Uso clínico del cannabis

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El cannabis contiene unas 500 moléculas, en 18 clases químicas, entre las que se incluyen unos 100 compuestos del cannabis derivados de plantas (fitocannabinoides), terpenos y flavonoides. Los fitocannabinoides más característicos son el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD).

El principal cannabinoide es el delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), ampliamente conocido por sus efectos psicoactivos. Las plantas de cannabis con alto contenido de Δ9-THC se denominan marihuana, mientras que las plantas de cannabis con alto contenido de cannabidiol (CBD) y poco o ningún contenido de Δ9-THC se conocen como cáñamo. El CBD tiene efectos psicotrópicos menos potentes.

Otros cannabinoides son el ∆9-tetrahidrocannabinol y otros cannabinoides menos estudiados, como el cannabinol (CBD) y la ∆8-tetrahidrocannabivarina.

Sistema endocannabinoide
El sistema endocannabinoide es un extenso sistema de señalización lipídica con una amplia gama de funciones reguladoras en el organismo.

El sistema está formado por los receptores cannabinoides 1 (CB1) y 2 (CB2), así como por los ligandos de señalización endógenos, N-araquidonil-etanolamida (AEA) y sn-2-araquidonoil-glicerol (2-AG).

Receptor CB1

• El receptor acoplado a proteína G más común en el cerebro se localiza principalmente en axones y terminaciones nerviosas presinápticas.
• El receptor es especialmente abundante en el neocórtex, el hipocampo, los ganglios basales, el cerebelo y el tronco encefálico.
• También está presente en algunos lugares fuera del SNC

Receptor CB2

• Se encuentran principalmente en la periferia, donde influyen en las citocinas y la migración celular.
• En el SNC, la expresión del receptor CB2 se asocia a la inflamación y se localiza principalmente en la microglía.

La activación de los receptores CB1 en la terminal nerviosa presináptica provoca:

• Activación de los canales de potasio y cierre de los canales de calcio dependientes de voltaje.
• Hiperpolarización de la terminal presináptica (conocida como supresión de la inhibición inducida por despolarización (DSI)).
• La hiperpolarización inhibe directamente la liberación de neurotransmisores inhibidores y excitadores como el glutamato, la acetilcolina y la dopamina.
• Supresión indirecta de otros neurotransmisores, como la serotonina, el N-metil-D-aspartato (NMDA), los opiáceos y el ácido γ-aminobutírico (GABA).
• La inhibición de la sobreactivación de los neurotransmisores mencionados proporciona neuroprotección contra la excitotoxicidad.

En la actualidad, se ha observado que los endocannabinoides regulan, directa e indirectamente, varios procesos fisiológicos importantes:
Apetito y digestiónt.

• Metabolismo energético
• Termogénesis
• Función inmunitaria e inflamación
• Función cardiovascular
• Desarrollo neuronal
• Plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria
• Dolor y nocicepción
• Movimiento y comportamiento psicomotor
• Ciclos de sueño y vigilia
• Regulación del estrés y las emociones

Farmacología clínica de los cannabinoides
Gran parte de la información sobre la farmacología clínica de los cannabinoides se ha llevado a cabo utilizando el cannabinoide exógeno, Δ9-THC, y sus efectos durante el consumo recreativo de cannabis.

Farmacodinámica
Los cannabinoides estudiados incluyen principalmente el Δ9-THC, pero se han realizado algunas investigaciones sobre el CBD, el cannabinol (CBN), el cannabigerol (CBG) y la tetrahidrocannabivarina (THCV):

Δ9-THC.

• El Δ9-THC se asemeja a la anandamida en su afinidad CB1 y es un agonista parcial en los receptores CB1, aunque con menor eficacia que la anandamida
• Eficacia aún menor en los receptores CB2 que en los CB1
• Como agonista parcial, dependiendo del nivel de expresión de estos receptores y de su eficacia de acoplamiento, el THC los activará o bloqueará su activación por otros cannabinoides.
• Es el responsable de los efectos psicoactivos de la marihuana. Las propiedades psicoactivas están mediadas a través del receptor CB1.
• También tiene fuertes propiedades antioxidantes que son más potentes que el α-tocoferol y el ascorbato.
• También tiene cualidades neuroprotectoras.

CBD.

• No tiene psicoactividad detectable y tiene una baja afinidad por los receptores CB1 o CB2.
• Aunque tiene una baja afinidad por estos receptores, pruebas recientes sugieren su papel como antagonista CB2 a través del agonismo inverso en el receptor CB2. El antagonismo CB2 contribuye a la actividad antiinflamatoria mediante la inhibición de la migración de células inmunitarias.
• Se sugiere que tiene actividad antiinflamatoria, analgésica, antinauseosa, antiemética, antipsicótica y ansiolítica.

11-hidroxi-▵9-THC: el principal metabolito activo del THC y, en parte, responsable de los efectos psicoactivos del THC.

CBN: se produce a partir de la reacción oxidativa del Δ9 -THC y muestra algunas propiedades inmunosupresoras.

CBG: tiene actividad agonista parcial de los receptores CB1 y CB2 y se asocia con propiedades analgésicas y antiinflamatorias.

THCV: actúa como antagonista de los receptores CB1 y agonista parcial de los receptores CB2 y puede tener algunas propiedades anticonvulsivantes.

Cannabichromene - sin propiedades psicoactivas

Aunque el THC y el CBD actúan a través de los receptores CB1 y CB2, es probable que tengan varias acciones farmacológicas adicionales.

Farmacocinética
Sin embargo, la información farmacocinética sobre los cannabinoides se refiere casi exclusivamente a su principal componente, el Δ9-THC. Tiene actividad agonista parcial tanto en los receptores CB1 como CB2 y tiene actividad en receptores no CB y otras dianas en todo el cuerpo.

• Fumar - Inicio de acción más rápido (en cuestión de minutos), niveles sanguíneos más altos de cannabinoides y corta duración de los efectos farmacodinámicos.
• Vaporización - Concentraciones plasmáticas comparables a las obtenidas fumando cannabis; sin embargo, la absorción es algo más rápida.
• Administración oral - El inicio de acción es más lento, los niveles máximos de cannabinoides en sangre son más bajos y la duración de los efectos farmacodinámicos es mucho más larga.
• El Δ9-THC es altamente lipofílico y se distribuye en el tejido adiposo, el hígado, el pulmón y el bazo.
• Sin embargo, la cantidad de Δ9-THC liberada por los productos del cannabis no es uniforme, lo que constituye una variable importante en la evaluación de la farmacocinética del fármaco.
• La semivida del Δ9-THC para un consumidor infrecuente es de 1,3 días, y de 5 a 13 días para los consumidores frecuentes.
• La distribución del Δ9-THC por el organismo también depende del tiempo, pero comienza inmediatamente después de la absorción.
• La mayor parte del metabolismo de los cannabinoides tiene lugar en el hígado, y se producen diferentes metabolitos; sin embargo, esto dependerá de la calidad del preparado y de la vía de administración. Por ejemplo, el Δ9-THC se metaboliza en el hígado por hidroxilación microsomal y oxidación catalizada por enzimas del complejo citocromo P450 (CYP).

Productos de cannabis medicinal
Aproximadamente 150 productos de cannabis medicinal no aprobados están presentes en el mercado y deben cumplir la norma australiana para el cannabis medicinal.

• Los productos en los que predomina el CBD (≥98% de CBD puro) están incluidos en la Lista 4 [medicamentos sujetos a receta médica cuando se recetan a pacientes con afecciones que requieren supervisión médica].
• Por el contrario, los productos con THC son medicamentos controlados de la Lista 8 [lo que significa que las recetas requieren la aprobación de los departamentos de salud estatales o territoriales, ya que el THC está clasificado como una droga de dependencia].

Muchos productos contienen distintas proporciones de CBD y THC, por ejemplo, 10:1, 20:1 o 50:1.

Algunos productos contendrán CBD o THC solos como un ingrediente farmacéutico activo (API) altamente purificado - que contiene formulaciones, a menudo denominadas aislados. Estas formulaciones no contienen otros cannabinoides, terpenos o flavonoides.

Otros productos contienen CBD y/o THC con un espectro completo de componentes de la planta de cannabis, incluidos otros fitocannabinoides (por ejemplo, cannabicromeno, cannabigerol, ácido ∆9-tetrahidrocannabinólico o ácido cannabidiólico), así como terpenos y flavonoides, todos los cuales pueden tener efectos terapéuticos. Para saber con exactitud qué contiene el producto de cannabis medicinal, se puede solicitar al fabricante un certificado de análisis. Las dosis terapéuticas diarias de CBD suelen oscilar entre 50 mg y 1.500 mg, superiores a las de THC, que se sitúan entre 5 mg y 20 mg.

Los únicos medicamentos a base de cannabis registrados por la TGA australiana son el Nabiximols (Sativex) y el CBD (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Este extracto específicamente formulado se presenta en forma de aerosol bucomucoso con un pico medio de concentración plasmática en un plazo de 2 a 4 horas.
• 80 mg de extractos (nabiximols) en aceite de menta de Cannabis sativa L., folium cum flore (hoja y flor de Cannabis), correspondientes a 27 mg de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y 25 mg de cannabidiol (CBD) y cantidades menores de otros cannabinoides (56 mg de cannabinoides totales).
• Está indicado para tratar la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple.

Epidyolex.

• Vía oral mediante jeringa.
• Indicado para tratar epilepsias infantiles intratables.
• Epidyolex contiene 100 mg de CBD/ml de aceite de sésamo y carece de THC.
• Epidyolex se incluyó recientemente en el Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS), y el Gobierno australiano subvenciona su coste.

Otros medicamentos a base de cannabis que han sido registrados por los organismos reguladores fuera de Australia, pero que no están registrados en Australia, son:

Dronabinol (Marinol).

• Un isómero del THC que se presenta como un preparado a base de aceite que luego puede administrarse en forma de cápsula o líquido. El nombre "dronabinol" se utiliza para el delta-9-tetrahidrocannabinol puro, derivado sintéticamente, en lugar del delta-9-tetrahidrocannabinol extraído presente en el Sativex.
• Registrado por la FDA para el tratamiento de la anorexia en pacientes con SIDA y para controlar las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia en los casos en que los tratamientos estándar contra las náuseas han fracasado.

Nabilona.

• Cannabinoide sintético análogo de administración oral que alcanza su concentración plasmática máxima en 1 a 4 horas.
• Fabricado sintéticamente y registrado en EE.UU. por la FDA para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.

Uso del cannabis en enfermedades mentales

Trastornos de ansiedad

La interacción con el receptor CB1 tiene un efecto modulador sobre:

• La transmisión GABAérgica y Glutamatérgica
• Eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA)
• Activación del sistema inmunitario
• Neuroplasticidad.
• Los efectos ansiolíticos (y antidepresivos) también pueden estar mediados por los efectos serotoninérgicos del CBD a través de la activación del receptor 5-HT1A y el agonismo del receptor CB1 del THC.
• También se postula la modulación de áreas cerebrales límbicas y paralímbicas.
• El CBD puede inhibir parcialmente los efectos psicoactivos del THC, lo que produce ansiolisis.
• Los estudios no muestran una relación causal entre la ansiedad y el consumo de cannabis
• Un pequeño estudio mostró beneficios en el trastorno de ansiedad social.
• En la ansiedad social, el pretratamiento con CBD redujo significativamente la ansiedad, el deterioro cognitivo y el malestar en el desempeño del habla del grupo de ansiedad social y disminuyó significativamente la hiperalerta en su discurso anticipatorio en comparación con el grupo placebo.

TEPT

Existen altas concentraciones de receptores endocannabinoides en el córtex prefrontal, la amígdala, el GAP y el hipocampo, por lo que desempeñan un papel en la adquisición y extinción del miedo.

Un pequeño estudio retrospectivo de 80 pacientes que analizaba los síntomas del TEPT identificó una reducción superior al 75% en las puntuaciones de los síntomas de la Escala Postraumática Administrada por el Clínico para el DSM-IV (CAPS ) cuando los pacientes con TEPT consumían cannabis en comparación con cuando no lo hacían. Se están realizando otros estudios.

La nabilona fue eficaz para reducir las pesadillas en el TEPT, pero se produjeron recurrencias tras el abandono.

• Dosis en el TEPT: 5 mg 1 hora antes de acostarse y dosificada hasta 4,0 mg.
• La tolerabilidad ha sido variada.
• No se ha establecido la seguridad a largo plazo.
• Precaución en pacientes con psicosis o DBP.

Depresión

• Los posibles efectos antidepresivos están mediados por la modulación del sistema endocannabinoide y el receptor 5-HT1A.
• Los resultados del uso de cannabinoides en la depresión son dispares.
• Un estudio en el que participaron pacientes con cáncer que utilizaron nabiximols mostró una reducción significativa del estado de ánimo en aquellos que utilizaron la dosis más alta (11-16 pulverizaciones al día) en comparación con el placebo.
• Debido a la relación causal entre el cannabis y la depresión, las dosis más altas de THC deben evitarse en personas con trastorno depresivo mayor (TDM) o bajo estado de ánimo.
• A pesar del daño potencial, una encuesta transversal de consumidores de cannabis medicinal (1429 consumidores) mostró que aproximadamente el 50% lo utilizaba para la depresión y el 58% para la ansiedad con eficacia percibida y como sustituto de las prescripciones farmacéuticas.

Insomnio

• Sólo se ha realizado un ECA sobre el insomnio crónico. El estudio demostró que la administración sublingual nocturna durante dos semanas de un extracto cannabinoide (ZTL-101) fue bien tolerada y mejoró los síntomas de insomnio y la calidad del sueño en individuos con síntomas de insomnio crónico.
• Los cannabinoides muestran efectos beneficiosos secundarios sobre el sueño en pacientes con dolor, ansiedad y TEPT, pero las pruebas son escasas.

Psicosis y esquizofrenia

• El THC, el componente psicoactivo y agonista del receptor CB1, está fuertemente asociado con la psicosis, y los datos sugieren una relación causal.
• Los datos de 11 centros de Europa y Brasil en los que participaron pacientes con psicosis de primer episodio mostraron que el consumo diario de cannabis se asociaba con un aumento de las probabilidades de sufrir un trastorno psicótico en comparación con los no consumidores, con un aumento de casi cinco veces las probabilidades para el consumo diario de tipos de cannabis con THC de alta potencia.
• La exposición al THC aumenta la dopamina y el glutamato extracelulares y disminuye las concentraciones de GABA en el córtex prefrontal, con aumentos del glutamato estriatal vinculados a la psicosis aguda inducida por el cannabis.
• Por otro lado, el cannabidiol (CBD) no activa fuertemente el receptor CB1, lo que contribuye a que sus efectos psicomiméticos adversos sean mínimos.
• El CBD mejora indirectamente la señalización endógena de la anandamida al inhibir la degradación intracelular de la anandamida catalizada por la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), que contribuye a los efectos antipsicóticos.
• Entre los mecanismos alternativos a la inhibición de la FAAH que contribuyen a los efectos antipsicóticos se incluyen las interacciones con los receptores de serotonina 5-HT1A , los receptores GPR55 y los receptores transitorios potenciales vanilloides-1.
• El CBD ha demostrado ser beneficioso en síntomas psicóticos positivos y esquizofrenia resistente al tratamiento entre dosis de 600-1500 mg/día. Los estudios han prescrito el CBD como complemento y lo han comparado por sí solo con los antipsicóticos. El CBD fue bien tolerado en los estudios. Además, el aumento de los niveles de anandamida por el CBD se asoció a una mejoría clínica.
• Un reciente ECA de dosis única descubrió que 600 mg de CBD normalizaban temporalmente la actividad cerebral aberrante en las áreas parahipocampal, estriatal y del mesencéfalo, que se asocia con un mayor riesgo de psicosis, ofreciendo potencial como agente protector en pacientes jóvenes con alto riesgo clínico (CHR) de psicosis.
• Un ensayo clínico en curso en el Reino Unido está evaluando la eficacia de 600 mg de CBD al día para reducir los síntomas de psicosis en jóvenes con alto riesgo clínico de psicosis.

Trastorno bipolar

• El consumo de cannabis puede aumentar el riesgo de manía y trastorno bipolar, aunque las pruebas no son tan sólidas como en el caso de la psicosis.
• Los informes de casos sobre el uso de CBD son contradictorios.
• Se postula un papel de los agonistas de los receptores CB2 en la estabilización del estado de ánimo.
• DHD
• Un análisis cualitativo de los debates en foros en línea sobre el consumo de cannabis y el TDAH mostró que una cuarta parte consideraba que el cannabis era terapéutico en el TDAH.
• Los adultos con TDAH pueden representar un subgrupo de individuos que experimentan una reducción de los síntomas y ninguna alteración cognitiva tras el consumo de cannabinoides, como se demostró en un ECA piloto que utilizó nabiximol (combinación de cannabinoides y terpenos) en aerosol oromucoso en 30 adultos con TDAH durante 6 semanas .