a los astronautas se les receta anfetamina a diario, cómo las versiones "especulares" de la ketamina la convierten en un antidepresivo o en un somnífero, y qué es la "tragedia de la Talidomida".
¿Alguna vez, mirándote en el espejo, has pensado qué pasaría si tú fueras real y tú del espejo se combinaran y compararan? Parecería que ambos seríais iguales: dos brazos, dos piernas... pero reflejados horizontalmente. Por ejemplo, el lunar del muslo izquierdo de tu yo real se trasladaría al muslo derecho de tu yo del espejo.
La situación es hipotética, pero suena como la descripción de algún tipo de mal viaje. Sinembargo, en el mundo de la química, la fantasía descrita es habitual, al tiempo que tiene un significado bastante importante para las propiedades de los compuestos químicos.
Hoy exploraremos por qué una imagen especular de una molécula funciona de forma diferente, por qué a los astronautas se les receta anfetamina a diario, cómo las versiones "especulares" de la ketamina la convierten en un antidepresivo o en un somnífero, y qué es la "tragedia de la Talidomida".
¿Alguna vez, mirándote en el espejo, has pensado qué pasaría si tú fueras real y tú del espejo se combinaran y compararan? Parecería que ambos seríais iguales: dos brazos, dos piernas... pero reflejados horizontalmente. Por ejemplo, el lunar del muslo izquierdo de tu yo real se trasladaría al muslo derecho de tu yo del espejo.
La situación es hipotética, pero suena como la descripción de algún tipo de mal viaje. Sinembargo, en el mundo de la química, la fantasía descrita es habitual, al tiempo que tiene un significado bastante importante para las propiedades de los compuestos químicos.
¿Qué son las sustancias "espejo"?
Las sustancias "espejo "se denominan isómeros ópticos. El término, por cierto, no es el más acertado, ya que sólo describe la rotación de la polarización de la luz cuando atraviesa soluciones de diferentes isómeros ópticos de la misma sustancia. Un término más utilizado es el de enantiómeros. Este concepto se ilustra mejor con una imagen.
En química, un compuesto sólo adopta una configuración, la energéticamente ventajosa, que se debe a la interacción de las capas de electrones de los átomos. En este caso, la pirámide triédrica (tetraedro) es una configuración ventajosa de la disposición mutua de los átomos conectados con el átomo central de carbono. Y la disposición de sus "esquinas" puede ser como a la izquierda o como a la derecha, y estos "reflejos" no pueden combinarse, no importa cómo los retuerzas.
Por cierto, los químicos no piensan mucho en ello y llaman así a los isómeros ópticos: de rotación a la izquierda (isómeros L) y de rotación a la derecha (isómeros D).
Puede parecer otro embrollo de la física o la química y sus ecuaciones de tres pisos, pero en absoluto: ¡por algún milagro (en realidad termodinámico) resulta que todos estamos compuestos de aminoácidos con una conformación L y carbohidratos con una conformación D!
Ver archivo adjunto VoA0C6kGDy.jpegLas sustancias "espejo "se denominan isómeros ópticos. El término, por cierto, no es el más acertado, ya que sólo describe la rotación de la polarización de la luz cuando atraviesa soluciones de diferentes isómeros ópticos de la misma sustancia. Un término más utilizado es el de enantiómeros. Este concepto se ilustra mejor con una imagen.
En química, un compuesto sólo adopta una configuración, la energéticamente ventajosa, que se debe a la interacción de las capas de electrones de los átomos. En este caso, la pirámide triédrica (tetraedro) es una configuración ventajosa de la disposición mutua de los átomos conectados con el átomo central de carbono. Y la disposición de sus "esquinas" puede ser como a la izquierda o como a la derecha, y estos "reflejos" no pueden combinarse, no importa cómo los retuerzas.
Por cierto, los químicos no piensan mucho en ello y llaman así a los isómeros ópticos: de rotación a la izquierda (isómeros L) y de rotación a la derecha (isómeros D).
Puede parecer otro embrollo de la física o la química y sus ecuaciones de tres pisos, pero en absoluto: ¡por algún milagro (en realidad termodinámico) resulta que todos estamos compuestos de aminoácidos con una conformación L y carbohidratos con una conformación D!
Por supuesto, hay excepciones a esta regla: Los D-aminoácidos se encuentran en la naturaleza, pero son pocos, tienen propiedades muy específicas (Ej,
En el famoso experimento de Miller, que reproducía las condiciones de la Tierra antigua y la llamada etapa de abiogénesis -la formación de compuestos orgánicos a partir de inorgánicos-, el resultado fue una mezcla a partes iguales de L- y D-aminoácidos.
Existen varias hipótesis que explican el predominio de las formas L (por ejemplo, que la radiación del "joven"Sol fue parcialmente polarizada y absorbida por los D-aminoácidos con su posterior destrucción), pero por el momento han avanzado poco en la explicación de por qué los primeros protoorganismos seguían "eligiendo"los L-aminoácidos para autorreproducirse.
Sin embargo, todos los científicos están de acuerdo en una cosa: el fenómeno de la "homociralidad", es decir, el uso exclusivo de L- o D-aminoácidos, es uno de los puntos clave en la estabilidad de las moléculas proteicas.
Curiosamente, nuestro organismo es incapaz de digerir los D-aminoácidos y los L-carbohidratos.Este simpático hecho llevó a los científicos bioquímicos a un experimento mental muy sádico conocido como el "mundo espejo".
Imagina que te encuentras en un planeta idéntico a la Tierra, pero en el que la quiralidad de los aminoácidos y los carbohidratos está invertida. Morirías de hambre (y posiblemente envenenado) incluso con abundancia de alimentos fácilmente digeribles.
En el famoso experimento de Miller, que reproducía las condiciones de la Tierra antigua y la llamada etapa de abiogénesis -la formación de compuestos orgánicos a partir de inorgánicos-, el resultado fue una mezcla a partes iguales de L- y D-aminoácidos.
Existen varias hipótesis que explican el predominio de las formas L (por ejemplo, que la radiación del "joven"Sol fue parcialmente polarizada y absorbida por los D-aminoácidos con su posterior destrucción), pero por el momento han avanzado poco en la explicación de por qué los primeros protoorganismos seguían "eligiendo"los L-aminoácidos para autorreproducirse.
Sin embargo, todos los científicos están de acuerdo en una cosa: el fenómeno de la "homociralidad", es decir, el uso exclusivo de L- o D-aminoácidos, es uno de los puntos clave en la estabilidad de las moléculas proteicas.
Curiosamente, nuestro organismo es incapaz de digerir los D-aminoácidos y los L-carbohidratos.Este simpático hecho llevó a los científicos bioquímicos a un experimento mental muy sádico conocido como el "mundo espejo".
Imagina que te encuentras en un planeta idéntico a la Tierra, pero en el que la quiralidad de los aminoácidos y los carbohidratos está invertida. Morirías de hambre (y posiblemente envenenado) incluso con abundancia de alimentos fácilmente digeribles.
Hermanos anfetamínicos
Vayamos un poco más allá de las profundidades de la bioquímica y veamos cómo afecta la quiralidad a nuestra vida cotidiana. Por ejemplo, tomemos un fármaco tan conocido como la anfetamina. Está aprobado por la FDA (Food and Drugs Administration) y se vende bajo la marca Adderall para el tratamiento de la narcolepsia.
Tiene dos enantiómeros, la L-anfetamina (levoanfetamina) y la D-anfetamina (dextroanfetamina o dexedrina).
Con las técnicas de síntesis clásicas, el resultado es el llamado racemato, una mezcla de enantiómeros L y D en proporciones aproximadamente iguales. También existen métodos de síntesis "estereoselectiva" que permiten obtener selectivamente uno de los enantiómeros.
En cuanto a las propiedades biológicas de la levoanfetamina y la dexedrina, las diferencias son bastante significativas - la levoanfetamina tiene dificultades para atravesar la BBB (barrera hematoencefálica, un sistema de células y proteínas especializadas que "filtran" las sustancias químicas que entran en el tejido cerebral) y tiene efectos principalmente periféricos - aumento de la presión sanguínea, aumento del ritmo cardíaco.
Mientras que el enantiómero D tiene principalmente efectos en el SNC: es más de cuatro veces más eficaz en la liberación de dopamina que el isómero L.
Vayamos un poco más allá de las profundidades de la bioquímica y veamos cómo afecta la quiralidad a nuestra vida cotidiana. Por ejemplo, tomemos un fármaco tan conocido como la anfetamina. Está aprobado por la FDA (Food and Drugs Administration) y se vende bajo la marca Adderall para el tratamiento de la narcolepsia.
Tiene dos enantiómeros, la L-anfetamina (levoanfetamina) y la D-anfetamina (dextroanfetamina o dexedrina).
Con las técnicas de síntesis clásicas, el resultado es el llamado racemato, una mezcla de enantiómeros L y D en proporciones aproximadamente iguales. También existen métodos de síntesis "estereoselectiva" que permiten obtener selectivamente uno de los enantiómeros.
En cuanto a las propiedades biológicas de la levoanfetamina y la dexedrina, las diferencias son bastante significativas - la levoanfetamina tiene dificultades para atravesar la BBB (barrera hematoencefálica, un sistema de células y proteínas especializadas que "filtran" las sustancias químicas que entran en el tejido cerebral) y tiene efectos principalmente periféricos - aumento de la presión sanguínea, aumento del ritmo cardíaco.
Mientras que el enantiómero D tiene principalmente efectos en el SNC: es más de cuatro veces más eficaz en la liberación de dopamina que el isómero L.
¿Por qué ocurre esto? Una de las reglas básicas de la bioquímica es que un sustrato debe encajar en una enzima como una llave en una cerradura. Lamisma regla se aplica a la farmacología: un fármaco debe tener afinidad estructural con su diana.
Dado que el "sitio de unión" de la proteína diana no reconoce la estructura de toda la molécula, sino sólo la disposición de los átomos individuales, y sobre esta base la molécula de proteína detiene su trabajo o se activa, una pequeña diferencia en la posición espacial de uno o dos átomos puede desempeñar un papel enorme.
Si observas detenidamente la estructura en bloque de los diferentes enantiómeros de anfetamina, verás la diferencia en la posición de los átomos en el espacio (el azul es el átomo de nitrógeno). Y este es un punto clave en la unión a proteínas, por ejemplo al mismo transportador de dopamina (DAT).
Dado que el "sitio de unión" de la proteína diana no reconoce la estructura de toda la molécula, sino sólo la disposición de los átomos individuales, y sobre esta base la molécula de proteína detiene su trabajo o se activa, una pequeña diferencia en la posición espacial de uno o dos átomos puede desempeñar un papel enorme.
Si observas detenidamente la estructura en bloque de los diferentes enantiómeros de anfetamina, verás la diferencia en la posición de los átomos en el espacio (el azul es el átomo de nitrógeno). Y este es un punto clave en la unión a proteínas, por ejemplo al mismo transportador de dopamina (DAT).
Dato curioso: la dexedrina se utilizó en medicina espacial y en los vuelos de los astronautas estadounidenses. Como ven, jugar con la presión y la hemodinámica en gravedad cero, con una redistribución activa de los fluidos corporales, es bastante peligroso.Pero necesitamos algo para mantener tonificados a los astronautas, ¿no?
Esta es la composición del botiquín de primeros auxilios de los astronautas: como se puede ver enlas columnas"Stowed/Used", a los exploradores de la Luna les gustaba mezclar dexedrina con escopolamina.
Se informó de que esta mezcla era extremadamente eficaz para tratar las náuseas. También existía una normativa que obligaba a los astronautas a tomar 10 mg de dexedrina al descender de la órbita.
Esta es la composición del botiquín de primeros auxilios de los astronautas: como se puede ver enlas columnas"Stowed/Used", a los exploradores de la Luna les gustaba mezclar dexedrina con escopolamina.
Se informó de que esta mezcla era extremadamente eficaz para tratar las náuseas. También existía una normativa que obligaba a los astronautas a tomar 10 mg de dexedrina al descender de la órbita.
Un tranquilizante seguro con matices
En la historia y farmacología del uso de diversos enantiómeros, además de la divertida conquista de la luna por la anfetamina, también ha habido algunas páginas muy oscuras, como la talidomida.
Se sabe que las mujeres se vuelven "condicionalmente cuerdas" durante el embarazo debido a una gran "tormenta hormonal " que se manifiesta con insomnio, náuseas, inquietud y extrañas preferencias gustativas, como exigir un bocadillo de jamón y mermelada a la 1 de la madrugada. A finales de la década de 1950, los médicos se fijaron en la cada vez más popular talidomida, un tranquilizante seguro sin efectos secundarios graves.
Sí, aliviaba la ansiedad y las extrañas anomalías de comportamiento, pero aquí está lo bueno: nunca antes se había utilizado en el embarazo, ni siquiera en ratas.
Sólo 2-3 años después de su introducción en la práctica, los médicos se sorprendieron por el nacimiento de un enorme número de niños con todo tipo de deformidades: algunos no tenían piernas, otros no tenían brazos y algunos nacieron sin cerebro en absoluto (literalmente). Empezaron a buscar en los historiales de medicamentos recetados durante el embarazo y encontraron la talidomida.
En la historia y farmacología del uso de diversos enantiómeros, además de la divertida conquista de la luna por la anfetamina, también ha habido algunas páginas muy oscuras, como la talidomida.
Se sabe que las mujeres se vuelven "condicionalmente cuerdas" durante el embarazo debido a una gran "tormenta hormonal " que se manifiesta con insomnio, náuseas, inquietud y extrañas preferencias gustativas, como exigir un bocadillo de jamón y mermelada a la 1 de la madrugada. A finales de la década de 1950, los médicos se fijaron en la cada vez más popular talidomida, un tranquilizante seguro sin efectos secundarios graves.
Sí, aliviaba la ansiedad y las extrañas anomalías de comportamiento, pero aquí está lo bueno: nunca antes se había utilizado en el embarazo, ni siquiera en ratas.
Sólo 2-3 años después de su introducción en la práctica, los médicos se sorprendieron por el nacimiento de un enorme número de niños con todo tipo de deformidades: algunos no tenían piernas, otros no tenían brazos y algunos nacieron sin cerebro en absoluto (literalmente). Empezaron a buscar en los historiales de medicamentos recetados durante el embarazo y encontraron la talidomida.
Naturalmente, su uso se interrumpió de inmediato y se inició una investigación de varios años para averiguar cómo se había permitido su comercialización. No aburriré al lector con las vicisitudes de los juicios, pero iré al grano.
La síntesis, que no era estereoselectiva, produjo dos enantiómeros, D- y L-. Uno de ellos era un tranquilizante realmente bueno y adecuado sin efectos secundarios, el otro era un teratógeno, es decir, causaba deformidades congénitas.
La esencia de la acción tóxica de la talidomida (el hermano malvado del enantiómero) era que, al igual que el gas mostaza, se incorporaba al ADN. Aunque éste es sólo uno de los muchos mecanismos de acción tóxica que se han descubierto, en una situación en la que se tiene una masa de células en constante división que crece a pasos agigantados, esto es lo crítico.
La síntesis, que no era estereoselectiva, produjo dos enantiómeros, D- y L-. Uno de ellos era un tranquilizante realmente bueno y adecuado sin efectos secundarios, el otro era un teratógeno, es decir, causaba deformidades congénitas.
La esencia de la acción tóxica de la talidomida (el hermano malvado del enantiómero) era que, al igual que el gas mostaza, se incorporaba al ADN. Aunque éste es sólo uno de los muchos mecanismos de acción tóxica que se han descubierto, en una situación en la que se tiene una masa de células en constante división que crece a pasos agigantados, esto es lo crítico.
La serie de trágicos acontecimientos y discapacidades causados por este fármaco se ha denominado la tragedia de la talidomida.Lo más interesante es que la empresa fabricante no quebró en absoluto con los pagos a las víctimas; es más, a Grünenthal le sigue yendo bien y prosperando, produciendo el analgésico opiáceo tramadol.
Y a veces también desvía unos míseros 50 millones de euros a varias organizaciones de personas con discapacidad.
También, por supuesto, nuestra "querida"FDA ha introducido varias pruebas adicionales obligatorias de teratogenicidad, que, antes de la tragedia de la talidomida, eran responsabilidad exclusiva de las empresas farmacéuticas.
Ketamina: ¿alucinógeno, antidepresivo o sedante?
Además, hay muchos otros casos en los que la localización de uno o dos átomos en una molécula fue crítica, como en la síntesis del citalopram y el escitalopram (isómero L).
El segundo se diferencia del primero por su mayor afinidad (selectividad) por el transportador de serotonina, que bombea serotonina de vuelta a la neurona tras su liberación. Cuando se bloquea el transportador, aumenta el tiempo que la serotonina permanece en el espacio intersináptico, y los efectos antidepresivos del fármaco aumentan en consecuencia.
De otros antidepresivos prometedores, podemos mencionar la ketamina, que anteriormente se utilizaba exclusivamente para la anestesia general. También existe como dos isómeros ópticos: la arketamina (R-cetamina) y la esketamina (S-cetamina).
Durante mucho tiempo, los médicos y farmacólogos no prestaron atención a las diferencias entre las formas individuales racemato y monocetamina, pero ahora que la sustancia se está estudiando activamente como antidepresivo y para el tratamiento de diversos tipos de trastornos de ansiedad, estas diferencias han recibido más atención.
La arketamina es más de 4 veces menos activa que la esketamina con respecto a los receptores NMDA, cuyo bloqueo es la causa de las alucinaciones hada.
Y a veces también desvía unos míseros 50 millones de euros a varias organizaciones de personas con discapacidad.
También, por supuesto, nuestra "querida"FDA ha introducido varias pruebas adicionales obligatorias de teratogenicidad, que, antes de la tragedia de la talidomida, eran responsabilidad exclusiva de las empresas farmacéuticas.
Ketamina: ¿alucinógeno, antidepresivo o sedante?
Además, hay muchos otros casos en los que la localización de uno o dos átomos en una molécula fue crítica, como en la síntesis del citalopram y el escitalopram (isómero L).
El segundo se diferencia del primero por su mayor afinidad (selectividad) por el transportador de serotonina, que bombea serotonina de vuelta a la neurona tras su liberación. Cuando se bloquea el transportador, aumenta el tiempo que la serotonina permanece en el espacio intersináptico, y los efectos antidepresivos del fármaco aumentan en consecuencia.
De otros antidepresivos prometedores, podemos mencionar la ketamina, que anteriormente se utilizaba exclusivamente para la anestesia general. También existe como dos isómeros ópticos: la arketamina (R-cetamina) y la esketamina (S-cetamina).
Durante mucho tiempo, los médicos y farmacólogos no prestaron atención a las diferencias entre las formas individuales racemato y monocetamina, pero ahora que la sustancia se está estudiando activamente como antidepresivo y para el tratamiento de diversos tipos de trastornos de ansiedad, estas diferencias han recibido más atención.
La arketamina es más de 4 veces menos activa que la esketamina con respecto a los receptores NMDA, cuyo bloqueo es la causa de las alucinaciones hada.
A suvez, el isómero R tiene dos propiedades únicas: la activación de los receptores AMPA (receptores normalmente activados por el glutamato e implicados en la formación de la llamada potencialidad a largo plazo, una de las bases biológicas del proceso de la memoria) y la formación de un metabolito único característico sólo de la arketamina: (2R,6R)-HNK.
Este metabolito, llamado simplemente hidroxinoroquetamina, o más exactamente, su estereoisómero R, es un psicoestimulante moderadamente fuerte y un buen antidepresivo.
Este metabolito, llamado simplemente hidroxinoroquetamina, o más exactamente, su estereoisómero R, es un psicoestimulante moderadamente fuerte y un buen antidepresivo.
Su hermano gemelo, la esketamina, también es digno de mención. Es un antagonista NMDA y un inhibidor de la recaptación de dopamina más potente. Sin embargo, si piensa que esto es bueno, se equivoca. Cuando hay mucho de este neurotransmisor, uno empieza a sentirse, por decirlo suavemente, fuera de contacto con la realidad.
Un ejemplo de tal condición sería el delirio alcohólico - en su mecanismo, este estado patológico se asemeja parcialmente a los efectos de la administración de esketamina pura.
Sin embargo, si al paciente se le inyecta mucha esketamina, caerá en unaanestesiamuy leve (en términos de tolerancia ), tras salir de la cual la persona estará casi completamente libre de la agitación post-narcótica, que se observa con bastante frecuencia cuando se utiliza la ketamina racémica "clásica".
Un ejemplo de tal condición sería el delirio alcohólico - en su mecanismo, este estado patológico se asemeja parcialmente a los efectos de la administración de esketamina pura.
Sin embargo, si al paciente se le inyecta mucha esketamina, caerá en unaanestesiamuy leve (en términos de tolerancia ), tras salir de la cual la persona estará casi completamente libre de la agitación post-narcótica, que se observa con bastante frecuencia cuando se utiliza la ketamina racémica "clásica".
Y esto es sólo una pequeña fracción de todos los ejemplos posibles de diferencias en la actividad biológica de los isómeros ópticos de los fármacos.
Actualmente se están llevando a cabo muchos ensayos clínicos que deberían revelar estas diferencias de actividad clínicamente más significativas en sustancias que hasta ahora sólo se han utilizado como mezclas racémicas.
Y estas diferencias pueden ser insignificantes en su fuerza (al paciente no le ocurrirá nada peligroso si utiliza citalopram en lugar de escitalopram) o muy importantes, como en el caso de la talidomida.
Actualmente se están llevando a cabo muchos ensayos clínicos que deberían revelar estas diferencias de actividad clínicamente más significativas en sustancias que hasta ahora sólo se han utilizado como mezclas racémicas.
Y estas diferencias pueden ser insignificantes en su fuerza (al paciente no le ocurrirá nada peligroso si utiliza citalopram en lugar de escitalopram) o muy importantes, como en el caso de la talidomida.